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XXX胶囊生药粉钻60灭菌工艺验证方案验证方案文件编号：HB/YZ-GF--目录1概述 (3)2 目的 (3)3范围 (3)4职责 (3)5验证实施依据 (4)6处方及依据 (4)7工艺流程图及工艺描述 (5)8验证前准备 (8)8. 1人员确认 (8)8.2文件确认 (9)8.3验证用仪器/仪表确认 (9)8.4生产环境及生产介质确认 (10)9验证实施 (11)9.1原辅料、包装材料确认 (11)9.2生产前检查 (11)9.3XXX粉的制备 (12)9.4生药粉的制备 (12)9.5总物料平衡率确认 (13)9.6XXX胶囊生药粉、XXX粉质量确认 (14)10变更管理 (14)11 偏差管理 (14)12验证结论与建议 (14)13 附件 (16)1概述1.1XXX胶囊生药粉生产位于前处理车间一楼，厂房为改建，总面积532. 37平方米，其中洁净区为D级洁净区，面积为146. 23m2, 一般区面积386. 14m2,共36个功能间（洁净区19间，一般区17间）。
主要功能间有前处理称量室、前处理干燥间、前处理粗碎间、前处理粉碎间、前处理生粉混合间。
1.2XXX胶囊生药粉生产过程包括XXX胶囊饮片干燥、生药粉粉碎、混合、钻60灭菌。
1.3工艺验证前应完成工艺风险评估，并根据风险评估结果，确定重要验证项目。
2目的根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及要求，对“XXX胶囊”的生药粉的前处理生产工艺过程进行验证，且为评价“XXX胶囊生药粉”批量生产的可行性及重现性，以及生产要素和生产过程中可能影响产品质量的各种工艺要素，特制定本验证方案，对“XXX胶囊”生药粉的生产过程进行验证，以按保证在正常的生产条件下，生产出质量合格，均一、稳定的“XXX胶囊生药粉”，本工艺验证需生产三批同步进行验证。
3范围方案适用于本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下XXX胶囊生药粉的生产，当上述条件改变时，应重新验证。
XX胶囊剂⽣产⼯艺验证⽂件（1）XX胶囊⼯艺验证⽅案验证⽅案组织与实施该⼯艺验证⼯作由⽣产部负责组织，质检部、动⼒设备部、⽣产车间有关⼈员参与实施。
验证⼩组成员组长：副组长：⽬录1验证的⽬的和范围2⼯艺验证⼩组成员及职责划分3有关背景材料3.1产品概况3.2背景3.3 ⽣产⼯艺3.4 主要⽣产设备3.5 饮⽤⽔、纯化⽔3.6 ⽣产环境3.7 与本验证⽅案相关⽂件及规程4⼯艺验证4.1原药材的拣选和清洗4.1.1⽬的4.1.2操作⽅法4.1.3 评价标准4.1.4收集验证资料4.1.5⼩结4.2 原药材的⼲燥4.2.1⽬的4.2.2操作⽅法4.2.3 评价标准4.2.4 收集验证资料4.2.5 ⼩结4.3提取、浓缩4.3.1⽬的4.3.2 操作⽅法4.3.3评价标准4.3.4 收集验证资料4.3.5 ⼩结4.4 药材的粉碎4.4.1⽬的4.4.2 操作⽅法4.4.3 中间控制标准4.4.4 收集验证资料4.4.5 ⼩结4.5 ⼲膏粉4.5.1⽬的4.5.2 操作⽅法4.5.3 中间控制标准4.5.4 收集验证资料4.5.5 ⼩结4.6批混4.6.1⽬的4.6.2 操作⽅法4.6.3 中间控制标准4.6.4 收集验证资料4.6.5 ⼩结4.7胶囊充填4.7.1⽬的4.7.2 操作⽅法4.7.3 中间控制标准4.7.4 收集验证资料4.7.5 ⼩结4.8铝塑包装4.8.1⽬的4.8.2 操作⽅法4.8.3 中间控制标准4.8.4 收集验证资料4.8.5 ⼩结4.9外包装4.9.1⽬的4.9.2 操作⽅法4.9.3 中间控制标准4.9.4 收集验证资料4.9.5 ⼩结5XX胶囊成品质量检查及成品率6包装材料的物料平衡7验证批次8验证周期9验证结果收集及整理10验证结果评定与结论11附件验证的⽬的和范围1⽬的1.1XX胶囊⽣产过程包括原辅料的准备、粉碎、过筛、制粒、批混、胶囊充填、铝塑包装等步骤。
为评价XX胶囊提取⽣产系统要素和⽣产过程中可能影响产品质量的各种⽣产⼯艺变量。
