风湿免疫系统_18-06

艾拉莫德应用于结缔组织病的作用机制与临床研究进展Δ杨晓蓉1，2＊，周淑红2 #，郭莉江1，2，陈英2，冀盈盈1，2，许丽洁1，2（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州　730030；2.甘肃省人民医院中西医结合免疫风湿科，兰州　730030）中图分类号 R979.5文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）05-0629-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.05.21摘要艾拉莫德作为一种新型免疫抑制剂，可通过抑制炎症细胞增殖和减少炎症细胞因子释放的方式介导抗炎信号通路，发挥抗炎作用；可通过影响免疫细胞增殖及免疫因子表达，减少机体免疫复合物的产生及沉积，发挥调节免疫作用；可通过介导Wnt/β-连环蛋白、Toll样受体4/核因子κB和护骨因子/核因子κB受体活化因子配体等信号通路调节骨代谢，发挥骨保护作用；可通过抑制转化生长因子β1/Smad2/3信号通路及肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6和基质金属蛋白酶9等炎症细胞因子在肺组织的表达并抑制胶原蛋白及纤连蛋白的表达，发挥抑制肺纤维化作用。

其疗效及安全性在类风湿性关节炎和原发性干燥综合征的临床应用中已得到肯定并纳入了疾病的诊疗规范中；其在系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎等其他结缔组织病的临床应用过程中同样表现出良好的疗效，且尚未发现明显的安全隐患。

关键词艾拉莫德；结缔组织病；作用机制；临床应用Mechanism of action and clinical research progress of iguratimod in connective tissue diseasesYANG　Xiaorong1，2，ZHOU　Shuhong2，GUO　Lijiang1，2，CHEN　Ying2，JI　Yingying1，2，XU　Lijie1，2（1. The First School of Clinical Medicine，Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730030，China；2. Dept. of Integrated Traditional Chinese and Western Medical Rheumatology & Immunology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 730030，China）ABSTRACT As a new type of immunosuppressant，iguratimod can mediate the anti-inflammatory signaling pathway by inhibiting the proliferation of inflammatory cells and reducing the release of inflammatory cytokines， and play the role of anti-inflammatory. It can affect the proliferation of immune cells and the expression of immune factors，reduce the production and deposition of immune complexes in the body，and play the role of immune regulation. It can regulate bone metabolism by mediating signaling pathways such as Wnt/β-catenin，Toll-like receptor 4/nuclear factor-κB and osteoprotegerin/nuclear factor-κB receptor activating factor ligand，and play a role in bone protection. It can inhibit pulmonary fibrosis by inhibiting the expression of transforming growth factor β1/ Smad2/3signaling pathway，tumor necrosis factor-α，interleukin-1，interleukin-6，matrix metalloproteinase-9and other inflammatory cytokines in lung tissue，and inhibiting the expression of collagen and fibronectin. Its efficacy and safety have been confirmed in the clinical application of rheumatoid arthritis and primary Sjogren syndrome and included in the diagnosis and treatment of the disease. It has also shown good efficacy in the clinical application of other connective tissue diseases such as systemic lupus erythematosus and ankylosing spondylitis，and no obvious safety risks have been found.KEYWORDS iguratimod； connective tissue disease； mechanism of action； clinical application结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一组慢性炎症性自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、原发性干燥综合征（primary Sjögren syndrome，PSS）、系统性红斑狼疮（systemic lu‐pus erythematosus，SLE）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）和特发性炎性肌病（idiopathic inflamma‐tory myopathies，IIM）等，可以累及全身多个器官和系统，具有特异性低、症状多、病程长以及预后不良等特性。

Rhupus 综合征的临床特点蔡金云，王　娟，孙瑞希，傅　萍（昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科，云南 昆明　650101）[ 摘要 ] 目的　探讨Rhupus 综合征的临床特点。

方法　收集2015年1月至2019年12月昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科21例Rhupus 综合征患者（Rhupus 组）资料，并随机抽取同期住院的无合并SLE 的120例RA 患者（RA 组）及无合并RA 的45例SLE 患者（SLE 组）作为对照组，比较三组临床特点。

结果　21例Rhupus 综合征患者均为女性，61.9%以RA 起病，起病年龄小于RA 组，与SLE 组比较差异无统计学意义（P >0.05），病程均长于对照组。

与RA 组相比，手关节炎、多关节炎、对称性关节炎的发生率和RF 阳性率的差异无统计学意义（P > 0.05）；骨侵蚀、关节畸形、类风湿结节的发生率高于RA 组，抗CCP、AKA、APF 抗体的阳性率则低于RA 组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

与SLE 组相比，Rhupus 组面部红斑的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；多浆膜腔积液、肾脏及血液系统受累的发生率及ANA、抗dsDNA 抗体的阳性率的差异无统计学意义（P > 0.05）。

