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错配修复蛋白在结直肠癌中的表达及临床意义背景和目的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是消化系统常见的恶性肿瘤之一,发病率及死亡率分别居全球恶性肿瘤的第三位和第二位,其发生途径主要为染色体不稳定(chromosomal instability,CIN)途径和微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)途径,MSI结直肠癌是由于错配修复(mismatch repair,MMR)基因发生胚系突变、甲基化或缺失,出现DNA错配修复缺陷引起,12%左右与散发性结直肠癌相关,大约3%与Lynch综合征有关。
分析结直肠癌中四种常见错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况、微卫星不稳定CRC的临床病理学特征及临床意义,提高对该疾病的认识。
方法1.收集郑州大学第一附属医院2016年3月~2017年3月手术切除且术前未经放化疗确诊的,并具有完整临床资料的310例CRC病例。
2.采用免疫组织化学检测四种MMR蛋白在310例CRC中的表达情况,对其中部分病例采用MSI分子检测及MMR基因突变检测,并回顾性分析结直肠癌临床病理特征与MMR蛋白表达缺失(deficient mismatch repair,dMMR)情况的关系。
3.应用SPSS 17.0电脑软件进行统计学分析,计数资料采用χ~2或Fisher’s确切概率法检验,组间差异采用χ~2检验,检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义;相关性分析,采用Spearman秩相关相关性分析。
结果1.四种MMR 蛋白在CRC中的表达情况及相关性分析310例CRC中,58例表现为dMMR,缺失率为18.7%,MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白的表达缺失率分别为12.3%、2.3%、2.3%、14.8%。
58例dMMR中,MLH1与PMS2蛋白联合缺失33例(56.9%),MSH2和MSH6蛋白联合缺失4例(6.9%)。
微卫星稳定/错配修复完整型结直肠癌的免疫联合治疗进展（完整版）结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其分子亚型的研究近年来受到广泛关注。
在临床上，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）对微卫星高度不稳定（high microsatellite instable, MSI-H）/错配修复缺失（mismatch repair deficient, dMMR）的转移性CRC表现出显著的效果。
此类肿瘤的特征是高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB），这导致了炎症性肿瘤微环境，这种微环境中含有浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL），特别是记忆细胞和细胞毒性T淋巴细胞。
但在转移性CRC患者中，微卫星稳定（microsatellite stable, MSS）/错配修复完整（mismatch repair proficient, pMMR）型占大多数，ICIs对此类肿瘤却并未显示出明显效果。
因此，MSS/pMMR型CRC被认为是一种“冷”肿瘤，对晚期CRC的免疫治疗形成了巨大的挑战，需要找到方法来调节肿瘤微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，这将是克服晚期CRC免疫治疗难题的关键。
一、免疫联合治疗在MSS/pMMR型CRC的应用现状及机制探讨MSS型CRC患者几乎不能从ICIs单药治疗中获益。
KEYNOTE-016研究结果显示，10例dMMR型CRC患者的免疫相关客观应答率和免疫相关无进展生存率分别为40%（4/10）和78%（7/9），而18例MSS型CRC 患者的免疫相关客观应答率和免疫相关无进展生存率分别为0（0/18）和11%（2/18）。
