细菌的耐药机制与抗菌药物的合理使用 ....................................................................................... 1
一、细菌耐药性的产生................................................................................................................... 1
（一）细菌耐药性产生的分子遗传学基础 ........................................................................... 1
(二)突变耐药性....................................................................................................................... 2
(三)质粒介导的耐药性........................................................................................................... 2
（四）细菌耐药性产生的机制 ............................................................................................... 3
二、细菌耐药性的防治................................................................................................................... 6
谈耐药新形势下的抗菌药物选择与药敏实践
抗微生物药物在人类对抗各种感染性疾病的过程中发挥了重要作用，但随着广泛应用，抗微生物药物耐药性（AMR）问题也日益突出。其中，以碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）为代表的多重耐药（MDR）菌给临床抗感染治疗带来了严峻挑战。新型抗菌药物的研发是临床应对耐药菌感染的重要手段，但临床也存在折点标准不一、新药缺少折点等问题。
复杂耐药机制下CRO检出率再创新高
在临床分离菌株当中，革兰阴性菌（G-菌）占比颇高。中国细菌耐药监测网（CHINET）2023上半年数据显示[1]，G-菌约占临床分离菌株的70%。而在G-菌中，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率均已升至历史最高值，分别达到29%～30%和78.6%～79.5%。
为了更好地应对耐药菌所带来的挑战，临床需要准确掌握不同种类细菌的耐药机制。CRKP和CRAB的耐药机制区别较大，在进一步了解二者之间的差异之前，首先需要明确的是，临床常见细菌对抗菌药物耐药的主要机制通常分为四大类，即产生灭活酶、靶位的修饰和改变、降低外膜的通透性、外排泵的过度表达。
肺炎克雷伯菌是常见的碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）之一，产碳青霉烯酶是肠杆菌目细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药最主要的耐药机制。因此，各个指南/共识[2-4]在介绍CRE时均着重强调了碳青霉烯酶的重要性。常见的碳青霉烯酶包括KPC、NDM、IMP、VIM和OXA-48，其中KPC和OXA-48常见于肺炎克雷伯菌。
鲍曼不动杆菌具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，其耐药机制极为丰富，除产水解酶外，还可涉及药物作用靶位改变、外膜孔蛋白通透性下降及外排泵过度表达等。也就是说，鲍曼不动杆菌不以产水解酶为核心，其与肺炎克雷伯菌在耐药机制方面存在差异，因此在进行抗菌药物选择时，也需要关注针对非产酶机制的药物。
在碳青霉烯酶的分布方面，我国CRE菌株的碳青霉烯酶型总体上以KPC酶为主，NDM也不少见：大肠埃希菌主要产NDM金属酶；在综合医院中肺炎克雷伯菌主要产KPC酶、其次是NDM，而在儿童医院中KPC及NDM比例相当、OXA-48次之。CRAB菌株的碳青霉烯酶型主要包括OXA-23-like、OXA-40-like、OXA-51-like、OXA-58-like。
R%I%S%R%I%S%R%I%S%R%阿莫西林1001090阿莫西林/克拉维酸102070100哌拉西林90103070100哌拉西林+他唑巴坦100100替卡西林1003070100替卡西林/克拉维酸60401090100头孢噻吩20801090头孢西丁1001090头孢噻肟10901090头孢他啶1002080100头孢吡肟10901090100头孢呋辛10901090美洛培南100100100亚胺培南100100100头孢他啶1100复方新诺明80202080100妥布霉素20801090100阿米卡星1090100100庆大霉素10901090100奈替米星1001090环丙沙星70303070100氨苄西林+舒巴坦1090100氨曲南左氧氟沙星5-氟胞嘧啶呋喃妥因阿莫西林/克拉维酸头孢呋辛酯诺氟沙星哌拉西林+舒巴坦多粘菌素 E100伏力康唑伊曲康唑氟康唑两性霉素B替卡西林-克拉维酸铜绿假单胞菌弗氏志贺菌
