复旦大学生化课件-糖原异生

糖 元 异 生 简 图
异生与酵解
哺乳动物糖异生主要发生于肝脏，异 生过程“似乎”是酵解过程的逆转反应， 两者都发生于胞质，必需有相互和协作的 调节。但过程也不是独特的，因为两者享 有几步共同的反应步骤，十步反应的七步 酶促反应是酵解过程的逆反应。 酵解过程的三步不可逆反应不能被用 于异生，必需有不同的酶催化反应来逾越 这三步不可逆反应。
糖元异生
(Gluconeogenesis)
糖元异生(Gluconeogenesis)
肝脏、肾脏及肠上皮细胞中，甘 油、乳酸和一些氨基酸等非糖物质转 变为糖元或葡萄糖的过程。
中心点 是能转变为丙酮酸的物质
如何逆着酵解途径回到 Glc 的问题， 即如何解决酵解途径中的三步不可逆 反应。
由 简 单 前 体 合 成 糖
NADP+
（＋）
NADPH＋H+
（－）
6-磷酸葡萄糖脱氢酶
HMP途径的意义
1）产生大量NADPH，为生物合成提供还 原力，如脂肪酸合成、固醇合成； 2）产生磷酸戊糖，参与核酸代谢； 3）NADPH使红细胞内GSSGGSH, 对维 持红细胞的还原性重要； 4）非线粒体氧化体系中有重要作用； 5) 植物光合作用CO2合成Glc的部分反应途 径。
糖尿病(Diabetes mellitus)
Insulin 缺乏、胰岛素受体异常或胰岛 素信号通路异常，不能对抗由肾上腺素、 胰高血糖素、肾上腺皮质激素等引起的血 糖升高作用，产生高血糖 (hyperglycemia) 和糖尿。病人的代谢发生障碍，机体供能 不足，表现出典型的多饮、多食、多尿及 体重减少的“三多一少”症状。严重时还 伴 随 酮 血 症 （ ketonemia ） 及 酸 中 毒 (acidosis)。
糖 醛 酸 途 径
糖 醛 酸 途 径 续
[ ]
糖 醛 酸 途 径
糖 醛 酸 途 径 续
[ ]
糖醛酸途径的意义
2）UDP-uronic acid 是糖醛酸基供体，可形成 许多有重要功能的粘多糖； 3）可转化为抗坏血酸（Vit C），人及其他灵 长类不能合成； 4) 形成木酮糖与HMP相联系。
99%，酸性
丙酮(acetone)——烂苹果味道
糖尿病并发酮症、酸中毒机理
糖尿病未得到控制 脂肪代谢紊乱 大量脂肪酸 在肝内转变为酮体（乙酰乙酸、-羟丁酸和丙 酮） 肝内生酮超过肝外利用能力 酮体在血中积聚，即“酮血症”； 过多酮体随尿排出，“酮尿症”； 部分丙酮呼出体外“烂苹果味”。 乙酰乙酸和-羟丁酸为酸性物质， 血中过 多积聚时，血液pH↓（酮症酸中毒）。
1 ） 肝 脏 中 糖 醛 酸 与 药 物 或 含 -OH,-COOH,NH2,-SH 等异物结合，随尿、胆汁排出而解毒；
糖代谢紊乱(Metabolic Block)
两个主要原因可导致糖代谢的紊乱 ：
代谢酶的先天性缺陷； 调节作用的失调。
高血糖、低血糖及尿糖
（一）低血糖(hypoglycemia) 空腹血糖浓度 ＜ 3.89 mmol/L
磷酸戊糖支路 (PPP)
Racker(1954)、Gunsalus(1955)发现，组织 中添加酵解抑制剂， Glc 仍可被消耗，即 Glc 还 有其他的代谢支路。整个途径分为两个阶段:
氧化阶段： Glc 经脱氢、脱羧变为磷酸 戊糖 非氧化阶段：戊糖经几种不同碳数的糖 的转化，最终重新合成己糖。两个关键酶 催化其中的反应，即转羟乙醛基[转酮]酶 [transketolase]和转二羟丙酮基[转醛]酶 [transaldolase]。
Байду номын сангаас
丙酮酸生成和异生为糖 的能量关系
糖异生的生理意义
•维持血糖浓度
•补充肝糖原 •调节酸碱平衡
糖元异生的前体物质
1) 凡可生成Py的物质，包括TCA中间物，但乙 酰CoA[动物体]不作为糖异生的前体； 2) 大多氨基酸是生糖氨基酸，如Ala, Glu, Asp, Ser, Cys, Gly, Arg, His, Thr, Pro, Gln, Asn, Met, Val等，分别代谢为丙酮酸、草酰乙酸、-酮戊 二酸等进入糖异生； 3) 肌肉剧烈运动产生的大量乳酸； 4) 反刍动物分解纤维素产生的乙酸、丙酸、丁 酸等； 5) 奇数脂肪酸分解产生的琥珀酰CoA等。
130 mg/dL
糖 尿：血糖浓度 > 8.89 mmol/L
160 mg/dL
饮食性糖尿、情感性糖尿、肾性糖尿
高血糖（Hyperglycemia）
• 生理性高血糖：
餐后，短时运动后，精神紧张时。 注射葡萄糖或肾上腺素后。 • 病理性高血糖：
糖尿病（diabetes mellitus）：Ⅰ型，Ⅱ型 甲亢﹑垂体前叶嗜酸性细胞腺瘤﹑肾上腺皮质 功能亢进症﹑ 嗜铬细胞瘤﹑垂体前叶嗜碱性 细胞机能亢进等。
需 要
NADPH 的 代 谢 途 径
