指导原则编号:【H】GCL6-1抗高血压复方药物临床研究指导原则（第二稿）二○○六年一月目录一.概述 (3)二.组成固定剂量复方的总体考虑 (3)（一）各单药之间药代动力学方面的相互影响 (3)（二）单药之间不良反应的相互影响 (4)（三）单药之间药效学上的相互影响 (4)（四）制剂中单药之间理化上的相互作用 (4)三.对抗高血压复方药物临床研究的考虑 (4)（一）临床药理学研究 (5)（二）剂量探索研究 (5)（三）确证性临床研究 (6)1.由治疗剂量单药组成的复方 (6)2.由低于最低治疗剂量单药组成的复方 (8)（四）生物等效性试验 (9)（五）长期给药的临床研究 (9)四．组成抗高血压的复方药物上市前必须符合的条件 (9)五.名词解释 (10)六.参考文献 (10)七.附录 (11)八.起草说明.............................错误！未定义书签。
抗高血压复方药物临床研究指导原则一.概述本文旨在为抗高血压复方药物临床试验提供一般性的指导。
本文涉及的复方限定为已上市的抗高血压化学药品组成的复方。
临床实践中，半数以上的高血压患者需要联合用药。
复方抗高血压药物通常应由不同作用机制药物按一定配比组成，因此应该具有提高疗效和/或减少不良反应的优点，同时增加患者的依从性。
另一方面，由于复方中单药的比例是固定的，剂量的调节不如单药方便，同时，由于作用机理之间或剂量配比等问题组成的不合理复方也不能起到研发复方降压药所要达到的目的，因此抗高血压复方药物必须经过系统、严格的临床试验，以确定复方中各成分的最佳比例、给药方案、适用人群、短期和长期的安全性、有效性，并确定复方的特点。
二.组成固定剂量复方的总体考虑与各自的单药比较，复方通常应该显示出更好的疗效和/或安全性。
在组成固定剂量的复方时，应有如下总体考虑：（一）各单药之间药代动力学方面的相互影响要通过文献资料和/或试验资料证明单药之间吸收、分布、代谢、排泄等方面是否存在相互影响和相互影响的程度。
对于单药之间代谢途径存在竞争、对药物代谢酶诱导或抑制、高蛋白结合率、吸收存在相互影响的药物，尤其应该注意药代动力学上的相互作用带来的可能影响。
（二）单药之间不良反应的相互影响对于不同单药之间不良反应的叠加应该引起高度重视，如体位性低血压，心率增加，肝肾功能损害，对糖、尿酸、脂质代谢的影响等，应该尽量选择能够互相抵消各自不良反应的单药组成复方，尽量避免不良反应在单药之间互相叠加。
（三）单药之间药效学上的相互影响应该尽量按照不同机制抗高血压药物进行组合，充分发挥复方中各单药药效上的协同作用。
（四）制剂中单药之间理化上的相互作用要考虑制剂中单药之间理化上的相互作用对复方药物体外稳定性的影响。
同时单药之间相互的化学作用，可能致使药物有效性降低，新产生的杂质也可能产生新的临床安全性问题。
三.对抗高血压复方药物临床研究的考虑固定剂量的复方药物往往来源于临床上的联合用药。
临床联合用药的数据对于支持复方的立题、复方内单药之间的比例和剂量、复方药物降压的有效性、短期和长期给药的安全性等有十分重要的支持作用。
复方制剂通常应该进行如下的临床试验：（一）临床药理学研究进行药代动力学研究，以明确复方中各组分间是否存在药代动力学的相互影响。
必要时，还需进行复方药物的耐受性研究。
（二）剂量探索研究复方药物应该进行剂量探索（Dose-finding）研究，以确定组成各成分的最适比例和剂量，一般应按照析因分析设计方案进行临床研究，以便同时比较不同剂量单药、不同比例组成的复方和各自单药、安慰剂的疗效和安全性。
应根据析因研究结果，选择合理配比制成复方。
剂量探索研究包含的内容既包括单药间不同比例配比的探索，同时也包括单药不同剂量的探索。