KEYNOTE-028研究结果显示，23例程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）阳性（PD-L1≥1%）的CRC 患者中，仅1例MSI-H同时合并有v-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源体B （vrafmurine sarcoma viral oncegene homolog B, BRAF）V600E突变的患者观察到了免疫应答，其他22例MSS患者均未见免疫治疗获益。
结直肠癌组织中错配修复蛋白缺失的临床意义孙浩【期刊名称】《实用检验医师杂志》【年(卷),期】2024(16)1【摘要】目的分析错配修复蛋白缺失(dMMR)与结直肠癌临床病理特征的关系,探讨dMMR对结直肠癌诊治的临床意义。
方法收集2021年12月—2023年7月济宁市第一人民医院胃肠外科经手术治疗的212例结直肠癌患者的相关临床病理资料,对dMMR与患者性别、年龄、肿瘤分化程度、TNM分期、T分期、N分期、有无脉管癌栓、有无神经侵犯、肿瘤部位及组织学类型等的相关性进行分析。
结果212例结直肠癌患者中有12例dMMR(5.66%),其中32例右半结肠癌患者中有4例dMMR(12.50%);60例左半结肠癌患者中有6例dMMR(10.00%),120例直肠癌患者中有2例d MMR(1.67%),检出率差异有统计学意义(P<0.05)。
dMMR与结直肠癌患者的性别、年龄、肿瘤分化程度、TNM分期、T分期、N分期、有无脉管癌栓及有无神经侵犯无关,仅与肿瘤部位、组织学类型有关。
dMMR在右半结肠癌组织中和黏液腺癌组织中检出率更高。
结论dMMR在不同类型结直肠癌患者中检出率差异有统计学意义,该指标检测有助于为患者提供个性化的精准诊疗方案并判断预后。
【总页数】3页(P44-46)【作者】孙浩【作者单位】济宁市第一人民医院胃肠外科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.散发性结直肠癌癌组织中错配修复蛋白和nm23蛋白表达与临床病理特征的关系2.错配修复蛋白和p53蛋白在结直肠癌中的表达及其临床意义3.免疫组织化学法检测结直肠癌四种DNA错配修复蛋白表达缺失对判断肿瘤微卫星状态的价值4.非转移性23蛋白和错配修复蛋白在散发性结直肠癌组织中的表达及与临床特征的关系5.菱形结构域蛋白1、肝癌缺失基因1、β-连环蛋白在结直肠癌组织中的表达及临床意义因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
论著·临床辅助检查CHINESE COMMUNITY DOCTORS 中国社区医师2019年第35卷第22期结直肠癌错配修复蛋白检测的临床意义敖永琴408200丰都县人民医院，重庆结直肠癌是临床比较常见的消化系统恶性肿瘤，在实际发病中会对患者造成严重危害。
尤其需要注意的是，结直肠癌病灶位置较为特殊，使用影像学方法往往无法较好确诊[1]。
同时结直肠癌患者的早期症状也非常不显著，因此无法通过这些方法得到有效诊断。
有研究显示，通过检测错配修复蛋白可对结直肠癌的诊断取得较好效果。
通过对错配修复蛋白进行检测，也能够判定结直肠癌的发展和预后情况[2-3]。
本研究分析了对结直肠癌患者进行错配修复蛋白检测的临床意义，具体如下。
资料与方法2018年1-12月收治结直肠癌患者55例，均通过结肠镜和病理诊断确诊，其中男29例，女26例，平均年龄(45.69±6.48)岁。
将手术切除的结直肠癌标本进行检测，作为观察组。
收集同期接受体检健康人群50例的肠黏膜上皮组织作为对照组。
两组一般资料比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。
方法：所有研究对象均实施错配修复蛋白检测。
检测过程中，所使用试剂为鼠抗人错配修复蛋白(MSH2、MSH6、MLH1、PMS2)单克隆抗体以及免疫组化S-P 试剂盒。
实际操作过程中，均严格按照试剂盒说明书要求进行，并严格按照免疫组化染色的操作实施，避免出现假阳性或假阴性，若发现细胞核中出现棕黄色或黄褐色颗粒，则表示为MSH2、MSH6、MLH1、PMS2阳性细胞。
同时需和背景染色进行对比，无色表示0分，浅黄表示1分，棕黄表示2分，棕褐色表示3分。