结论　Rhupus 综合征多以RA 起病，关节炎表现重，ANA、抗CCP 抗体及RF 阳性率较高，有助于诊断。

[ 关键词 ] Rhupus 综合征； 系统性红斑狼疮； 类风湿关节炎； 重叠综合征[ 中图分类号 ] R593.24 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 2095 − 610X （2021）02 − 0064 − 06Clinical Features of Rhupus SyndromeCAI Jin-yun ，WANG Juan ，SUN Rui-xi ，FU Ping（Dept. of Rheumatology ，The Second Affiliated Hospital of Kunming MedicalUniversity ，Kunming Yunnan 650101，China ）［Abstract ］ Objective To analyse the clinical features of Rhupus syndrome. Methods The medical records of 21 Rhupus syndrome patients who were admitted to the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from 2015 to 2019 were analysed retrospectively. One hundred and twenty RA patients and 45 SLE patients from our Unit were randomly selected as the controls. The data of patients in the three groups were compared.Results Twenty-one patients with Rhupus syndrome were female，61.9% patients were initiallypresented with RA. The age of onset was significantly younger than that of RA （P < 0.05），but similar to that of SLE. Rhupus patients had longer diseaseduration than control groups.As compared with RA patients，Rhupus patients had higher incidence of bone erosion，joint defornlity and rheumatoid nodules，lower anti-CCP，AKA and APF antibodies positivity （P < 0.05）. There were no significant differences in the incidence of hand arthritis，polyarthritis，symmetrical arthritis and RF positivity （P > 0.05）. As compared with SLE patients，Rhupus patients had less malar erythema while no differences were observed in serositis，kidney，hematological involvement and ANA，anti-dsDNA antibody positivity （P > 0.05）. Conclusions Most of the Rhupus patients are firstly presented with RA and with severe arthritis. The positivity of ANA，anti-CCP and RF arehigh，are helpful to the diagnosis.［Key words ］ Rhupus syndrome；Systemic lupus erythematosus；Rheumatoid arthritis；Overlap syndrome[收稿日期] 2020 − 11 − 26[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（81860287）[作者简介] 蔡金云（1994～），女，四川会理人，在读硕士研究生，主要从事风湿免疫临床诊治的临床工作。

风湿免疫科规培出科考试试题及答案一、单5选1 (本大题共40小题。

题下选项可能多个正确，只能选择其中最佳的一项)1.非甾体抗炎药最常见的不良反应是A. 胃肠道溃疡、出血(正确答案)B. 转氨酶升高C. 肾功能损伤D. 心血管不良事件E. 皮疹2.关于白塞病的关节炎表现下列哪项正确A. 多有关节畸形B. 多表现为对称性关节肿痛C. 多表现为单关节肿痛，膝关节常见(正确答案)D. 手足小关节肿痛常见E. 关节X线检查常见破坏3.Gottron皮疹多见于:A. 皮肌炎(正确答案)B. 系统性红斑狼疮C. 干燥综合征D. 多发性肌炎E. 包含体肌炎4.女性患者，55岁，一年来双手关节疼痛，以远端指间关节为重，伴膝关节痛，活动后明显。

近3个月疼痛加重，双手有晨僵，活动10min后缓解。

查体:双手远端指间关节内侧面出现质硬的结节，无触痛，双膝关节活动时可闻及骨擦音。

该患诊断考虑A. 类风湿关节炎B. 骨关节炎(正确答案)C. 痛风D. 强直性脊柱炎E. 反应性关节炎5.以下关于干燥综合征说法不对的是A. 本病女性多见B. 本病起病多隐匿，大多数患者很难说出明确起病时间C. 临床表现多样D. 病情轻重差异不大(正确答案)E. 主要累及外分泌腺6.下列哪种疾病中以雷诺现象为最常见的临床表现?A. 类风湿关节炎B. 强直性脊柱炎C. 系统性红斑狼疮D. 系统性硬化症(正确答案)E. 大动脉炎7.急性前葡萄膜炎可以见于以下哪种疾病?A. 白塞（Behcet）病B. 溃疡性结肠炎C. 强直性脊柱炎D. 反应性关节炎E. 以上都是(正确答案)8.女性，65岁。

近2年来双膝关节活动后疼痛，偶伴肿胀，休息后可有减轻。

查体:膝关节轻微肿胀，被动运动时可有骨擦音。

下列哪项检查最有助于诊断A. 血沉B. 类风湿因子测定C. 血钙测定D. 膝关节影像学检查(正确答案)E. 血常规9.女性，20岁，以“双手关节肿痛伴发热2周”来诊。

- 180 -①辽宁中医药大学　辽宁　沈阳　110847②辽宁中医药大学附属医院通信作者：汲泓中医治疗肾虚督寒型强直性脊柱炎的研究进展渊玉鑫①　汲泓② 【摘要】　强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是风湿免疫系统中常见疾病之一。

