内耳局部给药的药动学研究
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内耳局部给药的药动学研究摘要药物动力学( pharmacokinetics) 的核心是阐明体内药物及其代谢产物的浓度随时间变化的动态过程。
近年来，由于内耳疾病患者不断增多，内耳药物动力学的研究越来越得到研究者们的重视。
本文就药动学的发展概况、研究目的、意义、内耳疾病的治疗现状、耳的结构特点及内耳（局部）给药的可行性、内耳局部给药药动学研究的方法及其影响等进行概述。
关键字内耳鼓室给药药动学近年来，经鼓室局部给药已经成为治疗多种内耳疾病的新方法之一。
尽管研究证明内耳局部给药理论上有很大的潜力，但实践中尚有大量难题需要解决。
例如，药物到达内耳的具体部位、浓度和作用时间；不同的给药方式对药物在内耳的主要作用部位、作用时间的影响，及其对内耳药物浓度影响的程度和这种影响的根源等等。
这些尚未解决的问题使得目前临床应用的给药方法、选择的药物种类和剂量没有明确的标准，且报道的疗效差异很大，因此鼓室局部给药后的内耳药物代谢动力学（以下简称药动学）研究非常必要。
1 药物动力学的发展概况药物动力学（Pharmcokinetics）是近40年发展的新兴学科，是将数学与药理学、药物治疗学、药物制剂学、药物设计等分支学科结合和联系的交叉和边沿学科，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律，并将此规律用数学模型加以描述，用动力学参数表征其量变特征，进而研究这些规律与药理作用的关系，最终达到更合理地使用药物的目的。
药物动力学对指导新药设计，优化给药方案，改进剂型，提供高效、速效（或缓释）、低毒（或低副作用）的药物制剂，已经发挥了重大作用。
1913年Michaelis和Menten提出动力学方程，1924年,Widmark 和Tandberg提出开放式一室动力学模型。
1937年Teorell提出房室药物动力学模型的假设，到现在已有70多年的历史，但由于当时的科学发展和认识所限，这个设想并未引起研究者的重视。
直到20世纪60年代，由于药理学、临床治疗学和生物科学的发展提出药物研究课题才引起了研究者对药物动力学发展的关注，1953年，Dost博士的第一本药物动力学教科书的问世，Kruger-Themer博士的药物动力学论文的发表，以及Nelson的第一篇有关药物动力学综述的发表，才使这一新兴学科的发展有了希望。
可以说Teorell是药物动力学的创始者，成为独立学科仅是20 世纪70年代的事情，从此以后对几乎所有的临床药物都进行过药物动力学研究，所以药物动力学的真正发展仅仅是在近40年[1]。
我国药物动力学研究可以追朔到20世纪50年代。
那时我国的著名学者如宋振玉教授，后来的曾衍霖教授开展药物的体内过程研究开始，可以认为我国此领域研究走过了60年的历史，早期的研究对认识了药物的体内命运，为我国该学科发展奠定了基础。
但直到20 世纪80 年代，我国的药动学研究才以数学模型和参数来表达药物的体内过程。
2 药动学研究的目的和意义从药物发现到新药上市的过程模式已经沿用了近60年，这是一个必须经过发现、临床前有效性、安全性和药代动力学、临床I、II、III 和IV 期临床试验的漫长过程。
60年的历史证明新药研究开发是一个“长周期、高投入、高风险”的过程[2]。
由于药物本身的不稳定性，复杂的疾病靶点及不合适的ADME特性，其治疗指数狭窄，药效不佳，甚至会出现严重的毒副作用，使得药物研发的失败率仍然极高。
因此，如何提高药物发现的命中率和新药研发的成功率已成为备受关注的焦点。
