北京大学《药物毒理学》10神经和神经行为毒理学-药物毒理学共55页文档

第一章：绪论（记）掌握药物毒理学的概念和特点，与药理的区别特点药物毒理学：是研究药物对机体有害交互作用的科学。

它包括两方面的内容：一是研究药物对机体的有害作用及规律，称为药物毒效动力学；二是机体对产生有害作用的药物的处置，称为药（毒）代动力学，即研究机体对其吸收、分布、代谢和排泄的规律。

与药理学区分特点？★药理学：主要研究药物的有效性与合理应用★药物毒理学：研究药物的安全性（毒性）。

药理学是研究药物与机体相互作用及其规律的科学，其主要目的在于研究药物的有效性和安全性，指导临床合理用药。

而药物毒理学只研究药物对机体产生的毒性作用、毒理学机制以及药物中毒的防治措施，从而更有针对性地对药物安全应用和风险防范提供服务。

第2章药物（毒物）效应动力学（看一看）药物的毒性作用参数1、绝对致死剂量（LD100）指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。

2、半数致死剂量（LD50）指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

3、最小致死剂量（MLD,LD01）指引起一组受试实验动物个别死亡的剂量或浓度。

4、最大非致死剂量（LD0）指不引起一组受试实验动物死亡的最大剂量或浓度。

5、观察到有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)6、未观察到有害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)阈剂量和最大无作用剂量阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。

急性阈剂量（acute threshold dose, Limac）为与化学物质一次接触所得。

慢性阈剂量（chronic threshold dose, Limch）则为长期反复多次接触所得。

毒作用带（toxic effect zone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac（Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

梭内肌舒张
肌梭敏感性↓
肌紧张↓肌活动↓
（二）小脑对躯体运动的调节 1、维持身体平衡 前庭小脑的功能（古） 2、调节肌紧张 脊髓小脑的功能（旧） ⑴易化作用 小脑前叶通过脑干网状结构易化区
而使肌紧张加强。 ⑵抑制作用 小脑前叶通过脑干网状结构抑制区
抑制肌紧张或抑制前庭外侧核的活动。 3、协调随意运动 皮层小脑的功能（新）
意义：避开伤害性刺激,具有保护性。 ⑵交叉伸肌反射：本侧肢体屈曲时，对侧肢体出 现伸直的反射。
意义：维持姿势。
膝跳反射
2、脑干对肌紧张和姿势的调节
前庭核 小脑前叶 两侧部
脑干网状 网 狀 运动⊕ 结构易化区 脊髓束 神经元
梭内肌收缩
肌梭敏感性↑
肌紧张↑肌活动↑
大脑皮质 纹狀体 小脑前叶 蚓部
脑干网状 网 狀 运动㈠ 结构抑制区 脊髓束 神经元
去甲肾上腺素b受体 →Gs蛋白→cAMP
受体→G蛋白→磷脂酶C →DAG/IP3 →蛋白激酶C/钙离 子
第二节 神经系统的功能 一、神经系统对姿势和运动的调节
（一）随意运动的产生和协调
人大脑皮层运动区
1、脊髓对姿势的调节 ⑴屈(肌)反射：当肢体皮肤受到伤害性刺激时， 引起受刺激侧肢体的屈肌收缩，肢体屈曲。
⑷递质通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体， 引起突触后膜产生兴奋性突触后电位或抑制性突 触后电位。
⑸发挥效应后，其作用迅速终止，以实现突触传递 的灵活性。终止的方式： “失活”或“灭活”， 即递质被有关的酶所破坏；重摄取或再摄取，即 递质被突触前膜或突触后膜所摄取。
⑹该物质的作用可被特异性药物所阻断或加强。
黑质-纹状体、 结节-漏斗、 中脑边缘系统
5-
5-HT1 ↓ cAMP 羟