以进行性自上而下脊柱关节僵硬、疼痛和活动受限为临床表现，严重影响患者生活质量。

现天气环境骤然变化、不良生活习惯、基因遗传及内分泌失调等原因导致AS 患者逐年增加。

本文通过综述近5年中医系统治疗中发现，口服中药是应用最多、治疗效果最明显的手段。

通过临床实践试验出了其他更多的特色疗法，如针刺、督灸、药罐、贴敷、熏蒸等。

均拥有治疗效果明显、价格适中、安全绿色等中医治疗特点。

本文将应用中医系统治疗肾虚督寒型AS 的研究进行系统归纳整理，展示中医治疗的有效性，以期对临床治疗及进一步研究提供参考。

【关键词】　强直性脊柱炎　中医治疗　肾虚督寒　研究进展　综述 doi：10.14033/ki.cfmr.2024.06.045 文献标识码　A 文章编号　1674-6805（2024）06-0180-05 Research Progress on Traditional Chinese Medicine Treatment of Kidney Deficiency and Cold in Du Meridian Type Ankylosing Spondylitis/YUAN Yuxin, JI Hong. //Chinese and Foreign Medical Research, 2024, 22(6): 180-184 [Abstract]　Ankylosing spondylitis (AS) is a common disease in the rheumatology and immunology field. It is characterized by progressive stiffness, pain, and limited mobility of the spine from top to bottom, significantly affecting patients' quality of life. Factors such as sudden changes in weather conditions, unhealthy lifestyle habits, genetic inheritance, and endocrine imbalances have led to an increasing number of AS patients each year. This article reviews the systematic treatment of traditional Chinese medicine over the past five years, oral herbal medicine is the most widely used and has shown the most significant therapeutic effects. Through clinical trials, other distinctive traditional Chinese medicine therapies have emerged, including acupuncture, moxibustion, cupping therapy, herbal patches, and fumigation. These methods are characterized by their significant therapeutic effects, affordability, safety, and environmental friendliness. This article systematically summarizes the research on traditional Chinese medicine treatment for kidney deficiency and cold in Du meridian type AS, demonstrating its effectiveness. It aims to provide reference for clinical treatment and further research in this field. [Key words]　Ankylosing spondylitis　Traditional Chinese medicine treatment　Kidney deficiency and cold in Du meridian type　Research progress　Review First-author's address: Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110847, China 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）侵犯骶髂关节是首要表现，进而出现从颈椎直至整个脊柱甚至连及下肢的关节僵硬、并疼痛剧烈及活动严重受限，后期表现为脊柱僵直和关节畸形[1]。