氟康唑胶囊规格：0.1g微生物检查的方法验证单位名称：氟康唑胶囊微生物限度检查法验证实验1. 样品：氟康唑胶囊（0.1g）由，批号：1101012. 验证用菌种：枯草芽孢杆菌（CMCC（B）63501）、金黄色葡萄球菌（CMCC（B）26003）、大肠埃希菌(CMCC（B）44102)、白色念珠菌 (CMCC (F) 98001)。
均由中国药品生物制品检定所提供。
3.培养基：营养肉汤培养基，批号：100226；改良马丁培养基，批号：100610；营养琼脂培养基，批号100622；玫瑰红钠琼脂培养基，批号：100603胆盐乳糖培养基，批号：1003172；pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，批号：100708；以上均由北京三药科技开发公司生产。
4.方法：中国药典2010年版二部有关微生物限度检查法方法验证试验。
5.具体操作方法5.1菌液制备：（1）取经32.5±2.5℃培养18~24h，金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌的营养肉汤培养物1ml+9ml 0.9%无菌氯化钠溶液，10倍稀释至10-4~10-6，细菌数约为50~100cfu/ml，做活菌计数备用。
（2）取经25.5±2.5℃培养18~24小时的白色念珠菌改良马丁培养基的液体培养物1ml+9 ml 0.9%无菌氯化钠溶液，10倍稀释至10-6，细菌数约为50~100cfu/ml，做活菌计数备用。
5.2 供试液制备取供试品10g，加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液适量至100ml成1：10的供试液，低速离心（500r/min）3分钟，取上清液为供试液（1），再取供试液（1）2ml 用缓冲液稀释成20ml，为1：100的供试液（2）。
5.3 回收率测定：（1）试验组：a. 细菌薄膜过滤法（金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌）：分别取1：10的供试液（1）1ml，每膜用300ml缓冲液（每次约100ml）冲洗，冲洗最后一次结束时加入50～100 cfu /ml试验菌株，菌面朝上放入琼脂培养基平皿中，置规定温度培养24~48小时观察，结果见表1。
验证报告方案名称 : 氟康唑片工艺验证产品规格：75mg方案编号：VR02（GG）033适用部门：固体制剂车间河南 * 制药有限公司二0 年二月氟康唑片75mg生产工艺验证目录目录 (1)1.引言 (2)1.1概述 (2)1.2验证目的 (2)1.3验证准备 (2)1.4验证方法 (2)1.5 验证依据…………………………………………………………………………2-31.6验证实施计划 (3)2.氟康唑片（75mg）生产工艺流程图 (4)3. 氟康唑片（75mg）生产工艺条件及主要操作过程…………………………5-74.验证项目及验证规程…………………………………………………………4.1原辅料粉碎过筛、称量配料 (8)4.2颗粒制备..............................................................................8-9 4.3总混 (9)4.4压片……………………………………………………………………………9-10 4.5包衣……………………………………………………………………………11-124.6铝塑包装 (12)5.验证结果汇总 (12)6.验证结果综合分析评价：……………………………………………………………12-137.再验证计划 (13)8.附表……………………………………………………………………………………14-221、引言1.1 概述氟康唑片(75mg)是本公司申报生产的仿制产品，由于该产品现正在申报生产，涉及执行的氟康唑片质量标准、氟康唑片生产工艺规程等均为草案，并根据氟康唑片质量标准，制订了中间产品质量标准及检验方法，氟康唑原料为申请注册标准，甘露醇等辅料质量标准为参照法定质量标准制订的，生产中执行的各岗位标准操作规程为经批准的通用操作规程。
固体制剂车间洁净厂房空气净化系统、工艺用水系统，于2007年进行了全面的前验证，主要生产设备亦都按验证计划进行了验证，验证结果均符合规定要求，为固体制剂车间的产品生产及质量奠定了良好基础。
