尼群地平的合成1

尼群地平合成实验思考讨论尼群地平合成实验是一种实验方法，通过合成多种不同尺寸结构的氮化硅颗粒，使其具有特定光学、电学和磁学性质，从而实现对这些性质的研究和应用。

这种实验方法对于提高材料制备的效率和优化材料性能具有重要意义，同时，它也是探索材料科学和技术的有力工具。

在尼群地平合成实验中，准确测量颗粒的尺寸和形态是非常重要的。

常用的方法包括采用电子显微镜和扫描电子显微镜等技术，通过观察颗粒的形态和大小来分析其性质和应用。

同时，还需要考虑到颗粒的成分、氧化程度和分散性等因素，这些因素直接影响到颗粒的性质和应用效果。

在实验中，如何控制颗粒的形态和大小也是非常关键的。

常用的方法包括选择适当的催化剂和反应条件，以及优化反应体系中各种成分的浓度和比例等因素。

通过这些优化措施，可以有效地控制颗粒的形态和大小，使其具备更加优异的性质和应用效果。

除此之外，尼群地平合成实验还有很多未被充分开发的潜在应用。

例如，在光催化和水处理技术中，氮化硅颗粒的优异性质被广泛地用于环境污染治理。

此外，尼群地平合成实验还可以应用于大规模制备高性能玻璃、高硬度涂层、电子器件、传感器和纳米材料等领域，是一种非常有前途的实验方法。

因此，广泛探索其潜在应用价值具有重要的意义。

总之，尼群地平合成实验是一种重要的材料制备和性质研究方法。

通过准确测量颗粒的尺寸、形态和性质，并通过优化反应条件和控制颗粒的形态和大小等措施，可以获得具有优异性质和广泛应用价值的氮化硅颗粒。

同时，探索尼群地平合成实验的潜在应用，也是今后材料科学和材料技术领域研究的重要方向。

尼群地平的合成吴长增;李公春;周芳芳;牛亮峰;鞠志宇【摘要】研究了尼群地平的合成工艺条件,乙酰乙酸甲酯用氨气氨化得到β-氨基巴豆酸甲酯,产率为75.5％;苯甲醛、硝酸钠和浓硫酸反应合成3-硝基苯甲醛,产率为92.3％;β-氨基巴豆酸甲酯、3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯进行三组分反应,合成了尼群地平,产率为61.1％.【期刊名称】《许昌学院学报》【年(卷),期】2015(034)005【总页数】3页(P89-91)【关键词】尼群地平;3-硝基苯甲醛;β-氨基巴豆酸甲酯;合成【作者】吴长增;李公春;周芳芳;牛亮峰;鞠志宇【作者单位】许昌学院化学化工学院,河南许昌461000;许昌学院化学化工学院,河南许昌461000;许昌学院化学化工学院,河南许昌461000;许昌学院化学化工学院,河南许昌461000;许昌学院化学化工学院,河南许昌461000【正文语种】中文【中图分类】O626.321，4-二氢吡啶类化合物作为钙离子通道的调节剂，在临床上广泛应用于心绞痛、高血压、心率失常等心脑血管疾病［1-7］．尼群地平是德国Bayer公司开发的第二代钙离子拮抗剂，1985年上市，有显著而持久的降压和血管收缩作用，是治疗高血压较理想的药物．适用于多种类型高血压的治疗，还可用于冠心病、充血性心力衰竭等［8］．尼群地平作为抗高血压药被列入2012年版国家基本药物目录中．尼群地平化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯，目前主要采用对经典的Hantzsch法改进后的合成方法，首先将3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯，然后将其与β-氨基巴豆酸甲酯进行反应，得到尼群地平［9-15］．本文首先将乙酰乙酸甲酯用氨气氨化得到β-氨基巴豆酸甲酯;其次将苯甲醛与硝酸钠和浓硫酸反应合成3-硝基苯甲醛;最后3-硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯进行三组分反应，合成了钙离子拮抗剂尼群地平．合成尼群地平的反应式如图1．图1 合成尼群地平的反应式1 实验部分1．1 仪器和试剂XT4A型显微熔点测定测定仪(北京科仪电光仪器厂，温度未校正);FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪(天津港东科技发展股份有限公司);LC恒温磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂)．甲醇、乙酰乙酸甲酯、浓氨水、氢氧化钠、苯甲醛、硝酸钠、硫酸、乙酰乙酸乙酯、无水乙醇等均为分析纯．1．2 实验方法1．2．1 β-氨基巴豆酸甲酯的合成在250 mL四颈瓶中加入25．0 mL甲醇和54．0 mL乙酰乙酸甲酯，开动磁力搅拌，用冰水浴使温度控制在0～5℃．将由浓氨水和固体NaOH制取的氨气经干燥后缓缓地通入反应瓶中，待瓶内出现白色结晶时停止通氨气．室温放置过夜，抽滤，用甲醇洗涤，干燥后得到44．6 g白色晶体，产率为77．5%，熔点为82～83 ℃．IR(KBr)为 3 410，3 318，3 015，1 655，1 550，1 297，1 166，1005，787 cm-1．1．2．2 3-硝基苯甲醛的合成向250 mL四颈瓶中，依次加入18．5 g硝酸钠，80 mL硫酸，室温下搅拌使溶解，然后将反应瓶放入冰水浴中，控温在5℃以下，将19．2 mL苯甲醛慢慢滴加到反应瓶中，控制温度在5℃以下，滴加完后，持续搅拌1．5 h．反应完成后，在搅拌下，将反应液分次倒入碎冰中，待固体完全析出后，抽滤，真空干燥，得产品26．2 g，产率为 92．3%，熔点为 56 ～58 ℃．IR(KBr)为 3 066，3 099，1 616，1 068，1 691，1 088，730，677 cm-1．1．2．3 尼群地平的合成在25 mL圆底烧瓶中先后加入1．15 g β-氨基巴豆酸甲酯、1．51 g 3-硝基苯甲醛、1．3 g乙酰乙酸乙酯和8 mL无水乙醇，磁力搅拌下，加热回流反应10 h，放置过夜后，抽滤，干燥后得到2．2 g黄色固体，熔点为156～158℃，产率为61．1%，熔点为156～158℃．2 结果与讨论2．1 产物红外谱图分析尼群地平在FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪上用KBr压片法进行了红外光谱测试，所得红外光谱见图2．