㊃综述㊃通信作者:刘宇宏,E m a i l :s x l yh 514@163.c o m P D Z 结合激酶/T 淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性蛋白激酶的作用机制及其在肿瘤治疗中的潜在价值武锐锋,刘宇宏(延安大学附属医院风湿免疫科,陕西延安716000) 摘 要:T 淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性蛋白激酶(T -l y m p h o k i n e -a c t i v a t e dk i l l e rc e l l -o r i g i n a t e d p r o t e i n k i n a s e ,T O P K )也被称为P D Z 结合激酶(P D Z -b i n d i n g k i n a s e ,P B K )㊂P B K /T O P K 在有丝分裂进程中起至关重要的作用㊂P B K /T O P K 被证实与恶性肿瘤的增殖㊁转移㊁侵袭及临床预后有关,因此,P B K /T O P K 成为了肿瘤治疗一个具有吸引力的靶点㊂本文综述P B K /T O P K 通过不同作用机制参与肿瘤的发生和发展,以进一步证实P B K /T O P K 有望成为肿瘤治疗的靶点㊂关键词:P D Z 结合激酶/T 淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性蛋白激酶;肿瘤治疗方案;作用机制中图分类号:R 345.57 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)08-0763-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.08.016 P D Z 结合激酶/T 淋巴细胞因子激活的杀伤细胞源性蛋白激酶被认为是丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n -a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e ,MA P K )中的一种有丝分裂激酶,参与调节细胞存活㊁增殖㊁生长㊁凋亡,炎症[1-4]㊂由细胞周期蛋白依赖性激酶1(c y c l i n -d e pe n d e n t k i n a s e s 1,c d k 1)/细胞周期蛋白B (c yc l i n B )复合物激活,通过胞质分裂调控蛋白(P r o t e i n r e g u l a t i o nc yt o k i n e s s1,P R C 1)的磷酸化促进胞质分裂[5]㊂P B K /T O P K 是一种致癌基因,在许多肿瘤中高表达,通过不同作用机制参与肿瘤的发生和发展㊂P B K /T O P K 不仅在各种活跃的恶性增殖的组织中表达,也在少许正常组织中表达,包括睾丸㊁胎盘㊁成人室管膜下区及胎儿出生后小脑外颗粒细胞层的G F A P 阳性神经祖细胞[6]㊂此前,H a n 等[7]结果显示,P B K /T O P K 也在心肌㊁肾脏及脑等缺血组织中发挥重要作用,参与缺血和缺血后适应的保护㊂本综述旨在通过阐明P B K /T O P K 在各种恶性肿瘤中发挥的作用,为开发新型抗肿瘤药物提供作用靶点㊂1 P B K /T O P K 参与有丝分裂P B K /T O P K 在有丝分裂中起关键作用㊂P B K /T O P K 的表达在有丝分裂期间上调,其在T h r 9位点被结合并磷酸化,并被c d k 1/c y c l i nB 复合物激活[8]㊂在精子发生过程中,有丝分裂和减数分裂期间P B K /T O P K 在T h r 9处均被磷酸化[9]㊂在细胞周期中,P B K /T O P K 的表达与c d k 1密切相关,活化的c d k 1/c yc l i n B 1复合物使P P 1a 发生磷酸化而失活,失活的P P 1a 使有丝分裂早期的P B K /T O P K 自身磷酸化增强,从而促进胞质分裂[10]㊂P B K /T O P K 可通过其C 端谷氨酸-天冬氨酸重复序列与P R C 1结合,促进T 481位点P R C 1的磷酸化,从而增加c d k 1/c yc l i n B 对P R C 1的磷酸化水平,最终促进细胞分裂[5]㊂在有丝分裂早期,P B K /T O P K 的活性达到峰值,此时,其通过P D Z 结合域与有丝分裂的C 2H 2锌指蛋白结合并磷酸化,促进S e r 10处的组蛋白H 3的磷酸化使染色质凝聚[11],具有F H A 和R I N G 结构域的检查点蛋白(C h e c k p o i n t p r o t e i nw i t hF H Aa n dR I N Gd o m a i n s ,C H F R )泛素化并调节的P B K/T O P K 导致P T E N 磷酸化和失活,从而诱导A K T的激活,对G 2到M 期的过程发挥重要作用[12]㊂以上研究发现,P B K /T O P K 是促进有丝分裂进展的重要物质,有望成为肿瘤治疗的关键靶点㊂2 P B K /T O P K 参与D N A 损伤㊁炎症㊁自噬P B K /T O P K 参与D N A 损伤,在D N A 损伤感知和修复中发挥作用㊂P B K /T O P K 作为p 38生长因子激活的介质,在D N A 损伤感应机制中发挥作用,促进γ-H 2A X 的生成,γ-H 2A X 负责招募D N A 损伤反应蛋白到损伤部位,促进修复[13]㊂然而,P B K /T O P K 激活D N A 损伤修复机制的功能可能为肿瘤细胞提供更有效的修复反应,从而促进肿瘤的生长㊂据报道[1],P B K /T O P K 也参与炎症,P B K/T O P K 可通过磷酸化磷酸酶MK P 1来保护机体免受紫外线诱导的炎症反应㊂此外,与对照细胞相比,在P B K /T O P K缺失细胞中,脂多糖㊃367㊃‘临床荟萃“ 2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2023,V o l 38,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)诱导的诱导型一氧化氮合酶(I n d u c i b l en i t r i co x i d es y n t h a s e,i N O S)表达减少,而i N O S是通过L P S/T o l l样受体4(T o l l-l i k e r e c e p t o r4,T L R4)诱导的信号级联通路激活P B K/ T O P K,这表明P B K/T O P K可能是L P S/T L R4介导的炎症信号通路的关键介质,P B K/T O P K参与了L P S介导的炎症反应[14]㊂P B K/T O P K参与自噬㊂U N C-51样激酶1(U N C-51-l i k ek i n a s e1,U L K1)是自噬诱导中的关键节点,P B K/T O P K是一种磷酸化U L K1的新型上游激酶,P B K/T O P K可在S e r469㊁S e r495和S e r533位点处直接结合并磷酸化U L K1,降低了其活性和稳定性,P B K/T O P K抑制增强了胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性[15]㊂2019年,M a 等[16]发现,P B K/T O P K在高级别浆液性卵巢癌高表达,高表达的P B K/T O P K通过E R K/m T O R信号通路促进自噬并增强顺铂耐药性㊂此外,研究还发现,嗜生态病毒整合位点1(e c o t r o p i c v i r a i n t e g r a t i o n s i t e-1,E V I1)可通过直接靶向P B K/T O P K的启动子区域诱导高级别浆液性卵巢癌的自噬促进转移并赋予顺铂耐药性㊂以上研究表明,P B K/T O P K是一种新型的自噬调节剂,P B K/T O P K的过表达诱导肿瘤细胞自噬来减弱其对抗化疗药物的敏感性㊂靶向P B K/T O P K可能是一个有前景的克服化疗药物耐药的策略㊂3P B K/T O P K与肿瘤3.1 P B K/T O P K与呼吸系统恶性肿瘤在肺癌中,P B K/T O P K通过激活p38MA P K信号通路来促进肿瘤增殖,见表1㊂m i c r o R N A-216是一种肿瘤抑制因子,在许多肿瘤类型中被下调,当m i R-216b-3p 在肺腺癌中的表达恢复时,靶向P B K/T O P K负调控其表达,上调肿瘤抑制物p53的表达,下调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的表达,阻止p38MA P K 的激活,抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡,阻止肿瘤的发生和发展[17]㊂此外,P