一种制备氟康唑胶囊的方法
氟康唑胶囊是一种常见的治疗真菌感染的药物，其制备方法如下：
1. 原料准备
氟康唑药物原料、明胶、甘油、硬脂酸镁和其他所需药物配方原料。
2. 明胶溶液制备
将明胶浸泡在适量的水中，加热至溶解后过滤，去除杂质。
将得到的明胶溶液冷却。
3. 药物配方制备
将氟康唑药物原料与其他所需药物配方原料混合，制成粉末状。
4. 胶囊制备
将胶囊机装上投药盘和半年制胶囊，将粉末药物配方倒入投药盘中。
5. 胶囊填充
将制好的明胶溶液倒入投药盘中，用胶囊机启动进行充填。
6. 胶囊封口
将封口板装在胶囊机上，经压和热的作用完成封口。
7. 硬化处理
将封好的胶囊在60下进行硬化处理，使其达到预期的质量标准。
以上是氟康唑胶囊的制备方法，需要注意的是在制备过程中要注意卫生和环境卫生。
制备过程中还需要对药物配方进行精确计算，确保药品的质量和安全性。
制备完毕后需要进行质量检验，以确保药品的质量符合标准。
氟康唑对照(颗粒含量)溶液稳定性验证方案目录1.验证目的2.检查方法3.验证要求4.验证小组5.试验用仪器及材料6.验证用样品及试剂7.验证的相关文件8.操作方法9.结果记录分析10.结论11.评价1．验证目的验证在实际储存条件（2℃～8℃）下，对氟康唑分散片颗粒含量检验时配制的氟康唑对照品溶液进行稳定性考察，以此验证结果确定中间体含量验用氟康唑对照品溶液的储存期，以保证氟康唑分散片颗粒含量检验的准确。
2．检查方法：紫外可见分光光度法3．验证要求：严格按照氟康唑分散片颗粒检验操作规程中中间体含量检验方法中对照品溶液的配制方法（称取105℃干燥2小时的氟康唑对照品约50mg，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）溶解并稀释至刻度，精密量取10ml置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）溶解并稀释至刻度，摇匀）准备验证用样品与材料，并依照检验方法的操作步骤对样品进行稀释，定容。
配制好的用于稳定性考察的对照品溶液储存在白色容量瓶中，存放于2～8℃冰箱内。
于一定间隔时间里用重新称取的对照品溶液储存稳定性实验的对照品溶液进行测定，其含量变化的相对标准偏差不得过1.0%。
以此作为氟康唑分散片颗粒含量测定用对照品溶液在2～8℃冰箱内储存期限的依据。
考察对照品为正在使用的批号，如更换新批号，应重新做稳定性验证。
4．验证小组5．试验用仪器及材料检查人：复核人：日期：6．验证用样品及试剂6.1验证用对照品来源及批号检查人：复核人：日期：6.2验证用试剂来源及批号检查人：复核人：日期：7.验证相关文件检查人：复核人：日期：8．操作方法：按《中国药典》2010年版二部紫外分光光度计检查法方法和氟康唑片检验操作规程进行验证。
8．1溶剂：盐酸溶液（9→1000）；8.2供试品溶液（稳定性考察对照品溶液）：称取105℃干燥2小时的氟康唑对照品约50mg，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）溶解并稀释至刻度，摇匀。
氟康唑胶囊Fukangzuo jiaonang Fluconazo1e Capsules本品含氟康唑(C13H12F2N6O)应为标示量的90.0％～110.0％。
[性状] 本品的内容物为白色或类白色粉末。
[鉴别] (1)取本品适量(约相当于氟康唑0.1g)，加甲醇lOml，振摇使氟康唑溶解，滤过，取滤液作为供试品溶液；另取氟康唑对照品0.1g，加甲醇lOml溶解，作为对照品溶液。
照薄层色谱法(附录V B)试验，吸取上述两种溶液各l0ul，分别点于同一硅胶GF2s4薄层板上，以二氯甲烷-甲醇-浓氨溶液(80:20:1)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。
供试品溶液所显主斑点的颜色与位置应与对照品溶液的主斑点相同。
(2)取含量测定项下的溶液，照分光光度法(附录ⅣA)测定，在261nm与267nm的波长处有最大吸收，在264nm的波长处有最小吸收。