若染色评分为0～1分，则表示相应蛋白缺失。
观察指标：分析两组MSH2、MSH6、MLH1、PMS2缺失率，同时对比观察组存在有淋巴结转移和未出现淋巴结转移患者MSH2、MSH6、MLH1、PMS2缺失率。
统计学方法：数据使用SPSS 20.0软件分析；计数资料以[n (%)]表示，采用χ2检验；P ＜0.05为差异有统计学意义。
错配修复基因与结直肠癌李皖云【摘要】DNA错配修复(mismatch repair,MMR)系统的功能是识别和纠正错配碱基对及阻止一些小的核苷酸的插入/缺失突变,以达到维持基因的稳定性、完整性和复制的高保真性.一旦MMR系统功能缺陷或MMR基因发生突变将会导致肿瘤形成,尤其与结直肠癌的发生发展密切相关.本文对MMR基因的修复机制及其与结直肠癌之间的关系进行归纳、总结,期待为临床诊治提供更好的理论依据.【期刊名称】《中国组织化学与细胞化学杂志》【年(卷),期】2018(027)004【总页数】3页(P374-376)【关键词】结直肠癌;林奇综合征;遗传性非息肉病性大肠癌;错配修复;微卫星不稳定;基因检测【作者】李皖云【作者单位】安徽省宿州市第一人民医院病理科,宿州234000【正文语种】中文【中图分类】R735.3结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是普遍性影响公众健康的一种致命性疾病[1]，它属于世界第三大类癌症，也是继男性肺癌和前列腺癌之后的第三类癌症，并且紧位于女性乳腺癌之后排在第二位[2]。
据统计[3]全世界每年大约有60万人死于CRC，占所有癌症死亡的8%，因此居于所有恶性肿瘤死因中第四位。
2015年在美国发现的132,700例CRC患者中近5万人死亡[4]。
这种现象是主要归为内外因素相互作用的结果，例如化学制剂、吸烟、饮酒和脂肪代谢均可引起DNA损伤，从而增加罹患CRC的几率。
其中高达35%的CRC是由遗传因素引起的，但目前只有5%到10%的CRC主要由MMR基因和腺瘤性息肉病基因的高危突变所致[1]。
1 错配修复系统的组成成员1993年，Fishel等第一次发现人类MMR基因hMSH2，随后hMSH3、hMSH4、hMSH5、hMSH6、hMLH1、hMLH2、hPMS1和hPMS2 等 8种MMR基因被陆续发现，它们组成DNA错配修复系统（mismatch repair system, MMRs）。
错配修复蛋白在结直肠癌中的表达及临床意义分析摘要】目的：探讨结直肠癌中错配修复基因（mismatch repair,MMR）蛋白（MSH2、MSH6、MLH1和PMS2）的表达及临床意义。
方法：采用免疫组化法检测2016至2017年间90例连续的结直肠癌中MSH2、MSH6、MLH1和PMS2蛋白表达情况，分析其与结直肠癌临床病理参数的关系。
结果：免疫组化显示90例结直肠癌有11（12.2%）例发生MMR蛋白表达缺失，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2蛋白表达缺失率分别为1.1%（1/90）、1.1%（1/90）、8.9%（8/90）、11.1%（10/90）。
其中8例MLH1-/PMS2-，1例MSH2-/MSH6-，2例PMS2-。
结论：MMR蛋白缺失表达多发于右半结肠（P=0.04），蛋白表达缺失与组织学分化高低相关（P=0.03）。
MMR蛋白表达缺失与患者年龄、性别、浸润深度、淋巴结转移无关（P>0.05）。
【关键词】结直肠肿瘤；错配修复蛋白；微卫星不稳定【中图分类号】R735.34 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）01-0156-03Expression of mismatch repair protein and its clinical pathological significance in colorectal cancerZhang Ruyi1(Corresponding author), Yao Xiujuan2.1.Department of Pathology, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Zhejiang Province,Hangzhou 310009,China;2. Department of Pathology, the