但由于1961年反应停(thalidomide)药害事件发生，使28 国家中出生了8000多短肢畸形儿，引起世界各国极大关注， 使医学界首次认识到对母体安全的化学药物对胎儿产生不可 逆损伤。由此揭开药物和其它环境化学毒物致畸的研究序幕 。人们在要求药效的同时，更注意其安全性。
-
30
一种药物的药理概况，决定于临床前的药理 和毒性研究，在供使用前必需了解预期药效、药 理性质、毒性作用，有助于显示其使用安全性。 药物的安全性，是保证药品质量的重要环节，随 着新药的国际化，国际间相互利用安全性试验数 据也日益增加。
毒物的毒性大小，通常用动物急性毒性试验所得出的
LD50或LC50来表示。化学毒物的急性毒性与LD50呈反比， 即急性毒性越大，LD50的数值越小。
经口、经皮毒性用LD50表示， 单位mg/kg·BW)； 吸入毒性或对水生动物的毒性用LC50表示， 单位 mg/m3或mg/L。
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14
LD50或LC50是评价化学毒物急性毒性大小最 重要的参数，也是对不同化学毒物进行急性毒性 分级的基础标准。
级别
剧毒 高毒 中等毒 低毒
我国农药的急性毒性分级
经口LD50
(mg/kg·WB)
经皮LD50
(mg/kg·WB)4h
＜5
＜20
5~
20~
50~500
200~2000
＞500
＞2000
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吸入LC50
(mg/m3)2h
＜20 20~ 200~2000 ＞ 2000
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级别
极毒 剧毒 中等毒 低毒 实际无毒 无毒
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(二) 医学科学研究种类
● 临床研究 ● 流行病学研究 ● 动物实验研究