糖醛酸途径（Glucuronic Acid
Pathway,Uronic Acid Pathway）
由G-6-P或G-1-P开始，经UDP-glucuronic acid 的代谢途径。 1）G-6-P转化为UDPG，再由NAD连接的脱氢酶 催化，氧化为UDP-GlcUA； 2）抗坏血酸的合成； 3）UDP-GlcUA生成UDP-Iduronate; 4）UDP-GlcUA与药物或异物作用，生成水溶性 加成物由尿中排出； 5）GlcUA经脱氢、脱羧等生成(磷酸)木酮糖与 HMP相联。
糖 “酵 相解 反和 ”糖 的元 过异 程生 是
酵解的三步不可逆反应
1. Glucose+ATPG-6-P+ADP 2. F-6-P+ATP F-1,6-dip+ADP 3. PEP+ADP Pyruvate+ATP
丙酮酸激酶 磷酸果糖激酶 己糖激酶
从丙酮酸到PEP
不能通过酵解的逆反应实现，需胞质和线 粒体酶的共同完成。 1、丙酮酸进入线粒体，在丙酮酸羧化酶的作用 下生成草酰乙酸； 2、草酰乙酸不能过线粒体内膜，在苹果酸脱氢 酶作用下生成苹果酸； 3、苹果酸回到胞质，在苹果酸脱氢酶作用下转 变回草酰乙酸； 4、草酰乙酸在PEP羧激酶作用下生成PEP。
低血糖（Hypoglycemia）
• 生理性低血糖： 妊娠期﹑哺乳期﹑饥饿及长期剧 烈运动后。 • 病理性低血糖： 胰岛细胞增生﹑严重肝病﹑对抗 胰岛素的激素分泌不足﹑过量胰岛 素治疗等。
高血糖及糖尿
Hyperglycemia and Glucosuria
高血糖：空腹血糖 > 7.22 mmol/L
Py PEP 到
线粒体
胞质
Py生成PEP
丙酮酸羧化酶
PEP羧激酶
线 粒 体
胞 质
丙 烯酮 醇酸 式生 丙成 酮磷 酸酸
生物素与CO2
丙酮酸开始的糖异生反应过程
糖酵解与糖元异生的酶不同
Enzymatic differences between glycolysis and gluconeogenesis
糖元异生
由非糖物质合成葡萄糖对于哺乳动 物绝对必需，因脑、神经系统、红细 胞、睾丸、肾上腺髓质、胚胎组织等 首选血糖作为它们几乎唯一的或主要 的燃料分子。人脑每天需要超过120 g 的葡萄糖氧化供能。 糖元异生发生于所有动物、植物、 真菌和微生物，过程相似。
糖元异生（续）
哺乳动物糖元异生的前体物质主要有乳酸、丙 酮酸、甘油和一些氨基酸。高等动物糖元异生绝 大多数发生于肝脏，极少部分发生于肾上腺皮质。 植物种子萌发时，种子中贮存的甘油三酯和蛋 白质通过糖异生转变为蔗糖运送到生长的植物， 葡萄糖及其衍生物是植物细胞壁、核苷酸、辅酶 及其他重要代谢物的合成前体。 许多微生物可以生长在简单有机物如乙酸、乳 酸、丙酸等条件下，通过糖异生把它们转变为葡 萄糖。
化丙 受酮 到酸 乙异 酰生 糖 和 的脱 调羧 节氧
CoA
种子贮存的油脂在萌发时 转化为蔗糖
的萌 甘发 油种 被子 转中 变甘 为油 蔗三 糖酯
“无效循环”－Futile Cycle
生物组织内由两个不同的酶催化两个相 反的代谢途径，反应的一个方向需要高能 化合物如ATP参与，而另一方向则自动进 行，这样循环的结果只是ATP被水解了， 而反应物并无变化，这种循环被称为“无 效循环”（Futile cycle) (substrate cycles )。 肝脏中有酵解和异生的完整酶系，可能 存在３种无效循环。 意义：产生热能、扩大代谢的调控。
（二）高血糖(hyperglycemia)
空腹血糖浓度 ＞ 7.22 mmol/L （三）糖尿(glucosuria)
肾糖阈
空腹血糖浓度＞8.89 mmol/L
低血糖(Hypoglycemia)
• 低血糖：空腹血糖＜3.89 mmol/L【70 mg/dL】 • 症状：头晕、心悸、出冷汗等 严重引起脑昏迷 原因: 1、饥饿或不能进食 2、胰岛素分泌过多 3、严重肝疾患 4、内分泌异常
糖尿病
• 糖尿病：持续性高血糖和糖尿
• 类型：胰岛素依赖型（Ⅰ型）(IDDM)
非胰岛素依赖型（Ⅱ型）(NIDDM)
• 病因: 胰岛素缺乏 受体数目减少 受体与胰岛素的亲和力降低
糖尿病的危害：
是非意外性截肢的最常见原因
糖尿病是发达国家成人致盲和视力损害的最常见原因 在普通人群中的十例死亡中就有一例与糖尿病相关 糖尿病伴随高血压病人发生脑猝是单纯高血压病人的两倍
糖尿病的现状：
全球糖尿病患者人数目前为1.94亿 糖尿病患者 截肢图
中国糖尿病患者已经达到5000万，世界第二，每天增加 3000人。 每10秒就有 1人死于糖尿病并发症 台湾李先生 55 岁
症状：多食、多饮、多尿、体重减少(三多一少)
多食— 糖氧化障碍→机体能量不足→感到饥饿而多食 多尿— 多食引起血糖升高→尿糖→带走大量水分而多尿