Second Hospital of Jiaxing, Zhejiang Province, Jiaxing 314000, China 【Abstract】Objective To study the expression of mismatch repair protein(MMR) and its clinical pathological significance in colorectal cancer. Methods Ninety consecutive colorectal cancers cases collected from 2016 to 2017 were tested immunohistochemically for the protein expression of MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2. Results The result of MMR immunocytochemistry showed that eleven of 90 cases lacked MMR protein expression. Concurrent loss of MLH1 and PMS2 occurred in 8, MSH2 and MSH6 in 1 with isolated loss of PMS2 in 2. Conclusion Colorectal cancers associated with the lack of MMR protein expression mostly occurred in the rightcolon(P=0.004). No statistically significant associations were observed between MMR expression and patient age, sex, depth of invasion or lymph node metastasis(P>0.05).【Key words】Colorectal neoplasms; Mismatch repair protein; Microsatellite instability结直肠癌是位居第3位的常见恶性肿瘤，其发病率逐年升高。
·临床诊疗及争鸣·结直肠癌错配修复蛋白免疫组化结果误判与对策姜武1，凌逸虹2，吴晓丹1，蔡木炎2，张惠忠2，林育珠1，丁培荣1*，潘志忠1，万德森1【摘要】 背景 结直肠癌错配修复（MMR）状态可以指导肿瘤筛查和治疗决策，目前已成为病理检测的常规内容。
目的 探讨MMR蛋白免疫组化结果判读中存在的问题与对策。
方法 选取2010年11月—2015年12月在中山大学肿瘤防治中心就诊并进行MMR蛋白免疫组化检测的结直肠腺癌患者，共3357例。
回顾性分析其MMR蛋白免疫组化检测报告，并进行再评估，筛选其中判读不规范和存在争议的病例，总结并重读MMR蛋白免疫组化检测结果。
结果 共发现103例患者的判读结果表述存在争议，主要为以下几种类型：（1）以百分数形式描述免疫组化结果，如MLH1（80%+）等，共计25例患者；（2）以半定量形式描述免疫组化结果，即表述为弱+、局灶+、部分+、个别+等半定量形式，共计65例患者的75个染色指标；（3）免疫组化结果模糊表述为+/-，共计13例患者的14个染色指标。
再次阅片判读，重读结果如下：（1）25例以百分数形式描述的免疫组化结果，重读结果均为染色阳性。
（2）75个以半定量形式描述的免疫组化结果，重读后69个指标为染色阳性，5个指标显示染色阴性，1个指标仍无法判定（肿瘤组织缺失，无法重染复核）。
（3）14个免疫组化结果模糊表述为+/-的指标，重读后13个指标为染色阳性，1个指标为染色阴性。
3例4个MMR蛋白染色结果均为阴性的患者，经重新切片染色后，1例4个MMR蛋白均染色阳性；1例为MSH6蛋白染色阴性；1例为MLH1、PMS2蛋白成对染色阴性。
结论 MMR蛋白免疫组化结果判读存在争议的原因主要在于以百分数形式描述、以半定量形式描述、模糊表述为+/-以及4个MMR蛋白染色结果均为阴性等情况，应注意MMR蛋白免疫组化结果只有阴性和阳性，且极少存在4个蛋白全部表达缺失，复核有疑问的染色结果有助于提高判读准确性。