药物剂量和个体差异：药物 剂量和个体差异可能导致毒 性反应不同
药物代谢和排泄：药物代谢 和排泄可能导致毒性反应不 同
药物耐药性：长期使用药物 可能导致耐药性，需要不断 更新药物和治疗方案
药物安全性评估：需要建立 完善的药物安全性评估体系， 确保药物的安全性和有效性
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汇报人：
汇报时间：20XX/01/01
实验结果：观察药物对实 验对象的影响，包括生理、 生化、病理等方面的变化
实验分析：对实验结果进 行统计分析，评估药物的 毒性和副作用
实验报告：撰写实验报告， 包括实验目的、方法、结 果、分析和结论等内容
药物毒性评价的指标和标准
• 急性毒性：评价药物在短时间内对机体产生的毒性反应 • 慢性毒性：评价药物在长期使用过程中对机体产生的毒性反应 • 遗传毒性：评价药物对遗传物质和生殖细胞的影响 • 致癌性：评价药物对肿瘤发生的影响 • 生殖毒性：评价药物对生殖系统、胚胎发育和后代健康的影响 • 免疫毒性：评价药物对免疫系统的影响 • 神经毒性：评价药物对神经系统的影响 • 心血管毒性：评价药物对心血管系统的影响 • 呼吸毒性：评价药物对呼吸系统的影响 • 肝毒性：评价药物对肝脏的影响 • 肾毒性：评价药物对肾脏的影响 • 皮肤毒性：评价药物对皮肤的影响 • 眼毒性：评价药物对眼睛的影响 • 胃肠道毒性：评价药物对胃肠道的影响 • 骨骼毒性：评价药物对骨骼的影响 • 内分泌毒性：评价药物对内分泌系统的影响 • 代谢毒性：评价药物对代谢系统的影响
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[1176]《药物毒理学》1、哌醋甲酯可引起肝细胞的A. 灶状坏死B. 带状坏死C. 广泛性坏死D. 炎症2、理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指A. 有毒B. 毒性C. 毒素D. 毒物3、肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致A. 肺癌B. 肺炎C. 肺纤维化D. 肺栓塞4、氟烷可导致A. 免疫性溶血B. 类系统性红斑狼疮C. 免疫性肝炎D. 荨麻疹5、“氧化性”药物非那西汀可引起A. 高铁血红蛋白血症B. 氧化性溶血C. 贫血D. 白血病6、短期用药后常见的肝毒性是A. 肝硬化B. 脂肪变性C. 肝癌D. 肝炎7、药物对肝脏毒性作用的主要靶点是A. 内皮细胞B. 肝细胞C. 库普弗细胞D. 星行细胞8、药物对肝脏毒性作用的最初靶位是A. 区带1B. 区带2C. 区带3D. 中央静脉9、研究药物过敏性最理想的动物是A. 家兔C. 小鼠D. 豚鼠10、典型的自身免疫综合征是A. 免疫性溶血B. 类系统性红斑狼疮C. 荨麻疹D. 免疫性肝炎11、药物对肾脏最常见的毒性反应是A. 急性肾小球肾炎B. 慢性肾小球肾炎C. 急性肾功能衰竭D. 慢性肾功能衰竭12、甲基多巴免疫系统的靶位是A. 红细胞B. 白细胞C. 白细胞和血小板D. 红细胞和血小板13、肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A. 新霉素B. 卡那霉素C. 庆大霉素D. 链霉素14、链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致A. 过敏性肺炎B. 红斑狼疮样肺炎C. 间质性肺炎D. 肺纤维化15、肝脏毒性的早期事件为A. 质膜起泡B. 线粒体形态改变C. 内质网肿胀D. 溶酶体增多16、碳酸锂可使甲状腺激素的释放A. 增加B. 减少C. 不变D. 增加或不变17、氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌A. 增加B. 减少C. 不变D. 减少或不变18、毒物最有效的排泄器官是B. 肾脏C. 乳腺D. 肺脏19、乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起A. 肝硬化B. 肝癌C. 肝炎D. 大泡性脂肪肝20、有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害A. 神经元B.CD.B. 轴索C. 髓鞘D. 神经递质21、氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A. 增加B. 减少C. 不变D. 增加或不变22、链脲佐菌素可导致A. 糖尿病B. 肾上腺萎缩C. 甲状腺增生D. 睾丸萎缩23、有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致A. 能量需求障碍B. 返死式神经病C. 神经元损害D. 神经递质释放减少24、对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害A. 区带1B. 区带2C. 区带3D. 中央静脉25、使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的A. 急性肾小球肾炎B. 镇痛剂肾病C. 肾间质性肾炎D. 慢性肾功能衰竭26、气体产生毒性作用的吸收部位是A. 肺泡B. 胃肠道C. 皮下D. 皮肤27、糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺A. 增生B. 萎缩C. 坏死D. 嗜铬细胞瘤28、对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过A. 谷胱甘肽S-转移酶B. γ-氨基丁酸转移酶C. 碱性磷酸酶D. 细胞色素P450氧化酶29、青霉素的毒性作用主要是通过A. Ⅰ型变态反应B. Ⅱ型变态反应C. Ⅲ型变态反应D. Ⅳ型变态反应30、双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺A. 增生B. 萎缩C. 坏死D. 嗜铬细胞瘤31、多柔比星对神经系统的毒性作用可导致A. 能量需求障碍B. 返死式神经病C. 髓鞘水肿D. 神经元损害32、游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿A. 脑炎B. 肝性脑病C. 核黄疸D. 癫痫33、胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致A. 返死式神经病B. 神经元损害C. 轴索变性和脱髓鞘D. 髓鞘水肿34、肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会A. 增加B. 减少C. 不变D. 可能增加可能减少35、肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是A. 新霉素B. 奈替米星C. 庆大霉素D. 链霉素36、甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放A. 增加B. 减少C. 不变D. 增加或不变37、苯巴比妥对肺的毒性作用可导致A. 肺癌B. 肺炎C. 肺纤维化D. 肺栓塞38、通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指A. 机制毒理学B. 应用毒理学C. 描述性毒理学D. 临床毒理学39、产生氧化溶血毒性药物的共性是产生A. 白蛋白B. 球蛋白C. 硫血红素珠蛋白D. 热休克蛋白40、使用雄激素类药物可导致睾丸A. 增生B. 萎缩C. 坏死D. 癌变41、治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性42、全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。