药动学研究可在一定程度上降低药物研发的失败率，节约人力和投入。
其目的和意义主要有：通过药物动力学研究，弄清新化合物的体内过程特点，可对该化合物是否具备预期候选药物的条件作出初步判断；对受试药及其代谢产物体内药量的动态变化研究，有利于与受试药的药效强度和毒性作用的时程变化作相关分析；通过不同种属动物的药物动力学比较研究，阐明药物体内处理的种属差异，可为分析药效学的种属差异提供基础；通过体液和不同器官组织药物浓度的测定，可进行药物体内分布与药物作用靶器官的相关性研究；通过药物动力学和生物利用度的研究，弄清新制剂的吸收规律，通过制剂手段达到提高生物利用度或特定吸收速率的目的，是否达药物控释的目的，并可应用这些研究结果来指导新制剂的设计或改造；认识药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律以及生物利用度，为临床制定安全、有效、合理用药方案提供基础等[1,3]。
3 内耳疾病的治疗现状近年来内耳疾病在世界范围内发病率有上升的趋势[4]，内耳疾病如特发性突聋、梅尼埃病、蜗性耳鸣、医源性感音神经性聋、Cogan 综合征、遗传性非综合征性聋等，严重影响患者的生活。
由于内耳生理功能的重要性，治疗方法不当会造成内耳生理功能不可逆性损害，以及其在解剖上的特殊性—结构精细、微小，一般不敢轻易手术扰动，加之传统的全身给药方法由于BLB的存在，许多药物的吸收与分布受到限制，药物不容易进入内耳的淋巴液中，使治疗效果达不到预期的效果。
局部（鼓室）给药具有很多全身给药不可比拟的效果，能使药物不经过体循环而直接进入内耳，并以较高的药物浓度发挥治疗作用。
Schuknecht[5]在1956年首次报道经中耳灌注硫酸链霉素治疗梅尼埃病，此法开创了经鼓室给药治疗内耳疾病的先河。
4 耳的结构特点及内耳（局部）给药的可行性人耳主要由外耳、中耳、内耳三个部分组成。
外耳包括耳廓和外耳道，作用是收集声音、定位、传导声音并扩大声音。
中耳包括鼓膜、听骨链、咽鼓管，具有换能和扩大声能的作用。
内耳包括前庭、半规管、耳蜗，是人体司听觉和平衡觉的器官，深处于颞骨岩部。
前庭和半规管起保持人体平衡的作用，耳蜗主要是传音和感音的功能。
圆窗膜（round window membrane, RWM）附着于鼓室内壁的圆窗龛内，介于鼓室与耳蜗之间，是中耳与内耳之间的软组织屏障，又称第二鼓膜。
通过对圆窗膜超微结构的研究提示，圆窗膜由三层膜结构组成：外层为中耳粘骨膜延续的上皮细胞，中间层为胶原纤维和弹力纤维，内层为被覆鼓阶的细胞层延续。
圆窗膜对维持中耳和内耳正常生理具有重要作用。
尽管圆窗膜具有三层结构，许多研究证实，圆窗膜具有生物半透膜的性质，有渗透功能，药物及1 μm 微球均能通过圆窗直接渗透进入鼓阶外淋巴液[6]。
临床治疗中利用这一特性而采用鼓室内给药治疗内耳疾病。
5内耳局部给药的药动学研究方法及其影响由于内耳疾病发病率的上升，内耳药物的药动学研究也引起了广泛地关注。
然而到目前为止，国内对内耳液中的药物浓度作定量分析的研究有限，国外报道相对较多，其中Parnes和Bachmann应用相似的药物、浓度，作用于相同物种的动物，进行内耳药动学研究，结果外淋巴液中药物的最大浓度相差接近20倍[7]。
Salt分析这种偏差是外淋巴的取样和量化分析技术造成的：豚鼠整个耳蜗中所有的外淋巴液的总量少于10 微升，在以前报道的多个研究中，为了获得药动学分析所需的液体量，抽取的标本量均接近甚至大于整个耳蜗外淋巴液含量，因为当从耳蜗底回的鼓阶中抽吸外淋巴液时，比如通过圆窗膜穿刺取样或耳蜗底回骨壁钻孔取样时，脑脊液经接近耳蜗基底回的耳蜗导水管进入鼓阶的外淋巴液中，稀释了外淋巴液；随着抽吸的液体量的增加，标本中也将含有更多的脑脊液，因此所抽取的液体将不能代表纯的外淋巴液。