[检查] 溶出度取本品，照溶出度测定法(附录X C第一法)，以盐酸溶液(9→lOOO)500ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，取续滤液，照分光光度法(附录N A)，在261nm的波长处测定吸收度；另精密称取经105℃干燥3小时的氟康唑对照品适量，用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含200ug的溶液，同法测定吸收度，计算出每粒的溶出量。
限度为标示量的80％，应符合规定。
其他应符合胶囊剂项下有关的各项规定(附录I D)。
[含量测定] 取装量差异项下的内容物，研细，精密称取适量(约相当于氟康唑50mg)，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)适量，振摇使氟康唑溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置25ml量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(附录N A)，在261nm的波长处测定吸收度；另精密称取经105℃干燥3小时的氟康唑对照品适量，用盐酸溶液(1→1000)溶解并定量稀释制成每lml中约含200ug的溶液，摇匀，同法测定，计算，即得。
【药品GMP认证】sop氟康唑注射剂检验操作规程【检验规程】【质管部】在线文档阅读颁发部门接收部门氟康唑注射剂检验操作规程生效日期操作标准---质量制定人制定日期文件编号审核人审核日期文件页数共2页批准人批准日期分发部门1 目的确定氟康唑注射剂检验的操作程序，确保合格的氟康唑注射剂出厂。
2 适用范围适用于本厂质监科化验室对不同规格的氟康唑注射剂的检验。
3 责任检验员有责任按照本SOP对氟康唑注射剂进行检验、判定，并对检验结果负责。
4 内容4.1仪器分光光度计、移液管(10ml、5ml)、50ml容量瓶、高效液相色谱仪、PH计，微量进样器、10、20ul注射器等。
4.2鉴别4.2.1精密吸取本品(0.1%10ml;0.2%5ml)置50ml容量瓶中，用乙醇稀释至刻度、摇匀，用分光光度计在261?2nm、267?2nm波长处测定有最大吸收峰，在264?2nm处测定有最小吸收峰。
4.2.2按原料用氟康唑检验规程中4.10含量测定项下供试品与对照品制备方法制备供试品与对照品。
4.2.3按液相色谱检验操作规程进行检验。
供试品与对照品主峰保留时间一致。
4.3检查4.3.1 PH值4.3.1.1标准缓冲溶液的配制a、邻苯二酸氢钾标准缓冲液:精密称取在115?5?干燥2-3h的邻苯二甲酸氢钾10.12g，加水溶解并稀释至1000ml。
在线文档阅读在线文档阅读b、 PH6.8磷酸盐标准溶液:精密称取在115?5?干燥2-3h的无水磷酸氢二钠3.533g与磷酸二氢钾3.378g，加水溶解并稀释成1000ml，摇匀，即可。
4.3.1.2按酸度计操作规程检测。
PH值应为4.0-6.5。
测定前校正仪器时，应选择与供试液PH值接摈标准缓冲液，校正后，应再用喂种相差约3PH的标准缓冲液核对，误差不应超过?0.1PH。
5.3.1.3取注射液适量，如热时应放至室温，按PH计操作方法进行测定，PH值应为4.0-6.5。
5.4不溶性微粒检查5.4.1定义本法系对静泳滴注用注射液中可移动不溶于水在50um以下的微小颗粒杂质检查方法。
氟康唑胶囊工艺验证文件
编号：V/RP-015-00
验证项目立项申请
编码：QA(A)-201-R1-00
1.引言
1.1验证方案名称：氟康唑胶囊工艺验证文件
1.2验证方案编号：V/RP-015-00
1.3.1验证小组成员：
组长：李小晶
组员:曾建根、叶海亮、程宏芬、彭财英、武小龙
1.3.2验证小组职责：
组长：李小晶（生产车间），主要负责验证管理的日常工作，制订验证计划，参与验证方案制订，验证的协调及验证工作结束后对验证报告的汇总和结果评价。
组员：曾建根（生产车间）主要负责确定待验证的工艺条件、标准、限度；实施验证并同时培训、起草生产有关规程，监督工艺规程和岗位标准操作程序的执行，指导完成首批产品验证；收集验证资料、数据、会签验证报告。
组员：叶海亮（生产车间），主要负责设备预确认，确定设备标准、限度、能力和维护保养要求，设备操作、维护保养方面的培训，设备安装及验证中提供技术服务。
组员：程宏芬（QA中心），主要负责制订产品质量标准和取样程序。
