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肾上腺糖皮质激素围术期应用专家共识（2017）2017-12-13 11:32 来源：未知编辑：shuangkai 点击: 472万茹，王天龙，王月兰，王国林，仓静，邓小明，田玉科，刘存明，杨建军，沈晓凤，周脉涛，姚尚龙（共同负责人），顾连兵，柴小青，徐建国（共同负责人/共同执笔人），唐会（共同执笔人），鲍红光肾上腺糖皮质激素是围术期广泛使用的药物，本专家共识旨在指导糖皮质激素在围术期的合理应用。
一、糖皮质激素的作用机制和生理与药理作用糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）属甾体类化合物，是肾上腺皮质激素的一种，另两种为盐皮质激素和性激素。
其分泌受下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调节（图1）。
CRH的释放受中枢神经系统生物钟的控制，垂体ACTH和糖皮质激素的分泌也呈相应的昼夜规律，凌晨觉醒前分泌达高峰时浓度可达1 40mg/L~180mg/L，随后分泌减少，午夜达最低值，从凌晨3时～4时至上午10时，分泌量占全天分泌量的3/4，故长期或大量应用糖皮质激素者，在凌晨分泌高峰时将一日量一次性给予可减轻长期或大量使用糖皮质激素引起的肾上腺萎缩。
人体内源性GCs主要是氢化考的松（皮质醇），其次是可的松（皮质酮）。
外源性的包括泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙、倍他米松和地塞米松等。
可的松和泼尼松需在肝脏转化为氢化考的松和泼尼松龙后才能发挥激素效应。
一、作用机制（一）基因效应进入体内的GCs通过循环到达靶器官，以弥散方式透过细胞膜进入靶细胞，与糖皮质激素受体（GR）结合，活化的GCs-GR复合体移动进入细胞核内，与核内的DNA结合，抑制基因转录，或与NF-κB转录因子结合调节炎性和抗炎基因转录，或通过降低mRNA的稳定性，继而合成各种酶蛋白并发挥效应。
从转录到发挥特定位点作用，需要1h 以上，这也为GCs峰效应常落后于峰浓度的临床现象所印证。
（二）非基因效应是在数秒到数分钟内出现的快速效应，包括：①不通过受体介导，对细胞膜的特异直接作用；②通过膜结合的G蛋白偶联受体（GPCR）产生作用；③通过细胞质蛋白，如细胞质角蛋白（MAPKs）、磷脂酶（C PCA）和蛋白激酶（SRC）的相互作用发挥快速抗炎效应，影响炎症级联反应，降低神经冲动的发送，减轻损伤和抗痛觉过敏。
肾上腺糖皮质激素围术期应用专家共识（2017）2017-12-13 11:32 来源：万茹，王天龙，王月兰，王国林，仓静，邓小明，田玉科，刘存明，杨建军，沈晓凤，周脉涛，姚尚龙（共同负责人），顾连兵，柴小青，徐建国（共同负责人/共同执笔人），唐会（共同执笔人），鲍红光肾上腺糖皮质激素是围术期广泛使用的药物，本专家共识旨在指导糖皮质激素在围术期的合理应用。
一、糖皮质激素的作用机制和生理与药理作用糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）属甾体类化合物，是肾上腺皮质激素的一种，另两种为盐皮质激素和性激素。
其分泌受下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调节（图1）。
CRH的释放受中枢神经系统生物钟的控制，垂体ACTH和糖皮质激素的分泌也呈相应的昼夜规律，凌晨觉醒前分泌达高峰时浓度可达140mg/L~180mg/L，随后分泌减少，午夜达最低值，从凌晨3时～4时至上午10时，分泌量占全天分泌量的3/4，故长期或大量应用糖皮质激素者，在凌晨分泌高峰时将一日量一次性给予可减轻长期或大量使用糖皮质激素引起的肾上腺萎缩。
人体内源性GCs主要是氢化考的松（皮质醇），其次是可的松（皮质酮）。
外源性的包括泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙、倍他米松和地塞米松等。
可的松和泼尼松需在肝脏转化为氢化考的松和泼尼松龙后才能发挥激素效应。
（一）、作用机制（1）基因效应进入体内的GCs通过循环到达靶器官，以弥散方式透过细胞膜进入靶细胞，与糖皮质激素受体（GR）结合，活化的GCs-GR复合体移动进入细胞核内，与核内的DNA结合，抑制基因转录，或与NF-κB转录因子结合调节炎性和抗炎基因转录，或通过降低mRNA 的稳定性，继而合成各种酶蛋白并发挥效应。
从转录到发挥特定位点作用，需要1h以上，这也为GCs峰效应常落后于峰浓度的临床现象所印证。
（2）非基因效应是在数秒到数分钟内出现的快速效应，包括：①不通过受体介导，对细胞膜的特异直接作用；②通过膜结合的G蛋白偶联受体（GPCR）产生作用；③通过细胞质蛋白，如细胞质角蛋白（MAPKs）、磷脂酶（CPCA）和蛋白激酶（SRC）的相互作用发挥快速抗炎效应，影响炎症级联反应，降低神经冲动的发送，减轻损伤和抗痛觉过敏。
肾上腺糖皮质激素围手术期应用专家共识(2017版)中华医学会麻醉学分会肾上腺糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）是围手术期广泛使用的药物，本指南旨在综合并指导GCs在围手术期的合理应用。
G C s的作用机制和生理、药理作用:GCs属甾体类的化合物，是肾上腺皮质激素的一种，另两种为盐皮质激素和性激素。
分泌受下丘脑－垂体－肾上腺（ＨＰＡ）轴调节（图１）。
图１ＨＰＡ轴对激素分泌的调节促肾上腺皮质激素释放激素（ＣＲＨ）的释放受ＳＣＮ的生物钟控制，垂体促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）和GCs的分泌也呈相应的昼夜规律，凌晨清醒前分泌达高峰时浓度可达１４０～１８０ｍｇ／Ｌ，以后分泌减少，午夜到最低值，从凌晨３～４时至上午１０时，分泌量占全天分泌量的３／４，故长期或大量使用GCs者，在凌晨分泌高峰时将一日量一次给予，可减轻长期或大量使用GCs引起的肾上腺萎缩。
