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《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、背景和目的近年来，全球细胞和基因治疗产业的发展速度不断加快，成为生物医药行业发展最为迅速的领域之一，我国细胞和基因治疗产品的研发和注册申报数量也逐年增加，特别是人源性干细胞及其衍生细胞等治疗产品。
我国《药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规中明确了细胞和基因治疗产品研发的法律法规和注册申报要求。
为了完善细胞和基因治疗产品的监管和技术评价体系，国家药监局将“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”纳入2019年4月启动的中国药品监管科学行动计划首批重点研究项目，其中制定并发布人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品研发相关技术指导原则是构建干细胞等再生医学产品技术评价体系的重要内容，有助于引导该类产品研发和申报的规范开展。
2017年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品研发的技术要求进行了总体阐述。
人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面异质性较大，治疗原理和体内活性作用相较传统药物更加复杂。
因此，在上述指导原则的基础上，有必要进一步细化该类产品开展临床试验的技术建议，以便为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。
二、起草过程本指导原则由药审中心生物制品临床部和“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”合作单位中国科学院干细胞与再生医学创新研究院共同起草。
本项工作自2020年4月启动，2020年7月形成初稿，国内部分临床专家参与修订，8月上旬形成征求意见稿。
三、主要内容与说明本指导原则介绍了人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品在开展临床试验时的一般考虑及个体化治疗产品的特殊考虑，对该类产品开展探索性临床试验和确证性临床试验的研究目标、研究方法和评价方式等进行了阐述。
并对由研究者发起、卫健委备案的干细胞临床研究如何用于药品注册申报进行了具体说明，以期加快我国干细胞相关治疗产品的临床研究，提高注册申报效率。
人的体细胞治疗申报临床试验指导原则序言自1993年5月卫生部公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，体细胞治疗的研究与应用进展很快，涌现了许多新的技术方法；应用范围进一步扩大。
为了促进我国体细胞治疗的正常开展并利于管理，特制定本指导原则。
体细胞治疗是指应用人的自体，同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。
这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及药物或其它能改变细胞生物学行为的处理。
经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。
体细胞治疗具有多种不同的类型，包括体内回输体外激活的单核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等等；体内移植体外加工过的骨髓细胞或造血干细胞；体内接种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；体内植入经体外操作过的细胞群如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、软骨细胞等等。
由于体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，固此不能象一般生物制品那样制订出适合于每一种方案的具体标准，本指导原则只提出一个共同的原则，具体的申报资料和应用方案应根据本文件加以准备、申请和实施。
对每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并格执行（实施）标准操作程序，以确保体细胞治疗的安全、有效。
申报资料一、体细胞治疗制剂的名称、选题目的与依据、国内外研究现状或生产使用情况（一）申请表（二）体细胞治疗制剂的名称及命名依据（三）选题的目的和立题依据（四）国内外有关该制剂的研究现状、生产及临床应用情况（包括专利查询情况）二、体细胞的采集、分离和检定（一）体细胞类型和供体的情况1.体细胞类型须指出细胞来源是属于自体、同种异体还是异种。
必须提供细胞的组织来源及细胞类别的确证资料，其中包括形态、生化或表面标志等。
申报前临床试验指导原则临床试验指导原则是在进行申报前临床试验时必须遵循的指导原则，它主要包括研究目的、试验设计、样本大小和伦理考虑等方面的规定。