组员：彭财英（QC中心），主要负责验证过程检测方法和取样检验。
组员：武小龙（QC中心），主要负责验证过程检测方法和取样检验。
1.4验证范围：此次验证包括3个批次的氟康唑胶囊（规格：50mg/粒），每批重量55.2kg，折合48万粒，采用主要设备请详见设备描述，按照«规范»要求提供验证用的产品工艺规程、批记录及相关操作SOP,连续生产3个批次，并按取样计划进行取样、监控，按制定的质量标准、分析方法进行测定。
逐个工序确认工艺操作规程的有效性和重现性，对出现偏差的工艺参数做好偏差处理工作及必要的调整。
1.5产品处方：
物料名称备料量
氟康唑24.0㎏
乳糖19.2㎏
羧甲基淀粉钠 4.8㎏
滑石粉7.2㎏
合计55.2㎏
共制成48万粒
1.6工艺过程简述：
根据处方称量备料后，将乳糖、滑石粉、羧甲基淀粉钠、氟康唑进行80目过筛，乳糖和氟康唑倒入湿法混合颗粒机中先混合7分钟，再加入羧甲基淀粉钠、滑石粉混合30分钟，混合均匀的颗粒经胶囊填充机填充后，胶囊送至抛光岗位抛光，抛光结束后的胶囊经泡罩包装机铝塑包装后进入外包工序进行外包。
1.7工艺流程图：
30万级区 一般生产区
1.8验证目的：
通过本验证证明被验证的氟康唑胶囊的工艺处于“控制状态”，即所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，按此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。
1.9主要设备描述：
1.9.1对氟康唑胶囊的生产过程中所涉及的湿法混合颗粒机、硬胶囊填充机、铝塑泡罩包
1.10公用系统的验证描述：
表3：
1.11验证所需相关文件：
2.工艺验证内容：
2.1原辅料备料前的监控：
①验证目的：通过复核原辅料检验报告单，核对原辅料的原批号、入库编号、生产厂家、检验单号及检验结果等内容；证明原辅料检验报告单符合原辅料质量标准，原辅料在有效期内，原辅料可进行投产。
②检查结果：
①验证目的：通过检查总混颗粒的性状、水分、含量，证明按氟康唑胶囊工艺规程规定条件总混，总混颗粒符合质量要求。
②总混工艺操作：将氟康唑、乳糖加入湿法混合颗粒机中，混合7分钟，再加入羧甲基淀粉钠、滑石粉混合30分钟。
③检查项目、检查方法、检查标准：
A、检查项目：性状、水分、含量、含量RSD%；
B、检查方法：Ⅰ、性状目测进行检查；
Ⅱ、水分用卤素水分测定法进行检测；
Ⅲ、含量：按氟康唑胶囊中间产品检验规程进行检测。
C、检查标准：Ⅰ、性状见氟康唑胶囊中间产品质量标准；
Ⅱ、水分应为不得过7.0％；
Ⅲ、氟康唑含量为40.4％－46.5％，含量RSD%<2.0%。
④取样方法：分别在总混20、30、40分钟结束后于总混机的上下左右中间分别各取一个样品。
⑤工艺参数及检测结果记录：
操作人：复核人：日期：年月日
⑥结论：
①验证目的：通过对胶囊性状、装量差异、溶出度、含量的检查，证明按氟康唑胶囊工
艺规程规定条件填充，胶囊符合质量要求。
②填充工艺操作：领取2＃空心胶囊，装配2＃填充模具，根据中间产品检测结果计算填充装量进行填充，抛光；
③检查项目、检测方法、检测标准：
A、检查项目：性状、装量差异、溶出度、含量
B、检查方法：按氟康唑胶囊中间产品检验规程进行检查；
C、检查标准：见氟康唑胶囊中间产品质量标准。
④取样方法：在填充过程中不同的时间进行取样由生产现场操作人对装量差异进行检测，填充结束由QA人员对样品取样并交由QC人员进行性状、装量差异、溶出度及含量的检测。
⑥结论：
①验证目的：通过对药板外观、密封性的检查，证明按氟康唑胶囊工艺规程规定条件铝塑包装，药板符合质量要求。
②铝塑包装工艺操作：装配铝塑模具，模具型号为2＃胶囊，设置上下加热板温度为120－140℃，热封辊设置温度为220－240℃，调整设备冲裁频率为60－80次/分钟进行铝塑包装。
③检查项目、检测方法、检测标准：
A、检查项目：外观、密封性；
B、检查方法：外观目测进行检查；真空法检查药板的密封性；
C、检查标准：Ⅰ、外观：批号印字清晰，封合严密，无漏装、铝箔皱褶、歪板现象；
Ⅱ、密封性：药板不得出现渗漏现象。
④取样方法：由生产操作人员现场随机进行抽样检测及参数的检查。
验证总评价
验证证书
编号：QA(A)-201-R2-00。