质酮）。
外源性GCs包括泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙、倍他米松和地塞米松等。
可的松和泼尼松需在肝脏转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥激素效应。
作用机制:（1）基因效应进入体的GCs通过循环到达靶器官，以弥散方式透过细胞膜进入靶细胞，与糖皮质激素受体（ＧＲ）结合，活化的ＧＣｓ－ＧＲ复合体移动进入细胞核，与核的ＤＮＡ结合，启动ｍＲＮＡ的转录，通过与糖皮质激素反应元件结合，抑制基因转录，或与ＮＦ－κＢ转录因子结合调节炎性和抗炎基因转录，或通过降低ｍＲＮＡ的稳定性，继而合成各种酶蛋白并发挥效应。
从转录到发挥特定位点作用，需要１ｈ以上，这也被GCs峰效应常落后于峰浓度的临床现象所印证。
（2）非基因效应是在数秒到数分钟出现的快速效应，包括（1）不通过受体介导，对细胞膜的特异直接作用；（2）通过膜结合的Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲ）产生作用；（3）通过细胞质蛋白，如细胞质角蛋白（ＭＡＰＫｓ）、磷脂酶（ＣＰＣＡ）和蛋白激酶（ＳＲＣ）的相互作用发挥快速抗炎效应，影响炎症级联反应，降低神经冲动的发送，减轻损伤和抗痛觉过敏。
最新：2021糖皮质激素急诊应用专家共识（完整版）自从1929年人类发现可的松对类风湿性关节炎有治疗作用以来，糖皮质激素在临床上的应用越来越广泛，急诊医生也越来越多地面临可能需要使用糖皮质激素的情况，包括全身使用和雾化使用，本共识旨在指导和规范急诊医生的全身应用糖皮质激素使用。
1 糖皮质激素的生物学特性糖皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，steroids), 由三个六元环与一个五元环组成。
全身用糖皮质激素常用药物包括内源性的可的松和氢化可的松，以及外源性的泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙（甲基强的松龙）、倍他米松和地塞米松。
可的松和氢化可的松与人体内源性皮质激素功能相同，为短效制剂，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗，但用于抗炎治疗时，水钠潴留不良反应明显。
此类剂型结合球蛋白的能力强，游离激素水平较低，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，临床上主要用作肾上腺皮质功能不全的替代治疗。
但因其抗炎效力弱，作用时间短，不适宜用于治疗慢性自身免疫性疾病。
氢化可的松较可的松更适用于肝功能障碍患者。
其中，氢化可的松琥珀酸钠溶媒为水，氢化2 糖皮质激素急诊使用时应注意的主要不良反应及应对措施2.1 诱发和加重感染是急诊使用激素最为担心的不良反应。
应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。
尤其是当泼尼松＞15 mg/d 时，可能损伤机体抗感染的免疫功能。
常见有金黄色葡萄球菌、真菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。
【建议】激素剂量越大，疗程越长，诱发和加重感染的危险越高。
使用时需警惕感染，一旦有相关证据及时加用抗生素。
2.2 诱发和加重溃疡消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关。
【建议】每日10 mg泼尼松的胃肠道不良反应远低于各种常用的非甾体抗炎药，无需特殊用药。
但大剂量使用激素时建议加用胃黏膜保护剂或抑酸药。
2.3 医源性肾上腺皮质功能亢进急性期应该注意的是低血钾、水肿、高血压、高血糖。
糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法。
自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以来，糖皮质激素的种类不断增多，由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用，在肾脏病临床治疗中应用十分广泛。
糖皮质激素的应用有严格适应证，使用不当会造成严重的副作用，因此有必要规范糖皮质激素的使用。
一、糖皮质激素的定义糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，其特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇。
正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg，由下丘脑-垂体轴（HPA）通过促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有24小时的生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。
二、糖皮质激素的作用机理主要包括四个方面，不同剂量和用法时，作用机制和途径不完全相同。
小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢。
大剂量使用时，则可通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。
见附录1。
三、糖皮质激素的作用糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。