图2为尼群地平即1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯的红外光谱图．3 356 cm-1归属为N-H键伸缩振动吸收峰，3 089 cm-1归属为Ph-H键伸缩振动吸收峰，2 987，2 951 cm-1归属为甲基和亚甲基C-H键伸缩振动吸收峰，1 704 cm-1归属为酯羰基C=O的伸缩振动吸收峰，1 651 cm-1归属为1，4-二氢吡啶环上C=C的伸缩振动吸收峰，1 529 cm-1归属为硝基N=O的伸缩振动吸收峰，1 82，1 432 cm-1归属为为苯环骨架振动，1 347 cm-1归属为C-N的伸缩振动吸收峰，1 294，1 217 cm-1归属为N-O的伸缩振动吸收峰，1 124，1 098，1 053 cm-1归属为酯基C-O的伸缩振动吸收峰．785，701 cm-1归属为间二取代苯环C-H的弯曲振动．尼群地平的红外光谱图与标准图谱一致［16，17］．图2 尼群地平的红外光谱图2．2 氨化反应的讨论乙酰乙酸甲酯与氨气反应合成β-氨基巴豆酸甲酯，本文用浓氨水滴入固体氢氧化钠中，再经固体氢氧化钠进一步干燥后，经过缓冲瓶通入反应体系中，成功地解决了氨气的问题．可以通过控制浓氨水的滴加速度来控制氨气进入反应体系的速度，从而使整个反应平稳顺利进行．在该步反应中，加入25．0 mL甲醇，尽量减少溶剂的加入量，从而减少了产品在溶剂中的溶解而导致的损失，提高了反应的产率．另外选择低温反应，温度控制在0～5℃，可以有效地增加氨气在反应体系中的浓度，减少氨气的损失，减少污染、节约成本，β-氨基巴豆酸甲酯的产率为77．5%．2．3 硝化反应的讨论3-硝基苯甲醛的合成采用直接硝化法，以苯甲醛为原料，硝酸钠在浓硫酸存在下低温进行硝化．苯甲醛的甲酰基为间位定位基，因此，在进行硝化时，硝基主要进入甲酰基的间位，生成3-硝基苯甲醛．由于苯甲醛容易被氧化，如果使用硝酸进行硝化，就会氧化生成副产物苯甲酸．采用硝酸钠和浓硫酸在低温进行硝化，温度控制在0～5℃，可以减少氧化副反应的发生，得到了较好的效果，3-硝基苯甲醛的产率为92．3%．2．4 合成尼群地平反应的讨论1，4-二氢吡啶类钙离子通道调节剂都采用Hantzsch法合成，由于尼群地平是结构不对称的1，4-二氢吡啶类化合物，若采用经典Hantzsch法合成，产物中含有结构类似、性质相近的杂质，产物很难分离纯化．对经典的Hantzsch法改进后的合成方法，以无水乙醇作溶剂，将3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯进行三组分回流反应，得到尼群地平，产率为61．1%．3 结论用氨气对乙酰乙酸甲酯进行氨化反应得到β-氨基巴豆酸甲酯;以苯甲醛、硝酸钠和硫酸为原料在低温下反应合成了3-硝基苯甲醛;最后，以无水乙醇作溶剂，3-硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯回流条件下进行反应，合成了尼群地平．参考文献:［1］ Stout D M，Meyers A I．Recent advance in the chemistry of dihydmpyridine［J］．Chem．Rev．，1982，82(2):223-243．［2］ Boasert F，Meyer H，Wehinger E．4-Aryldihydropyridine，a new class of highly active calcium antagonists［J］．Angew Chem．，Int Ed．，1981，20:762-769．［3］ Goldmann S，Stohefuss J．1，4-Dihydropyridine:effect of chirality and conformation on calcium antagonist and calcium agonist ［J］．Angew Chem．，Int Ed．，1991，30:1559-1578．［4］胡冬梅．二氢吡啶类钙拮抗剂研究的新进展［J］．中国医疗前沿，2010，5(13):12-13．［5］万斯斯．二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究进展［J］．中国实用医药，2010，5(32):223-225．［6］张石革，马国辉，臧靖．二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究进展与合理应用［J］．中国全科医学，2006，9(4):314-316．［7］舒献，温晓娜．二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究进展［J］．广东药学院学报，2004，20(2):170-172．［8］周学良，项斌，高建荣．药物［M］．北京:化学工业出版社，2003:457-458．［9］伍小云．离子液体中两步法合成钙拮抗剂尼群地平［J］．化工时刊，2008，22(12):14-16．［10］伍小云，胡艾希．离子液体中钙拮抗剂尼群地平的合成［J］．应用化学，2009，26(6):746-748．［11］金连玉，周辉．尼群地平的工艺改进及优化［J］．中国实用医药，2011，6(13):216-217．［12］张邦乐，何炜，李晓晔，等．钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺［J］．第四军医大学学报，2001，22(5):480．［13］杨春艳．尼群地平合成工艺改进［J］．内蒙古石油化工，2006(2):40-42．［14］陈新．二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺研究［J］．药学进展，1990，14(4):145-149．［15］刘小平．尼群地平的合成［J］．湘潭大学自然科学学报，1998(2):77-78．［16］冯秀珍，沈沅．红外分光度法鉴别尼群地平片［J］．南华大学学报:医学版，2007，35(4):606-607．［17］国家药典委员会．药品红外光谱集［M］．北京:中国医药科技出版社，2010:600．。