错配修复蛋白和 Ki-67 在结直肠癌中的表达及其临床意义发表时间：2020-08-18T16:54:12.177Z 来源：《医师在线》2020年16期作者：赵红[导读] 研究错配修复蛋白及Ki-67在结直肠癌中的表达，【摘要】目的：研究错配修复蛋白及Ki-67在结直肠癌中的表达，总结MSI、Ki-67与结直肠癌病理诊断的相关性。
方法：选择2018年7月至2019年7月的136例结直肠癌患者，对其病例资料进行回顾性分析。
检测4种错配修复蛋白和Ki-67的表达，分析MSI、Ki-67与结直肠癌病理表现的相关性。
结果：此次研究中，23例错配修复蛋白的表达缺失，122例Ki-67 阳性表达。
MSI的表达与Ki-67表达无关，（P>0.05），MLH1同PMS2、MSH2和MSH6之间正相关（P < 0. 05）。
结论：MSI与发病位置、肿瘤大小有关，Ki-67与发病位置、大体类型有关。
MSI与Ki-67之间的表达无关，在结直肠患者的诊断中联合MSI、Ki-67检测对诊断准确性并无较大影响。
【关键词】错配修复蛋白；Ki-67；结直肠癌；表达；病理诊断结直肠癌是临床中常见病，作为恶性肿瘤疾病其具有高死亡率的特征。
结直肠癌的致病途径与MSI有关，而MSI的形成与错配修复蛋白失活导致的基因突变有关[1]。
错配修复蛋白参与修复增殖细胞生成错配碱基活动，错配修复蛋白的确实则会造成修复增殖细胞 DNA错配积聚，从而引起MSI。
Ki-67表达反映了细胞的增值状况，该指标与肿瘤细胞的生命活动有关。
为此本文观察错配修复蛋白及Ki-67在结直肠癌中的表达，总结MSI、Ki-67与结直肠癌病理诊断的相关性，旨在提高结直肠癌的诊断水平，具体如下。
1 资料与方法1.1一般资料选择2018年7月至2019年7月的136例结直肠癌患者，对其病例资料进行回顾性分析，所有患者均经病例确诊为结直肠癌。
男性73例，女性63例，年龄22岁至69岁。
结直肠癌新辅助免疫治疗摘要免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。
错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群。
dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受新辅助免疫治疗的缓解率接近100%,其中病理学完全缓解率为60%~67%.新辅助免疫治疗在dMMR或MSI-H结直肠癌，尤其是直肠癌人群的应用前景，在于可获得持续临床完全缓解，以达到器官保留和避免手术以及放疗后对生育能力、性功能、肠道和膀胱功能产生的不良影响。
研究表明，部分错配修复基因正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者联合其他治疗手段如放疗、化疗等对新辅助免疫治疗可产生应答。
在PMMR或MSS结直肠癌中，优化新辅助免疫治疗方案和寻找有效的疗效预测生物标志物是重要的研究方向。
在新辅助免疫治疗中，克服原发和继发性耐药、甄别新辅助免疫治疗的假性进展和超进展是需要关注的临床挑战。
本文就新辅助免疫治疗（主要是免疫检查点抑制剂）在结直肠癌中的研究进展、面临的争议与挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。
错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency,dMMR）、微卫星高度不稳定（microsate11iteinstabi1ity-high,MSI-H）肿瘤具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常规放化疗不敏感等特点，是免疫治疗的主要获益人群∣1-2∣o自2014年以程序性死亡蛋白T（programmedce11deathprotein1,PD-I）单抗为代表的免疫治疗药物被美国FDA批准上市以来，明显地改变了多种恶性肿瘤的治疗策略。
随着免疫治疗在结直肠癌中的广泛开展,新辅助免疫治疗在结直肠癌中的研究也成为了当前的热点之一。
本文就新辅助免疫治疗，主要是免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorJCI)在结直肠癌中的研究进展、应用价值和前景、面临的争议和挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。