生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。
见附录2。
四、糖皮质激素的种类和临床选择糖皮质激素的种类繁多，可根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种。
短效：生物半衰期6～12h，如可的松、氢化可的松；中效：生物半衰期12～36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：生物半衰期48～72h，如地塞米松、倍他米松。
糖皮质激素分子结构的微小改变会对其作用产生很大影响。
糖皮质激素的基本结构是由21个碳原子组成的固醇结构，泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙的C1=C2为双键结构，使糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用下降，抗炎作用增加。
氢化可的松则无C1=C2结构。
C6位甲基化（如甲泼尼龙）,可使亲脂性增加,组织渗透性提高，从而使药物能够快速到达作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。
另外，C11位羟基化（泼尼松龙、甲泼尼龙和氢化可的松等）则为活性形式，无需肝脏转化，肝脏疾病时使用一方面不会增加肝脏负担，另一方面也不会因肝脏转化减少而影响药物的作用；泼尼松则C11位尚未羟基化，必须通过肝脏转化，在肝功能损害时应避免使用。
地塞米松C9位氟化，虽然抗炎活性增强，但对HPA轴抑制增加，肌肉毒性增加，而泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙则无氟化。
目前，在肾脏病临床治疗上最为常用的是中效糖皮质激素制剂，即泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。
其中甲泼尼龙具有以下药理学特性和优点，是较为理想的糖皮质激素制剂之一：① C6位甲基化使其亲脂性增强，能快速到达作用部位；②为一种活性药物，不需经肝脏转化；③与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多，而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性，因此甲泼尼龙有效药物浓度较高，有利于发挥治疗作用；④与受体的亲和力最高，而通常情况下糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用主要是通过糖皮质激素受体介导的；⑤血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系，其游离部分始终与剂量成正比，对一个确定的剂量，有效浓度是已知的，因此可以通过这一线性关系来预测激素剂量的改变而带来的血浆游离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病情所带来的影响；而泼尼松龙与蛋白的结合为非线性关系，随着药物剂量降低，与蛋白的结合逐渐增多，而游离活性药物逐渐减少；⑥甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时泼尼松有效血药浓度下降；⑦盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。
糖皮质激素分子结构和药理学特性的不同可能带来临床疗效及安全性的差异。
有报道在肾移植术后患者应用甲泼尼龙组长期肾存活率显著高于泼尼松龙组。
不同种类激素的作用特点比较抗炎等效糖皮质激盐皮质激血浆与胎儿肺部对HPA轴对HPA轴强度剂量素作用素作用半衰期受体亲和力抑制作用抑制时间（mg）（min）（20C时）(d)氢化可的松 1 20 1 1 90 100 1 1.25~1.50泼尼松 4 5 4 0.8 60 5 4 1.25~1.50泼尼松龙 4 5 4 0.8 200 220 4 1.25~1.50甲泼尼龙 5 4 5 0.5 180 1190 5 1.25~1.50氟羟泼尼松龙 5 4 190 5 2.25倍他米松25 0.75 20~30 0 100~300 710 50 3.25地塞米松25 0.75 20~30 0 100~300 540 50 2.75五、糖皮质激素应用的注意事项有以下情况一般不使用糖皮质激素，包括活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术。
有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防治副作用，包括严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)，严重的骨质疏松，严重糖尿病，严重高血压，精神病，青光眼，病毒性肝炎。
六、糖皮质激素的应用方法1.口服用药：成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg/d。
建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对HPA轴的抑制作用。
逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服。
2.静脉用药：严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药。
病情严重时也可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d×3天，必要时重复1-2个疗程。
七、激素治疗反应的判断在肾病综合征时，根据应用激素后患者蛋白尿量的变化判断治疗反应。