以下是申报前临床试验指导原则的主要内容。
一、研究目的在进行申报前临床试验时，首先要明确研究的目的和科学问题。
研究目的应当明确，能够为临床试验中的数据收集和分析提供明确的指导。
二、试验设计试验设计是申报前临床试验中的核心环节，主要包括研究的类型、试验组和对照组的选择、随机化和盲法、试验时间、终点指标等方面的规定。
试验设计应当合理、可行，并能够提供科学有效的证据。
（一）研究类型：根据研究目的的不同，可以选择不同类型的试验设计，如观察性研究、随机对照试验、交叉试验等。
试验类型的选择应当符合研究问题的特点和要求。
（二）试验组和对照组的选择：根据研究的需要，可以选择不同的试验组和对照组，如新药与安慰剂的比较、新药与标准疗法的比较等。
试验组和对照组的选择应当合理，并能够提供明确的比较结果。
（三）随机化和盲法：为了保证试验的科学性和可靠性，应当采用适当的随机化和盲法。
随机化可以减少实验的偏倚，盲法可以减少实验的主观性干扰。
（四）试验时间：试验时间的选择应当合理，并能够充分反映出药物的疗效和安全性。
试验时间的选择应当充分考虑研究对象的特点和疾病的自然病程。
（五）终点指标：终点指标是评价试验结果的主要指标，应当选择合适的终点指标，并能够客观地反映出药物的疗效和安全性。
三、样本大小样本大小是申报前临床试验中的重要问题，它直接影响试验结果的可靠性和推广性。
样本大小的确定应当充分考虑试验的研究目的、试验设计和所要求的统计效应。
四、伦理考虑在进行申报前临床试验时，应当充分考虑伦理方面的问题。
研究人员应当遵循伦理原则，保护受试者的权益和安全。
试验方案应当经过伦理委员会的审查和批准，并且获得受试者的知情同意。
综上所述，申报前临床试验指导原则是在进行申报前临床试验时必须遵循的指导原则，它涉及研究目的、试验设计、样本大小和伦理考虑等方面的规定。
一、引言 (1)二、研究内容和制品质量控制 (2)1治疗用的目的基因 (2)2．载体 (2)3．DNA 重组体 (2)4．基因导入系统构建包括病毒载体与非病毒载体基因导入系统。
(3)(二)细胞库及工程菌库的建立和检定 (3)1.细胞库 (3)2．工程菌库 (3)(三)基因治疗制品制备和生产工艺 (4)1.普通要求 (4)2．以重组病毒作为基因治疗制品者，要求必须建立种子病毒库和工作病毒库。
(4)3．非病毒型重组质粒 DNA 复(混)合物作为最终制品者，要求需详述。
(4)4．以基因工程化的细胞为最终制品者，包括 exvivo 及其它形式的基因治疗。
(4)(四)制品的质量控制 (5)1. 重组病毒作为基因治疗制品的质量控制 (5)2．非病毒型重组 DNA 基因治疗制品 (7)(五)基因治疗的有效性试验 (7)1. 体外试验 (7)2．体内试验 (8)(六)基因治疗的安全试验 (8)2．份子遗传学的评估 (8)3．毒性反应的评估 (8)4．免疫学的评估 (9)5．致癌试验：见本指导原则相关部份。
(9)(七)基因治疗临床试验方案 (9)(八)伦理学考虑 (10)基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。
目前仅限于体细胞。
基因治疗的技术和方式日益多样性。
按基因导入的形式，分为体外基因导入(exvivo)及体内基因导入(invivo)两种形式。
前者是在体外将基因导入人细胞，然后将该细胞注入人体。
其制品形式是外源基因转化的细胞，适合在具有专门技术人材和 GMP 条件的医疗单位进行。
后者则是将基因通过适当的导入系统直接导入人体，包括病毒的与非病毒的方法。
其制品形式是基因工程技术改造的病毒或者是重组 DNA、或者是 DNA 复(混)合物。
基因治疗制剂种类较多，因此，本指导原则不可能用一个模式来概括，只能提出一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定研究技术路线。
其基本原则：一是必须确保安全与有效，要充分估计可能遇到的风险，并提出相应的质控要求；二是要促进基因治疗的研究，并加强创新。
卫生部药政管理局关于下发《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》的通知文章属性•【制定机关】卫生部(已撤销)•【公布日期】1993.05.05•【文号】卫药政发[1993]第205号•【施行日期】1993.05.05•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】卫生医药、计划生育综合规定正文卫生部药政管理局关于下发《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》的通知（卫药政发[1993]第205号）各省、自治区、直辖市卫生厅(局)，中国人民解放军总后勤部卫生部、卫生部所属各医学院校、中国医学科学院、中国预防医学科学院、卫生部新药审评办公室：为将人的体细胞治疗及基因治疗的临床研究纳入《药品管理法》的法制化管理，使之走向科学化、规范化，现将参考美国FDA生物制品评估与研究中心制订的“人的体细胞治疗及基因治疗条件”等国外有关文件，结合我问的实际情况，制订我国的《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》下发，供研制单位参考，并作为审评批准的基本要求。