离子液体中钙拮抗剂尼群地平的合成
伍小云;胡艾希
【期刊名称】《应用化学》
【年(卷),期】2009(26)6
【摘要】在离子液体1-丁基吡啶四氟硼酸盐中合成的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯和3-氨基-2-丁烯酸甲酯于100～110 ℃反应3 h合成第二代钙拮抗剂尼群地平,收率95%. 离子液体回收率90%,循环使用5次,产物收率基本不降低.
【总页数】3页(P746-748)
【作者】伍小云;胡艾希
【作者单位】南方医科大学药学院,广州,510515;湖南大学化学化工学院,长沙【正文语种】中文
【中图分类】O626.3
【相关文献】
1.离子液体中芳基吡唑醚的合成离子液体中芳基吡唑醚的合成 [J], 董均;李建立
2.1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂的合成法研究(Ⅰ)尼群地平改进合成工艺 [J], 陈芬儿;沈怡;李艳
3.钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺 [J], 张邦乐;何炜;李晓晔;朱玉屏
4.离子液体中二步法合成钙拮抗剂尼群地平 [J], 伍小云
5.钙拮抗剂尼群地平的反相高效液相色谱分析及其在家兔体内的… [J], 傅强;贺浪冲
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群尼地平的合成实验三尼群地平的合成尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。