•2020/7/7
•药物是一把双刃剑
• 毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus (1493~1541年) 曾说：所有物质都是毒物，剂量将 它们区分为毒物和药物。
•2020/7/7
•在常用剂量 下
•药物是一把双刃剑
•当剂量过高、用药时 间过长或用药者本身
为过敏体质时
•治病
•致病
•药 理 学
•Pharmacology
第一章药物毒理学的原 理
2020年7月7日星期二
•第一章 药物毒理学的基本原理
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
概述 药物对机体毒性作用的一般规律 影响药物毒性作用的因素 毒理学基本概念结论 表示毒性的常用参数
•2020/7/7
•药物毒理 学
第一节
概述
•一、药物毒理学
➢ 概念
是研究药物在一定条件下对生物体的损害 作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评 价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科 学。
•药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量 。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效 能。
•2020/7/7
第一节 概述
•一、药物毒理学 •二、药物毒理学研究目的
•2020/7/7
•研究目 的
1．了解药物的毒性反应
药物是用于防病治病，但它具有两重性，即 药物有益作用，造福于人类。另一方面，药物 对人产生一定的有害作用（harmful-effect）， 这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分 析阐述。
•2020/7/7
•概 药物毒理 述学
药物的毒性是由许多可变因素决定的
•药物的 •① 理化性质
•药物的 吸收途径
•在生物 体内的运 转
•体内的 生物转化

药物毒理学Drug Toxicology陈立峰研究员第一节药物的基本作用药物毒理学第一节毒理学概述第二节中药不良反应第三节急性毒性试验第四节长期毒性试验第五节特殊毒性试验第一节毒理学概述药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。

主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡；同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。

由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。

药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。

药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。

描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。

一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。

通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数用药情况下对各种器官的毒性(危害)。

通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。

机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。

通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。

根据实验动物中所观察到的损害作用(癌症、出生缺陷等)，有效评估药物对人类可能存在的危险性。

此外在药物发现阶段，可用于指导设计或优化安全有效的化学药物。

应用毒理学：基于描述性毒理学和(或)机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究，明确受试药物的危险性是否足够低。

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研究方法：
动物试验：主要检测学习记忆 操作条件反射 空间辨别试验：迷宫、避暗、跳台试
验试验等 活动度测定：开阔场地等
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start
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end
人的观察：
心理功能测试量表，包括学习、记忆、思维、智 力、注意力等。常用的是NCTB（ Neurobehavioral core test battery），在1983年 由WHO提出。
结果评价：指标多、变量多、混杂因素多、应选用适 当的数学模型。
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营养等作用。
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神经系统的保护机制：
1.有坚固的颅骨以及坚韧的脑脊膜 脑脊膜：硬膜、蛛网膜和软膜组成
2.血脑屏障
血脑屏障由脑毛细血管内皮细胞通过紧密连 接封闭形成的，内皮外有基膜、周细胞及星形胶 质细胞突起的脚板围绕而形成。血脑屏障有许多 不同类型的转运器，可以识别、转运特定的分子 。
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4.微管相关的神经微管
秋水仙素
第五页，共13页
迟发性神经毒性（delayed toxicity）:
在中毒症状发生后8～14天，再出现的较持久的神经
中毒症状，主要表现为迟缓性麻痹或轻瘫，而后出现脊髓 损伤体征，如共济失调或强直。 多见于有机磷农药中毒。
神经和神经行为毒理学
第一页，共13页
一. 对神经系统的简单回顾
二.神经毒性的损伤类型及机理 三.迟发性神经毒性
四. 神经毒性的研究方法 五. 神经行为毒理学及研究方法
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神经系统的细胞组成及功能：
神经细胞（神经元）：具有接受刺激和迅速传导 神经冲动的能力。
神经胶质细胞：对神经元起支持、保护、分隔、