希向可能开展这项研究和临床试验的科研和医疗单位广泛宣传。
今后，凡以人的体细胞治疗和基因治疗的单位，首先需按此质控要点要求向卫生部新药审评办公室申请，经专家委员会审查，卫生部批准后方可实施临床试验或临床验证。
附件：人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点卫生部药政管理局一九九三年五月五日附件：人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点本文件主要参考了美国食品与药物管理局生物制品评估与研究中心(FDA，CBER)1991年制订的“人的体细胞治疗及基因治疗条件”、美国国立卫生研究院重组DNA顾问委员会(NIHRAC)关于“人体细胞基因治疗方案考虑要点及管理条例”1990年的修订件以及美国已批准的几个临床试用方案的文件和最近发展的新的基因导入系统的资料，结合我国的实际情况，制订了在我国进行人的体细胞治疗与基因治疗临床研究的质控要点，内容包括：Ⅰ、引言A．定义B．治疗的类型C．总体考虑Ⅱ、立题的依据和基础A．目的与必要性B．国内外情况C．可能出现的副作用或危害D．利弊的权衡E．研究单位与人员的资格审查Ⅲ、细胞群体的鉴定A．细胞收集B．细胞培养的步骤C．细胞库D．细胞体外生长和操作中所用材料E．基因治疗用构建物的分子遗传学特征Ⅳ、临床前试验A．安全评价B．有效性评价C．免疫学考虑要点V、不同批号制品的质控及临床前试验Ⅳ、关于重组病毒的操作及设施Ⅶ、临床试验的考虑要点Ⅷ、结语Ⅸ、参考资料Ⅰ、引言A．定义：体细胞治疗：指应用人的自体、异体或异种(非人体)的体细胞，经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法。
人的体细胞治疗申报临床试验指导原则序言自1993年5月卫生部公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，体细胞治疗的研究与应用进展很快，涌现了许多新的技术方法；应用范围进一步扩大。
为了促进我国体细胞治疗的正常开展并利于管理，特制定本指导原则。
体细胞治疗是指应用人的自体，同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。
这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及药物或其它能改变细胞生物学行为的处理。
经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。
体细胞治疗具有多种不同的类型，包括体内回输体外激活的单核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等等；体内移植体外加工过的骨髓细胞或造血干细胞；体内接种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；体内植入经体外操作过的细胞群如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、软骨细胞等等。
由于体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，固此不能象一般生物制品那样制订出适合于每一种方案的具体标准，本指导原则只提出一个共同的原则，具体的申报资料和应用方案应根据本文件加以准备、申请和实施。
对每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并格执行（实施）标准操作程序，以确保体细胞治疗的安全、有效。
申报资料一、体细胞治疗制剂的名称、选题目的与依据、国内外研究现状或生产使用情况（一）申请表（二）体细胞治疗制剂的名称及命名依据（三）选题的目的和立题依据（四）国内外有关该制剂的研究现状、生产及临床应用情况（包括专利查询情况）二、体细胞的采集、分离和检定（一）体细胞类型和供体的情况1.体细胞类型须指出细胞来源是属于自体、同种异体还是异种。
必须提供细胞的组织来源及细胞类别的确证资料，其中包括形态、生化或表面标志等。
基因治疗临床试验的设计与实施指南引言：随着生物技术的迅猛发展，基因治疗作为一种新型的治疗方法，已成为目前医学领域的研究热点之一。
基因治疗的临床试验对于治疗罕见病、遗传性疾病、肿瘤等领域的进展具有重要意义。
然而，由于基因治疗领域的复杂性和风险性，临床试验的设计和实施必须符合一系列的指南和规范，以确保试验的安全性和有效性。
本文将介绍基因治疗临床试验设计和实施过程中的关键环节及相关指南，以供科研人员参考。
一、试验目标的确定进行基因治疗临床试验之前，首先需要明确试验的目标和研究内容。
这包括确定治疗的对象、试验的主要观察指标和终点事件，以及治疗的安全性和有效性评价方法等。
同时，还应考虑试验的可行性、可伸缩性和经济性等方面的因素。
二、实验设计的选择基因治疗临床试验的设计应该遵循科学性、伦理性和可行性原则。
根据试验目标的不同，可选择适当的实验设计，如随机对照试验、非随机对照试验、开放标签试验等。