B K/T O P K通过调节P I3K/ P T E N/A K T依赖性信号通路促进肺癌细胞的迁移,高P B K/T O P K和低P T E N表达与肺癌患者的总体和无病生存率呈负相关[18]㊂在难治性肺癌细胞中P B K/T O P K直接磷酸化和激活c-J u n,导致A P-1靶基因的转录激活,从而促进细胞增殖㊁存活㊁迁移和转化㊂P B K/T O P K的过表达使非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r s)即吉非替尼产生耐药性㊂在E G F R-T K I耐药的肺癌细胞,P B K/T O P K的敲低可增加吉非替尼在肺癌中的疗效[19]㊂表1 P B K/T O P K通过不同作用机制参与肿瘤的发生肿瘤类型信号通路在肿瘤中所发挥的作用肺癌[17-18]p38MA P K促进肿瘤增殖P I3/P T E N/A K T信号通路促进肿瘤转移食管鳞状细胞癌[20]S r c/G S K3β/S T A T3信号通路促进肿瘤转移E R K通路促进肿瘤转移胃癌[21]T P53突变依赖方式通过p53失活促进肿瘤转移T P53突变依赖方式通过T P E N下调促进肿瘤增殖肝细胞性肝癌[22]F O X M1/P B K/β-c a t e n i n信号通路促进肿瘤的发生结直肠癌[23-25]MA P K-E R K通路促进肿瘤的发生S R C阻断泛素化降解途径促进肿瘤的发生P B K在S e r250位点磷酸化P R P K促进肿瘤的转移前列腺癌[26]β-c a t e n i n-T C F/L E F信号通路促进肿瘤转移淋巴瘤[29-30]c-M y c-E2F1-P B K信号轴参与肿瘤的生长J A K2/T O P K/H3信号通路促进肿瘤增殖骨髓瘤I L-6/J A K/S t a t3信号通路促进肿瘤增殖和抑制肿瘤凋亡乳腺癌[32-36]在S e r10位点磷酸化H3促进细胞增殖香叶基糖基化信号通路促进肿瘤细胞增殖H i p p o-Y A P/T A Z信号通路促进肿瘤细胞增殖T G F-β1/S m a d信号通路促进上皮间质转化和肿瘤侵袭N F-k B/S n a i l信号通路促进上皮间质转化和肿瘤侵袭黑色素瘤[4,37]磷酸化H2A X抑制肿瘤细胞凋亡在S e r32c处磷酸化P r x1抑制肿瘤细胞凋亡皮肤癌[38]磷酸化J N K参与肿瘤的发生㊃467㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.3.2 P B K/T O P K与消化系统恶性肿瘤此外, P B K/T O P K与失调的γ-c a t e n i n结合激活S r c/ G S K3β/S T A T3信号通路,促进细胞侵袭和迁移来增强食管鳞状细胞癌的转移㊂P B K/T O P K也可激活E R K通路,促进食管鳞状细胞癌的转移[20]㊂在P B K/T O P K表达的胃癌细胞中,P B K/T O P K的敲除以T P53突变依赖的方式通过p53激活抑制细胞增殖,并以T P53突变依赖的方式通过P T E N上调抑制迁移/侵袭[21]㊂通过文献检索发现,F o x M1是转录因子,P B K是F o x M1下游靶点,F o x M1可调节P B K,激活β-c a t e n i n途径对肝细胞性肝癌发挥致癌活性㊂新发现的F o x M1/P B K/β-c a t e n i n轴可作为肝细胞性肝癌治疗干预手段和评估预后因子[22]㊂Z h u 等[23]发现,P B K/T O P K是MA P K K家族的成员, P B K/T O P K可磷酸化E R K2,反之,E R K2也可以磷酸化P B K/T O P K,P B K/T O P K与E R K2间的正反馈回路有助于结直肠癌细胞的转化,促进了在体内和体外结直肠癌的发生㊂S r c是一种新的P B K/ T O P K上游激酶,P B K/T O P K通过泛素化途径降解,S r c对Y74和Y272处的P B K/T O P K磷酸化阻止了这一降解途径,增加了P B K/T O P K的稳定性和活性,促进结直肠癌的发生[24]㊂p53相关蛋白激酶(p53-r e l a t e d p r o t e i nk i n a s e,P R P K)是P B K/T O P K 的一种新的底物,P B K/T O P K在S e r250处与P R P K 结合并磷酸化,直接参与结直肠癌的转移㊂此外,在异种移植小鼠模型中,T O P K和P R P K促进H C T116人结直肠癌细胞的肝转移,而敲除T O P K㊁敲除P R P K或同时敲除两者在H C T116中的表达,可降低这些癌细胞的迁移和侵袭[25]㊂3.3 P B K/T O P K与前列腺癌在前列腺癌中P B K/T O P K的表达上调,其表达水平与侵袭性相关㊂P B K/T O P K通过β-c a t e n i n-T C F/L E F信号传导通路激活基质金属蛋白酶-2和-9基因的启动子,从而增加基质金属蛋白酶的表达促进前列腺癌转移性侵袭[26]㊂3.4 P B K/T O P K与血液系统恶性肿瘤 P B K/ T O P K也在白血病㊁淋巴瘤和骨髓瘤等血液肿瘤中表达,其表达与这些肿瘤的恶性潜能相关,因此, P B K/T O P K也被认为是一种血液系统恶性肿瘤相关激酶[2-3,27]㊂P B K/T O P K在白血病中受蛋白磷酸酶2A(p r o t e i n p h o s p h a t a s e2A,P P2A)和B C R/ A B L调节,并增强细胞增殖,P B K/T O P K在B C R/ A B L阳性的慢性髓系白血病中的作用机制还未被发现,但P B K/T O P K可能是B C R/A B L阳性患者的靶点[28]㊂研究[29]发现,P B K/T O P K在高级别淋巴瘤,如B u r k i t t淋巴瘤(B u r k i t t l y m p h o m a,B L)和弥漫性大B细胞淋巴瘤中过度表达,其表达与c-M y c和E2F1的表达呈正相关㊂c-M y c通过E2F1调节P B K/T O P K的表达,在c-M y c-E2F1-P B K信号轴上调节高级别淋巴瘤的生长,抑制该途径特别是抑制P B K/T O P K可能在治疗高级别淋巴瘤方面是有益的㊂最近的研究[30]发现,P B K/T O P K和磷酸化的J a n u s激酶2(p h o s p h o r y l a t e dJ a n u sk i n a s e2,p-J A K2)在组织中高表达㊂J A K2是一个新的T O P K 上游分子,在T y r74位点与T O P K结合并磷酸化,导致组蛋白3的磷酸化,促进B L肿瘤在体内外的生长㊂A k i n o b uO t a[31]等报道P B K可能是骨髓瘤细胞中的一种新的I L-6诱导基因,被I L-6诱导,结合并磷酸化S t a t3,通过I L-6/J A K/S t a t3信号通路来促进骨髓瘤细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡㊂3.5 P B K/T O P K与乳腺癌在乳腺癌中P B K/ T O P K的过表达在S e r10位点处磷酸化组蛋白H3,促进了肿瘤细胞的增殖,而s i R N A敲低的P B K/ T O P K的表达可导致乳腺癌细胞系的生长抑制[32]㊂D o u[33]等发现,P B K/T O P K通过介伯基特淋巴瘤(B L)患者导香叶基糖基化(g e r a n y l g e r a n y l a t i o n)信号和H i p p o-Y A P/T A Z信号传导途径促进乳腺癌的增殖㊂先前的研究[34]表明,T G F-β1与肿瘤进展㊁侵袭和转移密切相关,T G F-β1促进上皮-间质转化,上皮-间质转化是肿瘤转移的先决条件㊂T B X3的过表达抑制细胞增殖但促进肿瘤迁移和侵袭㊂致癌性T B X3是T G F-β1信号通路的下游靶点和介导因子㊂P B K/T O P K通过上调T G F-β1/S m a d信号中的T B X3,促进乳腺癌细胞的上皮间质转化和侵袭[35]㊂此外,P B K/T O P K也通过N F-k B/S n a i l信号途径介导T G F-β1诱导的上皮间质转化和乳腺癌细胞的侵袭[36]㊂3.6 P B K/T O P K与黑色素瘤和皮肤癌 P B K/ T O P K直接结合并磷酸化组蛋白H2A X,抑制亚砷酸盐诱导的黑色素瘤细胞的凋亡[37]㊂P B K/T O P K 在S e r32处磷酸化P r x1,增加P r x1的过氧化物酶活性和减少细胞内H2O2的积累抑制U V B诱导的黑色素瘤细胞的凋亡[4]㊂此外,P B K/T O P K结合并磷酸化J N K1,增强了H-R a s介导的细胞转化,参与了紫外线B(u l t r a