错配基因修复MMR 状态在结直肠癌个体化治疗中作用最新出炉的第一版《中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识》，共识结合国外经验、中国国情以及专家委员会的建议，将目前诊治过程中无巨大争议之处提出清晰的推荐方案；存在很大争议的地方，列出不同方案的参考及来源，提出个别或数个适合中国患者的推荐方案。
对直肠癌的诊断、分期、治疗、评估及随访作了推荐，为临床医生的诊治提供参考。
2016年10月28日至30日，全国大肠癌学术大会在上海召开。
会中发布了由中国抗癌协会大肠癌专业委员会编写的《中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识》（以下简称“共识”）。
其中共识第17条专门将与病理相关的MMR和MSI单独列出：局部进展期直肠癌推荐建立标准化模块的病理报告模式，包含对标本的大体描述、镜下分级及分型、切缘情况（上下切缘及环切缘）、淋巴结情况等；并报告病理学分期。
对接受新辅助放化疗的病例，除报告病理学分期外，需要对肿瘤退缩情况进行TRG分级。
对有条件的单位可以选择性报告微卫星不稳定（MSI）、错配修复基因表达情况（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）和分子病理检测KARS,NRAS及BRAF基因状态。
CRC 治疗中MMR状态的预测作用，本文按照结直肠癌的各类化疗及靶向治疗的方案进行分别讨论。
1.化疗药物（1）氟尿嘧啶含氟尿嘧啶的辅助化疗是部分II期和III期CRC术后的标准治疗，医师通常选择静脉5-FU或口服卡培他滨与其它药物联合提高治疗反应率（RR）。
多数研究认为dMMR CRC采用5-FU治疗获益很少，Carethers报道HCT116（MLH1缺陷）与pMMR细胞相比，对5-FU的耐药性增加18倍，转入MLH1基因后，HCT116对5-FU治疗遂敏感，另一项研究也证实了HCT116和HEC59（MSH2缺陷子宫内膜腺癌）存在同样结果。
5-FU的活性代谢产物5FdUTP 插入DNA后形成的DNA配误不能被dMMR细胞识别，导致耐药，一旦MMR缺陷修复，5-FU耐药逆转，大量临床数据证实含5-FU辅助化疗对dMMR CRC无效，不过也有研究得出相反结果，可能与CRC患者年龄双峰分布、研究较小、肿瘤分期不同以及含氟脲嘧啶方案不同有关。
【1437】【一文概览】结直肠癌错配修复状态的价值引言本部分内容的详细论述参见【肿瘤资讯】APP “结直肠癌共识分子亚型和精准医疗进展” 、“错配修复缺陷在结直肠癌个体化治疗中的作用” 和“结直肠癌微卫星不稳定性作用的进展”。
结直肠癌（CRC）是一组异质性疾病，传统上按分子途径分为二大类：染色体不稳定型（CIN）和微卫星不稳定型（MSI），CIN又分为3类共识分子亚型（CMS）：CMS2、CMS3和CMS4，MSI或错配修复缺陷dMMR肿瘤多代表CMS1亚类，其诊断依靠PCR或IHC方法检测特定的微卫星序列是否扩增或MMR蛋白是否缺失。
CRC的第三种分子途径是“锯齿状通路”，特征是抑癌基因启动子富含CpG岛区域的DNA过甲基化，此种CIMP表型与散发MSI有交叉，源于MLH1启动子甲基化和BRAF突变活化，BRAF检测或MHL1启动子甲基化检查可排除林奇综合征（LS）。
CRC中的MSI/MMR状态具有如下4个作用：检测LS，患者因此可从密切随访、预防性阿斯匹林、根治性手术、不同的辅助治疗中获益；预后，MSI肿瘤较少淋巴结转移和同时性肝转移，细胞分化程度与预后无关，不过转移性疾病时MSI为不良预后作用；化疗反应，II期患者不能从化疗中获益；免疫调节治疗。
本文主要论述MSI肿瘤的病因与诊断，并总结MMR状态对治疗CRC的重要性。
微卫星不稳定性MSI是DNA MMR系统缺陷的一种反应，DNA MMR缺陷可致“突变表型”，形成免疫表型。
误配修复基因系统MMR对保证遗传学稳定性非常重要，二聚体MSH2/MSH6 （MutSα）和MSH2/MSH3 （MutSβ）负责检测复制错误，招募MLH1/PMS2降解突变片段并重新合成DNA。
MSH6 表达是MSH3的10倍，MutSα：MutSβ为10：1，因DNA损害引起的细胞周期捕获和程序化细胞死亡也需要MMR系统参与，因此dMMR时严重受损细胞不能去除，导致突变和癌症发生进展。