在以确定剂量和比例为目的的抗高血压临床试验中，为了尽量减少患者血压波动、测量误差、精神因素等带来的各种偏倚，应该尽可能设置安慰剂对照，严格按照随机、双盲的原则实施。
对于按照析因分析设计的临床试验结果应该进行细致的分析，量效关系应该具有统计学和临床意义，通过试验，选择出一种或多种最适的配伍比例和剂量。
通过剂量探索研究获取的联合用药的配伍比例和剂量将成为后续进一步的、确证性临床研究的基础。
确定的剂量探索研究的结果（如析因设计试验）也可以为有效性提供一定的依据。
（三）确证性临床研究通过确证性临床研究，确定该复方制剂的目标人群、给药方案、短期和长期应用的安全性和有效性。
确证性临床试验的设计，应根据剂量摸索研究的结果，确定复方是用于高血压治疗的初始治疗，还是单药治疗效果不满意或出现不良反应的病人的治疗。
拟申报适应症应与确证性临床研究的结果相对应。
临床试验中主要指标（主要变量）的确定依试验目的而定，一般有效性的评价主要采取降压幅度、血压达标率等指标，以安全性为主要研究目的的复方应该把安全性观察指标作为主要变量进行考察。
1.由治疗剂量单药组成的复方通常，固定剂量的复方可作为各单药联合用药的替代品。
在临床试验中，固定剂量的复方一般不用于高血压的初始治疗。
此种复方的适应症项下描述为“用于治疗高血压，这种固定复方不适用于高血压的初始治疗”，其中包含的适应人群应为“单药治疗不能满意控制的高血压患者或单药治疗出现了不良反应而复方可以降低该种不良反应的高血压患者”。
此种抗高血压复方可以采取以下的临床研究方法，在其中至少必须包括一个在单药不能满意控制血压或者出现不良反应的病人中进行复方治疗的关键临床试验（加入试验）。
1.1加入试验（Add－on therapy）：加入试验的受试人群必须与适应症相对应。
在第一个药物治疗效果不满意时加入第二个药物继续进行治疗，根据剂量探索试验中获得的配伍比例和剂量，观察对于每一单药治疗剂量下不能满意控制血压的患者，联合用药是否可以进一步地降低血压或减少不良反应，进一步的降压幅度必须达到统计学和临床意义；而且临床试验也应该显示复方在疗效增加的情况下，不带来新的安全性担忧。
在单药治疗效果不满意的患者中，针对平均坐位或卧位舒张压和收缩压的下降幅度，如果复方显示的疗效较单方具有进一步的提高，且具有统计学意义和临床意义，则基本可以支持复方的疗效，但最好能同时提供复方可以在单方治疗不满意的病人中进一步提高血压控制的达标率，并具有统计学意义。
在加入第二个药物前，必须给予第一个药物足够的治疗时间，以保证继续延长单药的治疗时间，并不能进一步降低血压。
1.2 复方和各单药的平行组比较试验该试验的目的是比较复方是否显示出比各自单药在同一治疗剂量水平具有更好的疗效，这种疗效的差别必须具有统计学意义，而且，在此基础上，复方与单药比较应该没有额外的安全性问题。
在某些情况下，如果有效性相当，复方应当显示比单方具有更好的安全性，且必须具有统计学和临床意义。
在此情况下，研究的主要目的是安全性，在说明书中应该进行清楚的说明。
2、由低于最低治疗剂量单药组成的复方开发由低于各自单药已批准的最低治疗剂量组成的复方，其目的在于降低剂量依赖性的不良反应，此种复方可以在小于各自单药最低有效剂量下联合发挥降压效果，而减少不良反应的发生，因此该类复方可以考虑作为高血压患者的起始治疗。
一般应进行如下工作：2.1 必须有关键的临床试验证明复方与安慰剂比较能够使高血压病人血压下降，两者比较具有统计学意义和临床意义（如平均座位舒张压大于2mmHg），而且复方对高血压的治疗控制率应当优于安慰剂，两者比较需具有统计学意义和临床意义。
2.2 证明复方与每一单药成分（与在复方中的剂量相同）单独给予时比较，在降低血压上两者至少具有统计学意义的差别。
2.3 通过与单药最低治疗剂量比较，证明此复方的疗效优于、等于或至少不劣于单药的最低治疗剂量，同时可减少剂量依赖性不良反应。