v i o l e tB,U V B)诱导的皮肤癌的发生[38]㊂4靶向P B K/T O P K激酶的小分子化合物P B K/T O P K在各种恶性肿瘤中高表达,主要作用包括促进肿瘤增殖㊁抑制肿瘤凋亡㊁促进肿瘤的迁移和侵袭,从而导致肿瘤的发生发展㊂因此,小分子㊃567㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.P B K/T O P K抑制剂可作为许多肿瘤治疗的潜在靶点㊂目前已发现T O P K特异性抑制剂包括H I-T O P K-032㊁O T S964和O T S514㊁A D A-07㊁S K L B-C05㊁泮托拉唑和艾普拉唑及1-苯基菲啶-6(5H)-酮衍生物,见表2㊂H I-T O P K-032在体内和体外抑制肿瘤生长,在结肠癌㊁神经胶质瘤㊁肾上腺皮质腺癌㊁鼻咽癌㊁成人T细胞白血病/淋巴瘤及泌乳瘤[39-44]中均有报道㊂O T S514和O T S964对肺癌㊁急性髓系白血病㊁卵巢癌[45-47]有很大的抑制作用,均有血液系统毒性,其脂质体制剂可避免血液系统毒性㊂由O T S964为原料合成了[18F]F E-O T S964,一种可以特异性结合T O P K的临床前药物,测试结果发现,肿瘤摄取率由(3.06ʃ0.30)%I D/c c降至(1.40ʃ0.42)%I D/c c,这在与过量阻断剂量的O T S514共同注射的动物中降低,[18F]F E-O T S964能有效追踪到T O P K[48]㊂A D A-07可抑制日光紫外线诱导的皮肤致癌作用[49]㊂S K L B-C05抑制结直肠癌生长和转移[50]㊂艾普拉唑和泮托拉唑是两种抑制结直肠癌生长的质子泵抑制剂[51-52]㊂1-苯基菲啶-6(5H)-酮衍生物在结直肠癌异种移植模型中,口服可有效抑制肿瘤生长,其疗效优于O T S964,药代动力学表现出良好的口服生物利用度[53]㊂表2靶向P B K/T O P K小分子化合物及其作用名称肿瘤类型发挥作用H I-T O P K-032结肠癌[39]抑制肿瘤生长成人T细胞白血病/淋巴瘤[40]抑制肿瘤生长神经胶质瘤[41]抑制肿瘤生长肾上腺皮质腺癌[42]阻断肿瘤细胞增殖鼻咽癌[43]导致肿瘤体积缩小泌乳素瘤[44]抑制泌乳素瘤生长和泌乳素分泌O T S514急性髓系白血病[45]抑制肿瘤生长肺癌[46]抑制肿瘤生长卵巢癌[47]抑制肿瘤生长O T S964肺癌[46]抑制肿瘤生长A D A-07皮肤癌[49]缩小肿瘤体积S K L B-C05结直肠癌[50]抑制肿瘤生长和转移泮托拉唑/艾普拉唑结直肠癌[51-52]抑制肿瘤生长1-苯基菲啶-6(5H)酮衍生物结直肠癌[53]抑制肿瘤生长5小结除睾丸及胎盘,P B K/T O P K极少在正常组织中表达,P B K/T O P K在恶性增殖的组织中过度表达,通过MA P K(E R K㊁p38㊁J N K)信号通路,参与了肿瘤的生长㊁炎症和凋亡㊂P B K/T O P K参与D N A损伤修复机制,进一步促进了肿瘤的生长㊂P B K/T O P K 还参与自噬使肿瘤细胞逃避死亡并对化疗药物产生耐药性㊂相反,靶向P B K/T O P K可增加肿瘤对化疗药物的敏感性㊂因此,P B K/T O P K的抑制剂可抑制肿瘤的发生发展,且能与化疗和放疗共同作用来对抗癌症,消除癌症㊂目前,已有研究发现,关于P B K/ T O P K基因的小分子抑制剂和天然化合物,在肿瘤异种抑制模型中抑制肿瘤发生得到了证实,但对未来能够应用于临床还面临着巨大的挑战㊂望P B K/ T O P K抑制剂能给肿瘤患者的治疗带来更多益处㊂参考文献:[1] L i S,Z h uF,Z y k o v aT,e t a l.T-L A Kc e l l-o r i g i n a t e d p r o t e i nk i n a s e(T O P K)p h o s p h o r y l a t i o no f MK P1p r o t e i n p r e v e n t ss o l a ru l t r a v i o l e t l i g h t-i n d u c e d i n f l a mm a t i o nt h r o u g h i n h i b i t i o no f t h e p38p r o t e i ns i g n a l i n gp a t h w a y[J].JB i o lC h e m,2011,286(34):29601-29609.[2] N a n d iA,T i d w e l l M,K a r p J,e ta l.P r o t e i ne x p r e s s i o no fP D Z-b i n d i n g k i n a s e i s u p-r e g u l a t e d i n h e m a t o l o g i c m a l i g n a n c i e s a n d s t r o n g l y d o w n-r e g u l a t e d d u r i n g t e r m i n a ld i f fe r e n t i a t i o nof H L-60l e u k e m i cc e l l s[J].B l o o d C e l l s M o lD i s,2004,32(1):240-245.[3]S i m o n s-E v e l y n M,B a i l e y-D e l lK,T o r e t s k y J A,e ta l.P B K/T O P Ki s a n o v e lm i t o t i c k i n a s ew h i c h i s u p r e g u l a t e d i nB u r k i t t 's l y m p h o m a a n do t h e r h i g h l yp r o l i f e r a t i v em a l i g n a n t c e l l s[J].B l o o dC e l l sM o lD i s,2001,27(5):825-829.[4] Z y k o v a T A,Z h u F,V a k o r i n a T I,e t a l.T-L A K c e l l-o r i g i n a t e d p r o t e i nk i n a s e(T O P K)p h o s p h o r y l a t i o no fP r x1a t S e r-32p r e v e n t s U V B-i n d u c e d a p o p t o s i s i n R P M I7951 m e l a n o m ac e l l st h r o u g h t h e r e g u l a t i o n o f P r x1p e r o x i d a s ea c t i v i t y[J].JB i o l C h e m,2010,285(38):29138-29146.[5] A b eY,T a k e u c h iT,K a g a w a-M i k i L,e t a l.A m i t o t i ck i n a s eT O P Ke n h a n c e sC d k1/c y c l i nB1-d e p e n d e n t p h o s p h o r y l a t i o no f P R C1a n d p r o m o t e sc y t o k i n e s i s[J].J M o lB i o l,2007,370(2):231-245.[6] D o u g h e r t y J D,G a r c i aA D,N a k a n oI,e ta l.P B K/T O P K,ap r o l i f e r a t i n g n e u r a l p r o g e n i t o r-s p e c i f i c m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s ek i n a s e[J].JN e u r o s c i,2005,25(46):10773-㊃667㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. 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系统性红斑狼疮患者贝利尤单抗干预后外周血RDW、RAR、PNI变化及意义刘保成，颜苏艳，刘东霞，麻贞贞，杨清锐山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科，济南250021摘要：目的　探讨贝利尤单抗干预治疗系统性红斑狼疮（SLE）后红细胞分布宽度（RDW）、红细胞分布宽度/血清白蛋白（RAR）、预后营养指数（PNI）变化及意义。