本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。

用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。

本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。

【反应式】【主要试剂】3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol）【实验步骤】1. 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫[1][2]酸，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。

2. 尼群地平（Ⅱ）的合成往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基[3]亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，[4]减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品，测熔点。

【光谱数据】-1IR（KBr，cm）：3300（N―H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。

【注释】[1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动，达到较高的反应转化率。

[2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。

[3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨气制得。

[4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。

易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。

合成路线： 一、实验制法：(1)、β-氨基巴豆酸甲酯将乙酰乙酸甲酯100 ml(0．93 mo1)，无水乙醇20 m1加入反应瓶中，冰盐浴冷却，通干燥氨气4 h ，冷冻过夜，抽滤 固体用无水乙醇重结晶得白色结晶89g,mp 82~83℃， 收率90%(文献[4] ：mp 82~83°C ，收率76%)。

(2)、2-(3-硝基亚苄基) 乙酰乙酸乙醋 将乙酰乙酸乙酯4O ．5 ml(0．32 mo1)加入反应瓶中， 在冰盐浴冷却及搅拌下滴加浓硫酸3．8 m1．搅拌5 min 分批加入间硝基苯甲醛24g(o ．16 mol)，搅拌4h ，冷冻过夜，抽滤，水洗至pH 5． 得淡黄色结晶32．6 g ，mp103¬1073°C ，收率78％(文献[4]：mp 106℃收率85％)。

(3)、尼群地平将（1）10．1g(0．09 mo1)和（2）23．5g(0．09mo1)加入反应瓶中， 于搅拌下加热至75°C 。

轻微减压， 在78~84。

C 反应4 h ，放置过夜，抽滤，无水乙醇重结晶，得有荧光的黄色结晶性粉束26．7g ，mp158~159℃ ，收率80．5%(文献[4] ：mp 158~159°C ，收率78％)，符合省药品标准。

路线：CH3COCH 2COOCH 3CH 3C(NH 2)CHCOOCH 3NH3,甲苯,甲酸110~114°CNO 2CHO+CH 3COCH 2COOC 2H 5110~114°C甲苯,冰乙酸NO 2HCCCOCH 3COOC 2H 5(1)(2)(1)+(2)乙醇,8hNO 2NHCOOCH 3CH 3COC 2OH 3H 3C二、NO 2N HCOOC 2H 5CH 3C 2H 5OOC H 3COOCH 2HOCH 3CH 3COCH 2CO 2CH 3NH 3CH 3CCHCO 2CH 3NH 2OOCH 2HOCH 2CH 3CH 3COCH 2CO 2CH 2CH 3CHONO 2NO 2HCCCOCH 3CO 2CH 2CH 3(1)(2)(1) +(2)二氧六环回流。

尼莫地平的合成路线综述尼莫地平的合成尼莫地平是德国拜⽿公司开发的⼆氢吡啶类钙拮抗剂，该药物对于治疗各种原因引起的蛛⽹膜下隙出⾎后的脑⾎管痉挛和改善脑⾎管恢复期的⾎液循环有着很好效果。

因此，在过去的近三⼗⾥，关于该药物合成路线的优化提⾼⼀直没有停⽌过。

到⽬前为⽌，尼莫地平的合成路线主要有以下⼏种:1.拜⽿公司的原始合成路线[1]：1985年，拜⽿采⽤了如下的路线合成了尼莫地平：A. ⾸先，以异丙醇做溶剂，⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(1)与间硝基苯甲醛(2)在冰醋酸/哌啶的催化下缩合⽣成2-(3-硝基亚苄基)⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(3)。