必须有试验说明，复方的血压降低程度应当与每一单药成分的最低治疗剂量相当，或者至少不低于单药的最小剂量的治疗效果（如复方的平均坐位舒张压的降低幅度比单药小，则其差值应小于2mmHg）。
而且与单药最小治疗剂量相比，复方应该显示具有更好的安全性和反应控制率的趋势。
相应的在本试验中增加安慰剂组对于结论的解释将很有帮助。
（四）.生物等效性试验在进行了详细、严格的联合用药临床试验后，固定剂量的复方制剂可以通过复方与单药联合用药的生物等效性试验，提示复方与联合用药具有相互可替换性。
通过生物等效性试验，联合用药的临床试验结果可以过渡到固定剂量的复方中。
（五）长期给药的临床研究抗高血压复方制剂在上市前应当进行长期给药的临床研究，以观察长期给药的安全性和疗效维持的持久性。
一般来说，高血压长期给药的临床研究采用阳性对照药。
按照惯例，对于需要长时间使用的药物，应该有一定的病例数进行至少一年以上的临床试验，以观察长期用药的安全性和疗效。
对于高血压药物，提倡在上市后对于心血管事件、肾功能衰竭、死亡率等终点事件影响进行观察。
四．组成抗高血压的复方药物上市前必须符合的条件1、组成复方的各单药，作用机制应该具有互补性，以提高疗效和/或减少不良反应。
2、各单药均应该有充分的临床试验证实其有效性和安全性。
3、在单药联合用药的临床试验中，确定单药联合用药的合适剂量和比例，固定复方需与其保持一致。
4、单药联合用药的有效性、安全性和临床适用性需要严格的临床试验进行确证。
5、阐明复方与单药联合用药之间的生物等效性。
五.名词解释抗高血压药物：针对高血压病人，能有效降低血压的药物。
抗高血压复方药物：本指导原则中所述“抗高血压复方药物”，限定为已上市的抗高血压化学药品组成的复方。
降压幅度：治疗后血压（舒张压和/或收缩压）与基线的差值。
达标率：达到降压目标值的人群在总治疗人群中的比例。
最低治疗剂量：被批准的治疗某适应症的最低有效剂量。
加入试验（Add－on）：临床试验中，在第一个药物治疗效果不满意时加入第二个药物继续进行治疗，以评价联合用药的疗效。
六.参考文献1、ICH：Principles for Clinical Evaluation of Newantihypertensive Drugs；Signed as a principle document on2 march 2000 by the ICH steering committee.2、EMEA: CPMP: Note for Guidance on Clinical Investigation ofMedical Products in the Treatment of Hypertension.3、FDA: Proposed Guidelines for the Clinical Evaluation ofAntihypertensive Drugs.4、MHW: Guideline for the Clinical Evaluation ofAntihypertensive Agents.5、JNC 7 Express : The Seventh Report of the Joint NationalCommittee on Prevention , Detection , Evaluation , and treatment of High Blood Pressure. U. S. National Institute of Health - National Heart , Lung , and Blood Institute ,NIH Publication No. 03 - 5233 , May 2003.6、中国高血压防治指南起草委员会. 中国高血压防治指南2004七.附录11。