方法　选取42例接受贝利尤单抗干预治疗的SLE患者，贝利尤单抗给药方案：贝利尤单抗10 mg/kg，前3次每2周给药1次，随后每4周给药1次；其中27例患者完成了26周（8次）干预。

治疗前后采用全血细胞自动分析仪检测中性粒细胞（N）计数、淋巴细胞计数、血小板计数、RDW；采用全自动分析仪检测白蛋白（Alb）；用散射比浊法检测血清CRP（CRP）；用放射免疫法检测抗dsDNA抗体；ELISA法检测血清补体C3、C4。

计算27例完成26周干预患者治疗前后RDW、中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）、血小板/淋巴细胞（PLR）、C反应蛋白/血清白蛋白（CAR）、RAR、PNI（Alb+5×外周血淋巴细胞绝对值）差值，即相应ΔRDW、ΔNLR、ΔPLR、ΔCAR、ΔRAR、ΔPNI。

采用Spearman检验分析各指标与狼疮活动度指数（SLEDAI-2K）的相关性。

结果　27例患者贝利尤单抗干预26周后，SLE患者抗dsDNA、SLEDAI-2K、RDW、RAR较干预前降低（P均<0.05），C3、C4、Alb、PNI较干预前升高（P均<0.05），而CRP、NLR、PLR、CAR与干预前比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。