B. 然后2-(3-硝基亚苄基)⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(3)与3-氨基-2-丁烯酸异丙酯(4)在异丙醇中进⾏环化反应得到尼莫地平化合物。

2.⼭东新华制药⼚的⼯艺优化[2]：在上世纪⼋⼗年开始，⼭东新华制药⼚对尼莫地平的合成路线进⾏了不断的优化。

1988年，他们在化合物A 和化合物B的环化反应中，不使⽤溶剂(两种化合物直接在熔融状态下)或使⽤环⼰烷做溶剂，是反应从体系中迅速分离，反应时间短，尼莫地平的收率最⾼达88.56%；缺点是反应温度⾼，⽽环⼰烷对于两种化合物的溶解性很差，⼏乎也是在熔融状态下反应。

1992年，他们在该步反应中采⽤⼄醇/环⼰烷为混合溶剂(V⼄醇/V环⼰烷= 1/4)，产率达到89.21%，⽽杂质含量⼩于0.2%。

2011年他们对化合物B的合成⼯艺也进⾏了优化，反应后先⽤CaCl2⼲燥除⽔，然后蒸馏，其收率达到81.5%，纯度达98.8%。

环化反应中采⽤异丙醇/环⼰烷作为反应溶剂，尼莫地平收率为78.8%，杂质含量0.74%。

3.1994年，Burgurs保护了⼀条新的合成路线[3]：第⼀步(a), ⼄酰⼄酸异丙酯(6)与3-硝基苯甲醛(2)在异丙醇中，以冰醋酸/哌啶为催化剂进⾏缩合反应，⽣成2-(3-硝基亚苄基)⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(7); 第⼆步(b), ⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(1)与醋酸铵在绝对⼄醇中回流⽣成3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基⼄基酯(8); 第三步(c), 2-(3-硝基亚苄基)⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(7)和3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基⼄基酯(8)与铝粉先微波下活化15分钟，或100摄⽒度下活化2⼩时，然后将化合物悬浮与了⼆氯甲烷中，后将⼆氯甲烷旋⼲，100摄⽒度下再反应30分钟。

尼群地平生产工艺（施晓群赵琴）摘要：尼群地平为钙通道阻滞药。

根据<中国药典)2005年版二部收载的尼群地平质量标准，其中提高了有关物质检测项。

其制剂也相应的增加了有关物质的检测，我们针对尼群地平的质量研究对尼群地平的合成工艺进行了改进。

以间硝基苯甲醛为原料。

在催化剂浓硫酸催化下与乙酰乙酸乙醋在45～65℃保温2．5～3h。

分离。

干燥得缩合物，再经环合反应得成品。

经过工艺改进后的尼群地平成品得率高。

其质量检测时的有关物质、含量及其他检测项目均能合格，缩短了生产周期，同时产品质量也得以提高。

关键词：尼群地平，又称硝苯甲乙比啶，分子式：C18H20N2O5，本品为黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味，遇光易变质。

本品在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶。

属于抗高血压药。

本药为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。

不良反应有头痛、眩晕、心悸、恶心、口干等，停药即消失。

合成路线：一、实验制法：(1)、β-氨基巴豆酸甲酯将乙酰乙酸甲酯100 ml(0．93 mo1)，无水乙醇20 m1加入反应瓶中，冰盐浴冷却，通干燥氨气4 h，冷冻过夜，抽滤固体用无水乙醇重结晶得白色结晶89g,mp 82~83℃，收率90%(文献[4] ：mp 82~83°C，收率76%)。

(2)、2-(3-硝基亚苄基) 乙酰乙酸乙醋将乙酰乙酸乙酯4O．5 ml(0．32 mo1)加入反应瓶中，在冰盐浴冷却及搅拌下滴加浓硫酸3．8 m1．搅拌5 min 分批加入间硝基苯甲醛24g(o．16 mol)，搅拌4h，冷冻过夜，抽滤，水洗至pH 5．得淡黄色结晶32．6 g，mp103¬1073°C，收率78％(文献[4]：mp 106℃收率85％)。

(3)、尼群地平将β-氨基巴豆酸甲酯10．1g(0．09 mo1)和乙酰乙酸乙醋23．5g(0．09mo1)加入反应瓶中，于搅拌下加热至75°C。