说明：R：耐药 I：中介 S：敏感 空白表示未做改项药敏实验4月主要细菌对抗菌药物的耐药率
抗生素表皮葡萄球菌人葡萄球菌金黄色葡萄球菌白丝
主要革兰阳性菌对抗菌药物的耐药率抗生素大肠埃希菌R%I%S%R%I%S%R%I%S%头孢噻肟(链球菌)呋喃妥因万古霉素替考拉宁夫西地酸喹奴普汀-达福普汀利福平米诺环素氯霉素左氧氟沙星复方新诺明四环素诺氟沙星庆大霉素克林霉素苯唑西林(凝固酶阴性)红霉素青霉素青霉素(链球菌)妥布霉素头孢噻吩苯唑西林
抗生素总数敏感数中介数耐药数敏感%中介%耐药%阿莫西林1410137.140.0092.86阿莫西林/克拉维酸14121185.717.147.14哌拉西林22811336.364.5559.09哌拉西林+他唑巴坦23220195.650.004.35替卡西林23701630.430.0069.57替卡西林/克拉维酸23150865.220.0034.78头孢噻吩14110378.570.0021.43头孢西丁14120285.710.0014.29头孢噻肟16130381.250.0018.75头孢他啶27231385.193.7011.11头孢吡肟24201383.334.1712.50头孢呋辛14110378.570.0021.43美洛培南222200100.000.000.00亚胺培南232300100.000.000.00头孢他啶12200100.000.000.00复方新诺明251201348.000.0052.00妥布霉素23210291.300.008.70阿米卡星24210387.500.0012.50抗菌药物总耐药率抗生素庆大霉素26230388.460.0011.54奈替米星14140100.000.000.00环丙沙星251201348.000.0052.00氨苄西林+舒巴坦0000#DIV/0!#######DIV/0!氨曲南0000#DIV/0!#######DIV/0!左氧氟沙星0000#DIV/0!#######DIV/0!5-氟胞嘧啶0000#DIV/0!#######DIV/0!呋喃妥因0000#DIV/0!#######DIV/0!阿莫西林/克拉维酸0000#DIV/0!#######DIV/0!头孢呋辛酯0000#DIV/0!#######DIV/0!诺氟沙星0000#DIV/0!#######DIV/0!哌拉西林+舒巴坦0000#DIV/0!#######DIV/0!多粘菌素 E0000#DIV/0!#######DIV/0!伏力康唑4400100.000.000.00伊曲康唑4400100.000.000.00氟康唑4400100.000.000.00两性霉素B4400100.000.000.005-氟胞嘧啶4125.000.000.00替卡西林-克拉维酸0000#DIV/0!#######DIV/0!苯唑西林(凝固酶阴0000#DIV/0!#######DIV/0!苯唑西林0000#DIV/0!#######DIV/0!头孢呋辛酯0000#DIV/0!#######DIV/0!氯霉素0000#DIV/0!#######DIV/0!青霉素(链球菌)20020.000.00100.00
常见耐药致病菌及抗菌药物选择
1、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）万古霉素是治疗MRSA和肠球菌感染的首选抗生
素。MRSA全身性感染可选用糖肽类的万古霉素、替考拉宁，或依药敏加用利福平、磷霉
素等。虽然糖肽类抗生素是抗MRSA最有效的药物，但随其广泛应用和不合理用药，已有
耐万古霉素金黄色葡萄球菌消失。半合成链阳菌素类新药Synercid （由哇奴普汀quinupristin
和达福普汀dafopristin两药以3（）： 7（）比例混合而成）对其他药物治疗无效的MRSA （包括
耐万古霉素的MRSA）有较好疗效。ΠI期临床试验表明对MRSA感染有效率达91%。新讨
论的碳青霉烯类BO-3482抗MRSA活性与万古霉素相同；噗烷酮类新药Linezolid对MRSA
同样有效。
2、耐万古霉素肠球菌（VRE）肠球菌是人和动物肠内的正常菌群，该菌是条件致病菌，可
引起亚急性细菌性心内膜炎、菌血症、腹腔和尿道感染。近年来越来越多的成为医院内感染
的主要致病菌。肠球菌由于其细胞壁坚厚，对很多抗菌药物表现为有耐药。肠球菌对青霉素
耐药机制为细菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白（PBP5）,马青霉素亲合力降低而导致耐药,
此种耐药性以屎肠球菌多见。近年来肠球菌对β-内酰胺类及氨基糖甘类抗生素耐药性严峻,
特殊是由于临床上大量使用万古霉素及其不合理用药，导致耐万古霉素肠球菌（VRE）的消
失。肠球菌对糖肽类耐药主要是由于靶位转变，通过质粒和转座子将耐药基因从一种肠球菌
染色体转移到另一种肠球菌染色体中。
目前尚无抱负的治疗VRE感染药物，普遍采纳联合用药，如氨苇西林+高浓度庆大霉素或
链霉素、环丙沙星+高浓度庆大霉素+磷霉素等。依据VRE临床药敏试验，如对西林类耐
药可选用环丙沙星+庆大霉素+磷霉素；如对氨基糖昔类耐药可用替考拉宇+环丙沙星。对
于多重耐药菌株可选用抗菌新药如喳奴普汀/达福普汀（Quinupristin/Dalfoprision）,此药对
