结核性胸膜炎诊断研究进展

结核性胸膜炎诊断研究进展

结核性胸膜炎为呼吸内科常见疾病，目前临床诊断方法虽多，但细菌学诊断确诊率不高，其余辅助诊断方法又各有其不足之处，本文就结核性胸膜炎诊断研究进展作一综述。

标签：结核性胸膜炎、胸水、诊断指标

胸腔积液是内科尤其是呼吸内科常见的临床症状，其产生原因为肺、胸膜或肺外疾病引起胸膜腔内液体过快产生或过缓吸收，最终导致过量液体积留于胸膜腔内，简称胸水。找到辅助临床诊断的胸水实验室检测指标以提高结核性胸膜炎的诊断水平极为重要，本文就胸水中可能对结核性胸膜炎有一定辅助诊断价值的免疫学、酶学及其他指标的诊断研究进展做一综述。

1.常规的诊断方法

根据胸水性质将其划分为渗出液及漏出液，其标准主要为积液的比重（以1.018为界）、蛋白质含量（以30g/L为界）、所含细胞数（以500×106/L为界），大于以上界限为渗出液，反之为漏出液。但上述指标诊断的敏感性较差，特异性也不强。目前多根据Light标准，尤其对于积液蛋白质含量在25～35g/L者，符合以下任意一项者可诊断为渗出液：胸腔积液/血清蛋白比例>0.5；胸腔积液/血清LDH比例>0.6；胸腔积液LDH水平大于血清正常值高限的三分之二。此外诊断渗出液的相关指标还有胸腔积液胆固醇浓度>1.56mmol/L，胸腔积液/血清胆红素比例>0.6，血清-胸腔积液白蛋白梯度梯度200U/L，且血清/胸水1，则强烈提示恶性胸水。有研究表明，ADA、LDH联合应用于鉴别胸腹水的性质，方法简单，结果可靠，具有較高的敏感性和特异性，对临床诊断治疗有重要价值[13]。

2.3结核抗体：结核抗体是一种以抗原抗体结合反应为基本原理的实验检测方法，以结核分枝杆菌膜抗原为底物，利用抗体与之结合形成抗原抗体复合物，再与特殊试剂相互作用呈现检测表象。目前多采用DIGFA检测。此方法操作简单，无需仪器，反应快速（仅2min），敏感性和特异性较高，对胸腹腔积液的诊断有较好的价值[14]，特别适宜肺外结核以及分枝杆菌阴性患者的诊断，便于基层医院推广使用。2.4腺苷脱氨酶（Adenosine Deaminase，ADA）：ADA存在于实质器官、T淋巴细胞群和单核细胞群中，以胸腺、脾脏及淋巴组织中含量最高。主要功能为催化腺苷脱氨生成肌苷，与细胞免疫密切相关。淋巴细胞中ADA含量远高于普通红细胞，约为10倍。虽然临床多种疾病时ADA活性都有不同程度的增加，但因结核分支杆菌引起的免疫反应主要是激活单核巨噬细胞系统，使淋巴细胞明显增多，故结核病时ADA活性改变尤为显著。ADA有ADA1和ADA2两种同工酶，体内大多数细胞内均存在ADA1，ADA2仅存在于单核细胞和被分支杆菌激活的巨噬细胞内。结核性胸水中以ADA2升高为主，部分癌性和脓性胸膜炎则以ADA1升高为主，提示在诊断结核性胸膜炎上检测ADA2或许更具有优势[15]。在诊断结核性胸膜炎时，ADA和ADA2的敏感度及特异度分别为83.3%，92.86%和83.3%，96.4%。总的说来，两种指标的敏感度及特异度均较好，

临床诊断时较为可靠，然而ADA在结核以外的病理情况下具有较高活性的报道亦有出现，故临床诊断仍需综合考虑。近年来有不少学者正积极探索ADA联合其他指标检测的可行性。

2.5白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）：IL-6是细胞因子的重要组成成分，并且在许多炎症性病变中都有不同程度的升高。吴家明[16]等研究证实，结核性胸水中IL-6含量明显高于癌性胸水。结核性胸水中IL-6含量升高机制复杂，淋巴细胞群在结核杆菌刺激后聚集、增殖，释放细胞因子；單核细胞直接分泌IL-6；多种效应细胞激活后，大量炎症信号通路开放，启动炎症细胞因子级联放大反应[17]，分泌各种炎症因子都可能与之有关。有报道称联合检测ADA+IL-6可明显提高胸水的鉴别诊断价值。

2.6血管紧张素转化酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE）：ACE存在于肺毛细血管内皮细胞表面，是一种羧基肽水解酶，其主要生物学作用是裂解血管紧张素I，使之转化为收缩血管作用更强的血管紧张素II，同时裂解有舒张血管作用的缓激肽，使其失去生物学作用，从而引起强烈的血管收缩。结核性胸膜炎时，病理改变损伤肺毛细血管内皮细胞，ACE外溢，同时单核巨噬细胞系统某些情况下也会主动分泌ACE，胸水中含量随之升高。据研究，结核性胸水中ACE含量高于恶性胸水，血清/胸水<1为结核性，反之恶性胸水可能性较大[18]。

2.7TOLL样受体（Toll-like receptors，TLRs）：TOLL存在于哺乳动物细胞表面，为病原模式识别受体之一，参加机体抗感染固有免疫，是联系获得性免疫系统的纽带。现有研究结果表明，与结核感染相关的主要为TLR2，结核杆菌的多种成分都可通过TLR2的方式激活机体的免疫系统[19]，其对结核性胸膜炎诊断效能较好[20]。