相关性分析结果显示，SLE患者RDW、RAR与SLEDAI-2K呈正相关（r分别为0.307、0.334，P均<0.05），Alb、PNI与SLEDAI-2K呈负相关（r分别为－0.313、－0.314，P均<0.05），ΔRDW、ΔRAR与ΔSLEDAI-2K呈正相关（r分别为0.394、0.490，P 均<0.05）。

风湿免疫性疾病习题及答案01.儿童风湿热的相关发病机制是( )A.链球菌直接损害B.Ⅲ型变态反应C.IV型变态反应D.I型变态反应E.肠球菌的毒素作用02.风湿性心内膜炎常受侵犯的瓣膜是( )A.二尖瓣B.三尖瓣C.主动脉瓣D.肺动脉瓣E.三尖瓣和肺动脉瓣03.不符合风湿热诊断标准的主要表现是( )A.发热B.游走性多发性关节炎C.舞蹈病D.皮下结节E.环形红斑04.风湿热诊断指标的主要表现是( )A.发热B.关节酸痛C.肝肿大D.皮下结节E.手足震颤05.急性风湿热诊断标准中的主要表现不包括( )A.心肌炎B.关节酸痛C.舞蹈病D.环形红斑E.皮下小结06.关于急性风湿热的实验室检查的特点的描述错误的是( )A.血沉增快B.C反应蛋白增高C.血白细胞增多D.心电图P-R间期缩短E.抗链球菌抗体滴度升高07.关于皮下结节的描述以下哪项是错误的( )A.粟米或豌豆大小，圆形，质硬B.分布于肘、腕、踝、膝关节屈傅C.于5%-10%的风湿热病人D.起病数周后出现E.2-4周自然消失08.风湿热最常的皮肤损害是( )A.环形红斑B.结节性红斑C.多形红斑D.蝶状红斑E.圆形红斑09.风湿性舞蹈病的临床特征中哪一项是错误的( )A.多见于女性患者B.以四肢和面部为主的不自主、无目的的快速运动C.兴奋和注意力集中时消失D.病程呈自限性E.其动作入睡后可消失10.风湿性心包炎的X检查，以下哪项是错误的( )A.心脏搏动减弱或消失B.心影向两侧扩大，呈烧瓶状C.卧位时心腰增宽D.立位时阴影又复变窄E.初次发作的急性期变化是由于瓣膜病变所致11.风湿性关节炎特点中下列哪项是错误的( )A.主要累及大关节B.呈游走性和多发性C.局部可呈红肿热痛和功能障碍D.经治疗后可治愈常留有畸形12.下列哪一项是链球菌感染证据( )A.抗“O”滴度升高B.血沉增快C.CRP阳性D.扁桃体化脓E.白细胞数增高13.治疗风湿性心肌炎的首选药是( )A.阿司匹林B.维体舒C.消炎痛D.布洛芬E.肾上腺皮质激素14.急性风湿热合并心衰的治疗，下列哪一项是错误的( )A.吸氧、低盐饮食B.大剂量激素C.洋地黄制剂给予足量D.利尿剂E.维持电解质平衡15.有关风湿热的预后下述哪项有错误( )A.舞蹈病的预后一般良好B.首次发作累及心脏者。

益赛普治疗风湿免疫疾病60例患者临床疗效分析发表时间：2017-06-26T14:04:15.603Z 来源：《医药前沿》2017年6月第17期作者：胡秋梅[导读] 益赛普治疗风湿免疫疾病疗效显著，安全性高，药物治疗患者依从性高，利于患者生活质量的提高。

（邛崃市医疗中心医院四川邛崃 611500）【摘要】目的：分析益赛普治疗风湿免疫性疾病的临床疗效。

方法：将2015年4月-2016年4月确诊的60例风湿免疫患者平分为治疗组和对照组。

治疗组采用注射益赛普联合口服甲氨蝶呤片，对照组单独口服甲氨蝶呤片。

比较两组在药物临床疗效及不良反应的差异。

结果：治疗组临床疗效总有效率96.7%明显高于对照组76.7%（P<0.05）；治疗组轻微不良反应，停药后症状逐渐消除。

结论：益赛普治疗风湿免疫疾病疗效显著，安全性高，药物治疗患者依从性高，利于患者生活质量的提高。

【关键词】益赛普；风湿免疫疾病；临床疗效【中图分类号】R593.22 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）17-0228-01 风湿免疫疾病指骨关节及周围肌肉组织发生病变的免疫性疾病。

好发部位为肌腱、韧带、筋膜等[1]。

临床表现为发热、关节疼痛、皮肤黏膜炎症等，严重者可能出现并发系统性疾病。

例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎可能引起心脏、血液系统的病变，严重威胁到患者的生命健康。

益赛普作为一项治疗风湿免疫疾病的新型生物制剂，在治疗类风湿性关节炎疗效显著，但在治疗各类风湿免疫疾病的报道较少。

因此，本文为探究分析其临床疗效在2015年4月-2016年4月做出研究实验，现将研究结果报道如下。

1.资料与方法1.1 一般资料参照美国风湿协会关于风湿疾病诊断标准[2]，选取我院2015年4月-2016年4月期间收治确诊的风湿免疫疾病患者60例为研究对象，将其按数字随机法平分为治疗组与对照组。

治疗组：男性16例，女性14例。

年龄在37～65岁，平均年龄（48.2±2.8）岁；病程在4.7～18个月，平均病程为（11.4±3.2）个月；其中类风湿关节炎13例，脊柱关节病8例，退行性变7例，其他关节症状疾病2例。