另外，还应制定合理的样本量计算方法，以确保试验结果的统计学意义。
三、治疗向量的选择与设计基因治疗的成功与治疗向量的选择和设计密切相关。
治疗向量可包括病毒载体、质粒DNA等。
选择合适的治疗向量应考虑其传递效率、稳定性、毒副作用等因素。
此外，还应对治疗向量进行工程设计，如基因的选择、表达调控元件的设计等，以提高治疗效果。
四、临床试验的监管与批准进行基因治疗临床试验前，必须通过相关的伦理委员会和监管机构的审查和批准。
在试验过程中，需严格遵守相关的伦理规范和法律法规，确保试验的安全性和合法性。
同时，在试验的不同阶段，应定期向监管机构提交试验进展和安全报告。
五、实施过程的监测与记录临床试验的实施过程中，需严格监测患者的安全性和治疗效果。
这包括对患者的入选标准进行筛选、治疗方案的实施、随访和数据收集等环节。
此外，还需记录试验过程中出现的不良事件和不良反应，并及时采取相应的对策。
六、试验结果的分析与报告完成基因治疗临床试验后，需要对试验结果进行分析和解读。
基因治疗药物临床试验流程及注意事项基因治疗是一种新兴的治疗方法，通过修改个体的遗传物质来治疗疾病。
近年来，随着基因技术的快速发展，基因治疗药物的研究进展迅速。
为了确保基因治疗药物的安全性和有效性，临床试验是必不可少的环节。
本文将介绍基因治疗药物临床试验的流程及需要注意的事项。
一、基因治疗药物临床试验流程1. 前期准备：开展基因治疗药物临床试验需要进行充分的前期准备工作。
首先，研发机构需要制定临床试验方案，包括试验目的、设计、入组标准、治疗方案等。
其次，需要通过伦理审查和药品监管机构审批获得相关批准文件。
最后，确保有足够的研究经费、实验室设备和人员。
2. 临床试验阶段：基因治疗药物临床试验通常包括三个阶段，即I期、II期和III期试验。
- I期试验是首次在人体中进行的试验，主要目的是评估治疗方法的安全性、耐受性和最佳剂量。
这个阶段的试验对象通常是少数健康志愿者或患者。
- II期试验是在I期试验基础上进一步扩大样本量，评估治疗方法的有效性和治疗效果。
这个阶段的试验对象通常是患者，研究者会观察疾病的治疗反应和副作用。
- III期试验是最后的临床试验阶段，通常包括大规模的多中心、随机、双盲对照试验。
目的是验证和确定治疗方法的疗效和安全性。
3. 临床数据分析与监察：在临床试验过程中，需要收集临床数据以评估基因治疗药物的疗效和安全性。
数据分析是非常重要的环节，需要使用适当的统计方法对数据进行分析和解读。
同时，监察机构会对临床试验进行监督，确保试验的合规性和道德性。
4. 申请上市批准：如果基因治疗药物临床试验取得良好的结果，研发机构可以向药品监管机构提交申请，希望获得上市批准。
药品监管机构会进行审查和评估，以确保基因治疗药物的疗效和安全性。
二、基因治疗药物临床试验注意事项1. 临床试验设计：临床试验方案应合理设计，以确保试验的可行性和能够回答研究问题。
在确定试验目标、入组标准和终点指标时，应充分考虑患者的安全和权益。
人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则3月2日发布一、引言基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。
当前仅限于体细胞。
基因治疗的技术和方式日趋多样性。
按基因导入的形式, 分为体外基因导入( exvivo) 及体内基因导入( invivo) 两种形式。
前者是在体外将基因导入人细胞, 然后将该细胞注入人体。
其制品形式是外源基因转化的细胞, 适合在具有专门技术人才和GMP条件的医疗单位进行。
后者则是将基因经过适当的导入系统直接导入人体, 包括病毒的与非病毒的方法。
其制品形式是基因工程技术改造的病毒或者是重组DNA、或者是DNA复( 混) 合物。
基因治疗制剂种类较多, 因此, 本指导原则不可能用一个模式来概括, 只能提出一个共同的原则, 具体的方案应根据这些原则, 确定研究技术路线。
其基本原则: 一是必须确保安全与有效, 要充分估计可能遇到的风险, 并提出相应的质控要求; 二是要促进基因治疗的研究, 并加强创新。
对一些新的治疗技术路线的相应质控要求, 可有一定的灵活性, 应注意到基因治疗本身的特点以及它与经典的化学合成药物或基因工程药物的差别。
当前, 一些基因治疗研究相对比较成熟, 而一些则不够完善, 更加要求研究者在使用该技术指导原则时不可生搬硬套。
为此, 研究者应加强咨询和论证, 提出一个科学可行的研究方案, 最终获得确保安全有效的基因治疗制品。
在向国家药品监督管理局申报临床试验时, 除须按本指导原则中"研究内容和制品质量控制"准备材料外, 同时需提供下述材料:( 1) 国内外研究现状和进展( 综述) 。
包括:1．所用基因的研究现状和进展;2．所用载体的研究现状和进展;3．所用基因导入系统和方法的研究现状和进展;4．该研究或制品相关的体外有效性实验资料;5．该研究或制品相关的动物试验安全性和有效性资料;6．该研究或制品相关的临床试验安全性和有效性资料;7．该研究或制品的生产工艺现状;8．该研究或制品的质量控制现状;9．本研究或制品的先进性和创新点;10．本研究或制品产业化的可行性。