2.8C反应蛋白（C-reactiveprotine，CRP）：CRP为一种急性时相反应蛋白，具有激活补体、促进吞噬和多种免疫调控作用，在细菌感染、肿瘤、外伤等多种病理状态下CRP活性都会增强。结核杆菌侵犯人体时，机体通过巨噬细胞、类上皮细胞、淋巴细胞等大量释放IL-6，从而使CRP合成增加释放入血。当病理改变导致血管内皮细胞受损，血管通透性增加，CRP随血浆渗出至胸水中，胸水CRP水平升高[21]。

2.9肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）：TNF主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤。结核性胸膜炎时，结核分枝杆菌感染巨噬细胞，引起其释放TNF，主要为TNF-α，TNF-α介导巨噬细胞自身凋亡，从而将炎症反应局限化，使病程自限性发展，对机体有益。TNF-α介导的巨噬细胞自身凋亡在防止持续性结核自燃中有重要作用[22]。

2.10脂阿拉伯甘露糖（L ipoarabinomannan，LAM）：LAM是分枝杆菌属细胞壁所特有的成分，有菌属特异性，在结核菌感染时可大量分泌并具有抗原性。机体对在结核感染时产生相应抗体，主要为IgG，称为LAM-IgG。临床上通过

检测LAM-IgG的含量，可有助于结核感染的诊断，若同时检测分支杆菌DNA，则价值更大。目前已出现一种蛋白芯片技术，将结核菌16kD、38kD和LAM三种抗原同时固定在一个膜片上，对三者进行同时同步联合检测，提高了检测效率，有助于结核性胸膜炎的快速诊断。

2.11 溶菌酶（lysozyme，LZM）：LZM主要存在于机体防御细胞的溶酶体内，当防御细胞参与炎症反应时，溶酶体破裂，释放出LZM，溶解破坏细菌的细胞壁等结构，杀灭细菌保护机体免受侵害。Klockars等已经证实，脓胸粒细胞中、结核类上皮细胞肉芽肿及其病灶周边活化的巨噬细胞中LZM含量都明显增高，但癌细胞及淋巴细胞LZM缺如，从而认为结核性胸膜炎时，存在胸膜腔局部LZM合成[23]。根据这一特点，LZM在鉴别结核性与恶性胸腔积液方面有很大价值。LZM活力检测可作为结核性胸膜炎疗效的一项指标。

2.12 糖类抗原CA125：CA125作为肿瘤标记物已被临床广泛接受和使用，特别在消化系统及女性卵巢恶性肿瘤方面。但众所周知，CA125在肿瘤诊断方面并不具有特异性，在许多疾病中，其含量均被检测到有不同程度的升高，有文献报道，在结核性胸水中检测到CA125活性升高。其原因可能为结核性胸膜炎时，受到刺激的间皮细胞中CA125基因激活，产生较多的CA125释放入胸水[24]。单纯检测胸水中CA125含量，也许不利于良恶性胸水的鉴别，但如果同时结合其他相关指标进行综合判断，CA125反而可以作为一项有用的补充证明指标。2.13淋巴细胞亚群：免疫学研究发现，结核性胸膜炎患者存在免疫失衡，主要是Th1免疫细胞功能受到抑制。Th17细胞是新近发现的一种免疫细胞，调节机制相对独立，产生IL-17效应因子。IL-17可以动员并聚集炎症细胞，介导病变部位的炎症反应[25-26]。有研究结果提示，结核性胸膜炎的发病过程中，Th17细胞起到了特殊的作用[27]。根据上述研究结果，通过检测结核性胸膜炎患者Th1免疫细胞功能或Th17细胞及IL-17效应因子来诊断结核性胸膜炎可能会成为一条新的思路。

2.14新蝶呤：新蝶呤是生物蝶呤合成代谢反应过程中的一种中间代谢产物，其生物学性质相对比较稳定。新蝶呤是单核细胞和巨噬细胞活性增强的一个标志，反应了细胞介导的免疫反应活跃。结核病的发展转归主要是细胞免疫机制影响。因此新蝶呤的检测对临床鉴别良恶性胸水有重要意义，可作为结核性胸水诊断的补充。

2.15miRNA144-3p和miRNA146a-5p：miRNA是一类短链核苷酸分子，其作用为调控基因表达，参与细胞分化、凋亡的调控环节。最近也有研究表明，其在微生物引起的免疫应答反应中起调控作用，尤其在肺结核和结核性胸膜炎的发病中有重要作用[28、29]。miRNA144主要在T细胞上表达，对T细胞免疫起调节作用。Liu等研究发现活动性肺结核患者外周血单个核细胞中miRNA144水平远高于正常人，主要作用为抑制T细胞增殖，调节过强的抗结核免疫反应，保护機体[30]。miRNA146a与miRNA144作用机理相似，但在肺结核患者外周血单个核细胞中呈显著低表达[31]，Li等研究发现miRNA146a可通过调节TLR信号通路来改变人体对结核菌感染的易感性[32]。鉴于miRNA在结核病发生、发展过程中起着重要作用，检测结核性胸膜炎患者外周血中miRNA144-3p和

miRNA146a-5p的表达水平，可为结核性胸膜炎的诊断提供一定的帮助。

综上所述，在结核性胸膜炎的诊断中，细菌学及病理学检查虽然可以明确疾诊断，但由于受到上述多方面条件限制，其临床实际应用情况目前并不令人满意；经过积极研究和探索，越来越多的生化和免疫学指标目前已经应用于或将来有望应用于结核性胸膜炎的诊断中，这些指标有的敏感性较高，有的特异性较强，但从任一单项指标结果来看，都存在一定的局限性，因此如何合理的联合检测多项指标，使其敏感性和特异性达到最佳配比，具有很大的研究空间。

参考文献

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fragment/carcinoembryonic antigen ratio in pleural effusion is a useful marker for