介绍使用计算机模拟评估药物毒性的新兴方法。
药物代谢与执久化
1
药物执久化
2
探讨药物在径
揭示药物在体内的代谢途径及相关影 响。
毒物变异性
研究个体对药物代谢和执久化的差异 性。
毒物吸收和分布
毒物吸收
了解毒物在身体吸收的过程和 影响因素。
毒物分布
探索毒物在体内的分布方式及 其对不同组织的影响。
《药物毒理学课件》
了解药物毒理学
药物分子结构
学习药物的分子结构，了解药 物如何影响人体系统。
毒素分类
探索不同类型的毒素及其作用 机制。
细胞毒性
研究不同药物对细胞的毒性作 用。
毒性评估方法
1 动物实验
了解毒性评估的黄金标准— —动物实验。
2 细胞模型
探索使用细胞模型进行毒性 评估的优势和局限性。
3 计算机模拟
毒物积聚
研究毒物在体内的积聚和导致 的潜在毒性。
药物毒理学的临床应用
毒物慢性暴露
探讨长期暴露于药物和毒 素对人体健康的影响。
毒物中毒治疗
介绍常见毒物中毒的治疗 策略和药物。
个体差异
研究药物在不同个体中的 毒性反应和耐受性。
药物毒理学的未来展望
展望药物毒理学研究的未来，包括新技术的应用、预防策略的创新以及个体 化治疗的前景。
总结
• 药物毒理学是研究药物和毒素对人体的毒性作用的学科。 • 我们深入探索了药物毒理学的各个方面，包括毒性评估、药物代谢、
毒物吸收与分布等。 • 药物毒理学具有重要的临床应用，并拥有广阔的未来发展前景。

第一章一、选择题1.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指A.有毒B.毒性 C毒素D.毒物 E.靶器官2.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指A.机制毒理学B.应用毒理学C.描述性毒理学D.临床毒理学E.职业毒理学3.研究药物过敏性最理想的动物是A.家兔B.大鼠C.小鼠D.豚鼠E.家犬4.药物毒性作用的通路分为A.一个B.两个C.三个D.四个E.五个5.药物导致的转录失调最常见的作用部位是A.基因启动区域B.转录因子C.转录前复合物D.信号传达的网络部位E.信号分子的合成、储存、释放部位6.氟乙酸盐影响线粒体ATP的合成是通过A.干扰电子传递链B.抑制ATP合酶的活性C.抑制电子经由电子传递链传递给氧D.干扰细胞色素氧化酶E.使钙离子上升7.细胞凋亡和细胞增殖可以阻断A.组织坏死B.纤维症C.致癌D.炎症E.蛋白合成二、填空题1.急性毒性一般多损害（循环、呼吸、神经）系统。

三、名词解释1.有毒指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。

2.毒性指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。

3.毒物指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。

4.毒素一般指天然存在的毒性物质。

5.毒性反应指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应。

6.药物的局部毒性作用药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。

7.全身毒性药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。

8终毒物指与内源性靶分子起作用，并导致结构和功能改变的毒性作用化学物质。

四、简答题1.新药临床前毒理学研究的目的?（1）发现中毒剂量（2）发现毒性反应（3）确定安全范围（4）寻找毒性靶器官（5）判断毒性的可逆性2.毒性反应类型?（1）非共价键结合（2）共价键结合（3）氢键吸引（4）电子转移（5）酶反应3.靶分子是否产生毒性与下列因素有关?（1）能否与靶分子结合并进一步影响功能（2）在靶位是否达到有效浓度（3）改变靶点4.靶分子的毒物效应包括几方面?（1）靶分子功能障碍（2）靶分子结构破坏：（3）新抗原形成5.修复不全导致的毒性?（1）组织坏死（2）纤维症（3）致癌四、论述题1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验?第一水平急性毒性试验：（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。

第1章绪论1.什么是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。

第2章药物毒效动力学详见教材第3章药物毒代动力学详见教材第4章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。