MSI和MSS CRC的表型差别MSI CRC的病因1）林奇综合征LS是MMR基因突变的显性遗传病，主要由MLH1和MSH2胚系突变引起，MSH6和PMS2突变较少见；MLH1或MSH2胚系半等位基因甲基化引起的“表观突变”也是原因之一；EpCAM位于MSH2上游，其缺失致MSH2表观沉默，也与LS有关；LS需MMR双等位基因均失活才会发生。
网址提供了LS相关癌症类型、发病年龄和致癌基因缺陷的详细内容。
怀疑LS时应详细询问家族史，采用阿姆斯特丹标准和百塞斯达修订标准评估，最近还有MMR-pro、PREMM和MMRpredict程序进行计算评估。
推荐LS患者严格随访，预防性结肠切除无意义，但预防性子宫和卵巢输卵管切除能降低子宫内膜癌和卵巢癌风险。
随访内容包括：25岁（家族内最早发病不足30岁时，以最早实际发病年龄-5）起每1-2年进行一次结肠镜；家族内有胃癌患者或高胃癌风险时，30岁起2年一次上消化道内镜。
有些检查如盆腔超声、CA125、阴道检查均缺少高水平证据支持。
因敏感性低，不推荐其它LS相关癌症随访。
关于LS CRC的正确手术方式仍有争议，有良好证据支持阿斯匹林能减低LS CRC风险。
2）“林奇样综合征（LLS）”和MSI CRC新病因MMR基因体突变、启动子甲基化和胚系突变均参与dMMR，但极少一部分MSI肿瘤并无直接的MMR基因改变。
不足35%的肿瘤表现为IHC方法的MMR状态异常或分子分析时表现为MSI，且有LS相似家族史，但其遗传学检查未发现MMR基因遗传突变，也不能证实存在散发MLH1启动子过甲基化，这称作LLS，占所有疑为LS患者的70%。
LLS可能源于某些非MMR基因突变，导致与LS非常一致的肿瘤表型；也可能是MMR基因发生了标准方法不可检测到的突变；MH3双等位基因突变时可发生MSI CRC，但其重复序列长度超过传统MSI检测长度；另一种可能就是MMR基因体突变伴其它等位基因的LOH，如POLD1、POL、MUTYH、FAN1、NTHL1、PIK3CA、BRCA1/2、PTEN、STK11、SMAD4、BMPR1A、KLLN、AKT1、AXIN2、BUB1和BUB3。
3）家族性X型CRC具有CRC家族史，满足阿姆斯特丹标准，完整的DNA MMR，PCR法未发现MSI，此时称作家族性X型CRC（FCCTX）。
FCCTX患者CRC风险是普通人群2倍，缺少结肠外癌症表现。
其遗传学机制不清，与LLS一样，可能是几个相关基因突变所致。
4）结构性MMR缺陷（CMMRD）综合征（MMR双等位基因结构性突变）结构性MMR缺陷综合征患者的所有组织均为MMR缺陷，是少见MSI CRC病因。
患者临床表型不同于LS，极早发生血液学肿瘤、脑肿瘤和小肠癌症。
CRC亦可发生，外显性低于其它MSI肿瘤，多发生于左半结肠，与LLS和LS一样，5）散发MSI CRC散发MSI相关CRC多数源于获得性MLH1启动子过甲基化，其遗传背景是所有基因启动子的过甲基化，即CIMP，90%MSI CRC属于此种机制。
散发MSI CRC与LS CRC具有许多相同特征，但散发者多为女性、年龄较大，多源于锯齿样结构损害。
BRAF是MAPK信号途径一员，直接作用于RAS，活化MEK，促进肿瘤发生。
BRAF pV600E (c.1799T > A)突变发生率15–20%，具有重要的预后和治疗意义，文献显示散发MLH1 MSI CRC的BRAF突变达63.5%，多数具有BRAF活化突变的CRCs也表现为CIMP，而CIMP和BRAF突变在LS 相关肿瘤中不足1%，因此BRAF突变可用作排除标准。
不过结肠外散发肿瘤的BRAF突变频度较低，对区分散发dMMR与LS相关结肠外肿瘤无意义。
MMR状态命名与确定1. MSI诊断PCR法检测肿瘤和正常细胞的核酸重复序列并进行比较，≥30–40%为MSI-H，＜30–40%为MSI-L，无MSI者为MSS，MSI-L 的作用仍有争议，MSI CRC仅指MSI-H CRC，与dMMR CRC可互换应用。
2. IHC检测dMMR肿瘤MMR蛋白包括hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2，采用IHC检测MMR蛋白可以代替PCR法检测MSI，所有MMR 蛋白正常表达提示肿瘤DNA MMR正常，不过5% MSI CRC 也可有MMR蛋白全表达，因此IHC检测MMR蛋白不能完全排除dMMR，原因包括dMMR缺陷由上述4种基因之外的MMR基因异常所致，或是MMR蛋白虽有表达但功能异常。