在Parnes的实验中，甚至多次应用此方法采集了多个样本，且每次的样本量均超过耳蜗的液体总量，建立在这样的样本基础上的内耳药动学的评估易引起误解。
在一项较近的研究中[8]，应用离子标记物TMPA( trimethylphenylammonium)，比较了自圆窗膜抽吸的样本中的标记物的浓度和插入鼓阶的离子选择性电极测得的浓度，结果即使自圆窗膜只抽出1微升的样本量也含有20%的脑脊液；更大量的样本，如常用的10微升的样本量，则含有少于20%的外淋巴液和多于80%的脑脊液。
由此看出，一些药动学研究报道的样本中的药物浓度并没有准确地代表耳蜗外淋巴液中的药物浓度。
近几年来，华盛顿大学耳蜗液体模拟程序[9]，越来越多地被用于内耳药物代谢的分析，此程序是一种多元模型，综合了内耳中溶质被动扩散的多个物理参数，还可以综合一些未知的参数，可以用于模拟分析多种检测方法，包括在鼓阶的不同点取样、反复多次取样、微量渗析法以及对抽吸标本时导致的内耳液体的流动也可以进行分析。
此模拟程序也可用于解释不同的实验方法所得出的结果，分析其差异。
2006年，Mynatt等提出自耳蜗尖部连续取样，结合上述计算机模拟程序，分析耳蜗鼓阶各部位的药物浓度[10]。
该方法可以比较准确的评估鼓阶各部位的浓度梯度，可用于多种主要影响耳蜗功能的药物的内耳药动学研究。
为尽量减少取样及检测方法对研究结果的干扰，部分学者采用了不同的取样方法，如活体自蜗尖部钻孔提取外淋巴液，由于距离耳蜗导水管相对较远，可减少脑脊液的污染，提高结果的准确性。
也有报道先将实验动物处死，取出颞骨后，再从耳蜗中抽取外淋巴液，由于外淋巴液抽出时并无脑脊液补充，因而不会发生脑脊液污染样本的现象。
微量渗析法，则是插入一个可渗透的探针至鼓阶，通过探针收集外淋巴液，重复分析自探针流出的外淋巴液可得出内耳药物浓度随时间的变化，不受容积干扰。
应用这种方法，多种物质经局部给药后的时间浓度被研究过。
虽然对于研究圆窗膜的渗透性这是很好的方法，但是测得的药物随时间的变化过程也不能准确地代表药物在外淋巴液中的代谢过程。
因为药物自外淋巴渗析进入渗析管是内耳药物的非生理性的清除过程，不可能代表内耳药物的生理性的清除，同样也低估了外淋巴液中的药物浓度和药物作用的持续时间。
鼓室局部给药应用到临床后，其药物在内耳中的代谢不完全等同于动物实验结果，因为不同物种动物内耳的阶长和容积均不同，这些差异会对内耳中的药动学产生影响。
如果要在人类的前庭获得与内耳容积相对较小的实验动物相同的药物浓度，那么人类的中耳和耳蜗基底回中的药物浓度必须要达到比实验动物相应位置更高的浓度。
动物实验发现，不同的鼓室局部给药方式，对于内耳中药物的最大浓度、作用时间、浓度梯度以及总剂量有显著的影响，因此根据药物生理作用对上述不同因素的敏感性的不同、治疗目的的不同，选择不同的临床给药方式对于提高临床的治疗效果和避免副作用至关重要。
6 展望虽然目前内耳药动学研究的结果差异较大，但鼓室局部给药可以在外淋巴液中获得比经口服和静脉给药更高的药物浓度，相反血浆中则几乎检测不到有效的药物浓度，这一点已经达成共识，极大地增强了鼓室局部给药治疗内耳疾病的信心。
在人类，直接的内耳淋巴液药物浓度测量是不可行的，这些药动资料对于内耳药动学研究由动物推理至人类非常有价值，可以认识药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律以及生物利用度，为临床制定安全、有效、合理用药方案提供基础等。