●激素敏感：足量泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周内连续三天尿蛋白<0.3g/24h。
局灶节段性肾小球硬化患者对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效的时间可延长到16周。
●激素依赖：激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2周内复发，连续2次以上。
●激素抵抗：使用足量泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d 8周无效，局灶节段性肾小球硬化的判断时间应延长为16周。
八、糖皮质激素的副作用糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。
一般大剂量或长期应用易出现副作用。
主要副作用包括：1.肾上腺：肾上腺萎缩，库欣综合征；2.心血管系统：高脂血症，高血压，动脉粥样硬化、血栓形成；3.中枢神经系统：行为、认知、记忆和精神改变；4.胃肠道系统：胃肠道出血，胰腺炎，消化性溃疡；5.免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；6.皮肤：萎缩，伤口愈合延迟，红斑，多毛，口周皮炎，糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等；7.骨骼肌肉系统：骨坏死，肌萎缩，骨质疏松症，长骨生长延缓；8.眼：白内障，青光眼；9.肾：水钠潴留，低钾血症；10.内分泌系统：对内源性垂体－下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能低下，类固醇性糖尿病11.生殖系统：青春期延迟，胎儿发育迟缓。
性腺机能减退改变。
九、糖皮质激素在常见肾脏疾病中的应用一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结合病因和临床特点决定是否应用糖皮质激素，选择合适的种类、剂量、使用方法和时间。
需密切评估疗效、不良反应，根据病情及时调整治疗方案。
适应证1. 肾小球疾病①原发性肾小球疾病⏹微小病变肾病(MCD)⏹局灶节段性肾小球硬化(FSGS)⏹膜性肾病(MN)⏹膜增生性肾小球肾炎(MPGN)⏹IgA 肾病和系膜增殖性肾炎(MsPGN)⏹新月体肾炎②继发性肾小球疾病⏹狼疮性肾炎(LN)⏹系统性血管炎(SV)：如MPA，WG⏹其它：干燥综合征、类风湿性关节炎、紫癜性肾炎等2. 肾小管-间质疾病包括特发性间质性肾炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等所致小管间质性肾炎、药物引起的小管间质肾炎。
3. 肾移植排异反应的防治1. 肾小球疾病①原发性肾小球疾病（1）微小病变肾病糖皮质激素对微小病变肾病治疗效果较好。
但随着患者年龄增加，糖皮质激素的有效率有下降趋势。
对儿童MCD-NS，推荐泼尼松（龙）口服60mg/m2/d(不超过80 mg/d)或甲泼尼龙48 mg/m2/d，治疗4-6周后（90%的患者尿蛋白可以转阴），改为隔日泼尼松（龙）40mg/m2，或甲泼尼龙32 mg/m2，标准疗程是8周，但停药后复发率高，可延长维持治疗用药时间。
隔日疗法治疗4周后，每月减少隔日治疗剂量的25%，总疗程6个月以上，可减少复发率。
成人近25%的肾病综合征患者为MCD，糖皮质激素疗效较儿童略差，常需要更长时间的糖皮质激素治疗。
治疗起始剂量以泼尼松（龙）1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg/d。
约60％成人患者于足量激素治疗8周获得缓解，尚有15％－20％患者于治疗后12-16周获得缓解。
故如足量激素治疗8周未获得完全缓解时，排除可逆因素和合并症后，可适当延长足量激素治疗至12-16周，但需注意防治副作用。
完全缓解2周后开始减量，每2周减去原剂量的5％～10％。
并以每日或隔日5～10mg或甲泼尼龙4-8mg，维持相当长时间后再停药，根据病情选择疗程，一般总疗程不短于4-6个月。
（2）局灶节段性肾小球硬化对于表现为肾病综合征的局灶节段性肾小球硬化患者，糖皮质激素治疗方案可参照微小病变肾病，但维持治疗时间需酌情延长。
单纯激素治疗疗效常有限，且起效较慢，部分和完全缓解率仅15％－40％，成人中位完全缓解时间为3-4个月。
对于激素依赖或反复复发的患者，需加用免疫抑制剂治疗。
（3）膜性肾病特发性MN约占成人NS的30％，其中40%-50％病变呈良性进展，25％有自愈倾向，约25％进展至终末期肾病。
单用糖皮质激素治疗常常无效或疗效非常有限，应联合使用免疫抑制剂。
一般主张表现为严重肾病综合征、肾功能减退时使用糖皮质激素。
糖皮质激素剂量为泼尼松（龙）0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，如治疗获得完全或部分缓解，则激素酌情减量并维持，总疗程至少6-12月。
（4）膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎，也称为系膜毛细血管性肾小球肾炎，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗原发性膜增生性肾小球肾炎(MPGN)的疗效不肯定，目前也无较为统一的治疗方案。
糖皮质激素治疗可能对改善I型MPGN患者的肾功能有效，尤其对儿童。
（5）IgA肾病原发性IgA肾病的临床和病理表现多样，应根据肾脏病理和临床情况选择适当治疗方法，强调糖皮质激素联合其它药物（免疫及非免疫药物）的综合治疗。
●尿蛋白定量小于1.0g/24hr的患者，尚无足够证据表明糖皮质激素治疗有效。