真核MMR蛋白为异二聚体，hMSH2和hMLH1蛋白是主亚单位，突变缺失时其伴随亚单位表达也常缺失，hMSH6或hPMS2单独表达缺失见于各自基因的结构性突变，并不影响hMSH2或hMLH1表达，IHC检测蛋白缺失既可以是MMR 基因突变也可以是其它CRC相关基因突变所致。
此外EpCAM体突变致MSH2过甲基化引起的LS也会导致IHC 检测时MMR蛋白表达缺失，但此时MSH2突变分析为阴性，有研究显示MSH2阴性CRC中EpCAM免疫染色阴性时提示EpCAM异常，特异性100%。
3. PCR法与IHC法检测MMR状态MSH6结构性突变时PCR法可能不能发现MSI，这是DNA MMR系统功能冗余所致，但IHC法此时可发现MSH6表达缺失；IHC检测的最大缺点是无法发现蛋白表达不变、但功能缺失的少见错义突变，常见于MLH1和MSH6基因，此时PCR法检测MSI有助于发现MMR陷缺；同时结合BRAF 的检测有助于确定LS风险。
4. NGS在明确MMR状态中的作用有研究显示根据癌症突变负荷，NGS法检测dMMR优于IHC 和PCR，同时还证实了突变负荷与PD-1阻滞治疗疗效间的关联；NGS还可发现一些标准检测未发现的LS；可以发现DNA MMR基因体突变伴随LOH及附加基因结构性突变，导致dMMR。
不过目前用于NGS检测的CRC基因组合尚无共识推荐，存在结论不一致或假阴性的情况。
MMR状态是林奇综合征诊断的重要依据小于50岁的早发CRC，家族史对确定LS很关键，如阿姆斯特丹和百塞斯达标准，但吻合率较低，2009年Jerusalem标准推荐所有CRC 进行IHC和PCR检测MMR蛋白和MSI，最大可能鉴别LS。
BRAF突变与CIMP相关，50–70%的散发dMMR CRC通常为MLH1启动子获得性过甲基化所致，因此建议BRAF和/MLH1启动子过甲基化检查以排除散发疾病。
当肿瘤无MLH1表达且BRAF突变阴性或MLH1启动子过甲基化阴性时，或肿瘤缺少MSH2、MSH6或PMS2表达时应进行遗传学检测（图1和2）。
图1 IHC检测流程图2 IHC检测流程EGAPP将LS定义为恶性疾病的遗传易感性，由MMR基因结构性突变引起，以代替HNPCC，并首推新诊断CRC患者，采用IHC检测MMR蛋白或PCR检测MSI，同时进行BRAF检测，以降低其亲属肿瘤发病率和死亡率。
ASCP、CAP和ASCO发布指南推荐CRC分子学检查，用作预后分层并鉴别LS。
NICE也推荐所有新诊断CRC进行LS检查，IHC和MSI均可用作筛查工具。
MSI是CRC的预后标志1. 5-FU辅助化疗时MSI的预后作用多数研究显示MSI具有保护作用，MSI肿瘤生存优于MSS 肿瘤，但证据仍不是非常充分；含5FU的辅助化疗时，MSI CRC肿瘤的OS和无复发生存（RFS）优于MSS肿瘤，II 期肿瘤中似乎更突出，因此CRC发生机制可能会影响治疗选择和患者结局。
2. 辅助性FOLFIRI 中MSI 的预后作用依立替康不用于CRC辅助治疗，亦无明确证据表明FOLFIRI 适用于MSI肿瘤。
3. 辅助性FOLFOX治疗时MSI的预后作用FOLFOX治疗MSI CRC数据有限，MSI预后作用数据缺乏，MSI CRCs可能对奥沙利铂敏感。
4. 辅助性西妥昔单抗治疗时MSI的预后作用无明确证据改变现有治疗推荐。
5. 辅助性贝伐单抗治疗时MSI的预后作用无明确证据改变现有治疗推荐。
6. KRAS和BRAF对MSI预后的影响转移性MSI CRC存在BRAF突变时生存较差；无KRAS和BRAF突变的III期MSS CRC与MSI CRC 经FOLFOX治疗后DFS相似；KRAS或BRAF突变MSI CRC和MSS CRC 相比，前者的DFS 和OS更优。
因此有必要对MSI CRC采用分子标志进行亚分层。
7. MSI CRC中新的预后标志如上所述MSI CRC进一步预后亚分层与不同的分子改变有关，除KRAS和BRAF以外，目前还发现LINE-1低甲基化状态与更高死亡率相关。
MSI 对含5-FU化疗的预测作用现有证据显示所有II期肿瘤均应行MMR检查,因为II期MSI肿瘤不能从5-FU化疗中获益，奥沙利铂能克服对5-FU的耐药，近端、III期、N1和散发肿瘤可能获益最多。