常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。

2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。

第5章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。

（一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。

（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。

2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。

药物毒理学与生物学
01
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，探讨药物对生物大分
子、细胞和器官的损害。
药物毒理学与化学
02
研究药物分子的结构与毒性之间的关系，为新药设计和安全性
评估提供依据。
药物毒理学与环境科学
03
研究药物对环境的影响，探讨药物在环境中的降解、转化和归
趋。
药物毒理学在药物研发中的应用
01
或染色体异常。
药物毒性评估方法
动物实验
通过动物模型来评估药物的毒 性作用和剂量-反应关系。
体外实验
利用离体组织、细胞或生物分 子进行药物毒性研究。
临床研究
通过观察患者用药后的反应和 安全性数据进行药物毒性评估 。
流行病学研究
通过大规模人群调查和数据分 析来评估药物的危害性。
药物毒性评价指标
半数致死量（LD50）
体外研究方法
细胞毒性试验
遗传毒性试验
通过培养细胞，观察药物对细胞生长、存 活和功能的影响。
检测药物对细胞或细菌DNA的损伤作用， 预测潜在的致癌性。
膜渗透性试验
酶活性抑制试验
研究药物对细胞膜的通透性和作用机制。
检测药物对特定酶活性的抑制作用，了解 药物的代谢和作用机制。
计算毒理学方法
药代动力学模拟
药物不良反应的监测与报告
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度，要求医疗机构、药品生产企业和药品 经营企业等及时报告药品不良反应事件，以便及时采取应对措施。
监测技术与方法
采用现代信息技术和统计学方法，对药品不良反应进行监测、分析 和评估，为药品监管提供科学依据。
不良反应预警与应对
对可能存在安全隐患的药品进行预警，并采取有效措施及时处理，防 止药品安全事故的发生。

肿等）
慢性中毒性脑病：神经毒物慢性重度暴露 震颤麻痹综合症（吩噻嗪类、丁酰苯类以及三环类抗精神失
常药物；锰、二硫化碳等）
中毒性精神分裂症（异烟肼、四乙基铅、二硫化碳等） 中毒性痴呆（铅、汞、铊、锰等）
你让我变坏，我让你变态
3.中毒性神经炎：有毒化学物损害周围神经导致的病变， 表现为单神经炎或多神经炎。
递质前体、合成酶、储存囊泡、摄取 及释放、受体、灭活以及降解等
（4）神经细胞再生能力差：
死亡：不能再生，神经胶质细胞形成
神经元
瘢痕。
存活：轴突损伤（可再生，但是缓慢）
（5）神经系统的保护机制：
（a）有坚固的颅骨以及坚韧的脑脊膜
脑脊膜：硬膜、蛛网膜和软膜组成
（b）血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）
毒物损伤单一的周围神经而导致单神经炎，如铅 桡 神经麻痹；三氯乙烯 三叉神经麻痹。
多神经炎可在急性中毒的早期出现，如铊、CO中毒等。 这类药物如抗肿瘤药、抗结核药等等
你让我“发炎”，我让你功能不全
朱令事件
朱令中毒时间表：
1994.12.5，朱令首次因不明原因发病，腹、腰四肢关节痛。在北京同仁医院治疗近 一个月；病因无法确诊，头发全部掉光后病情好转出院。
1.血－脑及血－神经屏障与神经毒性损伤：
2.神经元损伤（neuronopathy）：
神经元损伤有关的化学物：氨基糖甙类抗生素、铅、 汞、锰、铊等等
3.轴病（axonopathy）：
己二醇 二甲基己二醇 亚胺二丙腈 吡啶硫铜
轴索损害有关的化学物：秋水仙素、紫杉醇、长春新碱、丙稀酰 胺、二硫化碳、金、有机磷、己烷等等
4.神经系统的解剖、生理学特点：
（1）中枢神经系统的新陈代谢非常活跃：

药开发失败，提高药物研发成功率。
药物毒理学研究的领域
1、描述性毒理学（drug） 主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒
理学研究和药物临床毒理学研究。考虑药物毒性的结果，为药物安 全性评价和其他常规需要提供信息。主要内容：急性或长期毒性、 遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分 布蓄积；毒性作用的量效试验。临床描述毒理学研究主要包括Ⅰ～ Ⅲ期临床试验中的安全性评价及药物上市后的不良反应监测（即Ⅳ 期临床试验） 2、机制毒理学
沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应停；
治疗妊娠呕吐； 时间: 1957年上市； 国家: 欧洲、日本等地； 危害：海豹畸形； 原因：沙利度胺未经过严格的临床前毒理实验，再加上药物上 市后制药厂又隐瞒了已收到有关沙利度胺毒性反应的报告 意义：
美国FDA当时审查该药时发现其缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口， 从而避免了此次灾难。 此次事件激起了公众对药品安全性及药品监督法规的普遍兴趣，使人们 对药物毒理学在保证用药安全方面的作用的认识提到了新的高度。 美国也由此对《食品、药品和化妆品法》做了重大修改，确定了新药上 市审批的必要程序，例如新药上市前须向FDA提供临床实验证明的安全性 和有效性的信息；同时规定FDA有权力将已经上市销售的但被认为缺乏安 全性的药品从市场上取缔。
氨基糖苷类抗生素与耳聋
• 药物：庆大霉素，卡那霉素； • 治疗：感染性疾病； • 危害：我国聋哑儿童180万，药物 致聋哑占60%，约100万。
严重的药害事件使人们认识到新药临 床前等药物毒理学研究的重要意义。
三、药物毒理学的任务和研究领域 药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：
① 通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的 危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用， 为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据； ② 阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安 全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据； ③ 为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善，提 供理论和实践依据； ④ 参与新药研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致的新

能量需求
高耗能（癫痫） 能量物质单一:葡萄糖（载体转运）,有氧代
谢
极易受药物引起的缺血和缺氧的损害
脑缺血缺氧性损害
吸入高浓度二氧化碳、氮气、甲烷等——单纯性 大脑缺氧。
神经肌肉阻断剂筒箭毒碱——呼吸肌麻痹。 一氧化碳、亚硝酸盐、苯的氨基和硝基化合物等
亲血红蛋白毒物——血红蛋白携氧能力损失。 氰化物、叠氮化物、二硝基苯酚、丙二腈——细
胞毒性缺氧，即供氧、供血充足但细胞能量代谢 过程被阻断。 影响心脏骤停的毒物或急性中毒合并心力衰竭— —供血不足引起缺血性缺氧。 闹卒中，脑出血。
轴突运输
秋水仙碱—>阻止微管形成—>破坏轴突运输 轴突病—肌无力，肌萎缩（神经元完好） 有机磷-迟发性神经毒性----返死式神经病
髓鞘的形成与维护
溶解）周围神经病—顺铂，甲硝唑-感觉神 经病；胺碘酮，紫杉醇-运动和感觉神经病
二、药物对神经系统的毒性作用机制
1.影响递质水平 2.作用于受体 3.影响微管微丝功能 4.影响能量和氧供应及细胞信号传导 5.影响胶质细胞功能
1.影响递质水平
影响递质代谢和改变递质水平
1. 有机磷类：VX, 沙林，可逆性胆碱酯酶抑制剂。 2. 苯妥英钠，丙咪嗪，利多卡因等兴奋性氨基酸增多抑制
性氨基酸减少—癫痫 3. 可卡因和它的同类物——通过抑制多巴胺和其他单胺的
突触重吸收提高突触间隙多巴胺递质浓度。 4 最强的脊椎动物神经递质释放激动剂之一的黑寡妇毒素
(latrotoxin)——可引起囊泡内的神经递质暴发性非特异 释放，随之破坏神经末梢。 5 异烟肼-B6缺乏- GABA 减少-中枢兴奋
药物对神经系统的毒性作用-药物毒理 学
第8章 药物对神经系统的毒性作用