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治疗消化性溃疡药物的分类、代表性药物及其作用机制
（1）抗酸药，如氢氧化铝，直接中和胃酸，降低胃内容物的酸度，从而可解除胃酸对胃、十二指肠粘膜的刺激和侵蚀。
（2）H2受体阻断药，如法莫替丁，竞争性阻断内源性或外源性组胺作用于H2受体从而减少胃液分泌
（3）M-胆碱受体阻断药，如哌仑西平，选择性阻断M1受体，从而抑制胃酸分泌。
（4）胃壁细胞质子泵抑制药，如奥美拉唑，与胃粘膜壁细胞中的
H+-K+-ATP酶特异性结合，使其失活，从而达到明显的抑酸作用。
作用持久，疗程短，治愈率高。
（5）促胃液素受体阻断药，如丙谷胺，竞争性阻断胃粘膜壁细胞上的促胃液素受体，从而抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，尚能通过增加胃粘膜己糖胺的含量，促进糖蛋白的合成，增加胃粘膜的屏障作用，从而保护胃粘膜，加速溃疡愈合。
（6）胃粘膜保护药，如硫糖铝。
作用于消化系统药一、复习要点理解：抗消化性溃疡药的分类；乳酶生、多潘立酮、硫酸镁、蒙脱石的特点。
掌握：西咪替丁、奥美拉唑、枸橼酸铋钾的药理作用、临床应用及不良反应。
二、知识要点1.常用抗消化溃疡药（1）抗酸药——氢氧化铝、三硅酸镁、氧化镁、碳酸钙、碳酸氢钠。
抗酸药是一类弱碱性药物，口服后能中和胃酸，从而降低胃酸浓度和胃蛋白酶的活性，减弱胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用，缓解疼痛，有利于溃疡的愈合。
（2）胃酸分泌抑制药：①H 2 受体阻断药——西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁，主要用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎、上消化道出血等，也可静脉给药治疗急性胃黏膜出血、应激性溃疡等；不良反应常见头痛、头晕、腹泻，长期应用西咪替丁可引起男性乳房发育、性功能障碍及女性溢乳，偶有肝肾损害。
②M 1 受体阻断药——哌仑西平。
③促胃液素受体阻断药——丙谷胺。
④胃壁细胞H + 泵抑制药——奥美拉唑，常用于治疗消化道溃疡，也是抑制胃酸分泌作用最强的药物之一；主要用于抑制胃酸分泌，促进溃疡愈合，抗幽门螺杆菌作用，用于各种类型的消化性溃疡；不良反应主要有恶心、腹胀、腹泻等胃肠道症状和头痛、头晕、嗜睡等神经系统症状。
长期使用PPI可降低体内维生素B 12 水平，升高骨质疏松患者骨折的风险，增加危重症患者呼吸道感染的发生率。
（3）黏膜保护药：①枸橼酸铋钾，在胃内酸性条件下形成凝胶，附着于溃疡表面形成保护膜，从而防止胃酸、胃蛋白酶、食物对溃疡面的损伤，主要用于消化性溃疡和慢性胃炎等，不良反应可见舌及大便黑染；②硫糖铝，酸性条件下形成保护膜；③米索前列醇，主要用于非甾体抗炎药引起的慢性胃出血。
（4）抗幽门螺杆菌药：阿莫西林、庆大霉素、克拉霉素、甲硝唑等。
2.乳酶生：干燥的活乳酸杆菌，可用于消化不良、腹胀及小儿腹泻。
饭前服用。
不宜与抗菌药、抗菌药及吸附药同服，以免影响疗效。
3.多潘立酮：促进胃肠动力，用于消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐等。
治疗消化性溃疡的药物2.1 抗酸剂主要是一些无机弱碱，口服后能直接中和胃酸，可减轻或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用。
多为复方制剂，如胃舒平。
抗酸剂具有价格低廉、制酸迅速和持久的优点。
含铝、镁的化合物，可互相抵消便秘和腹泻的副作用。
2.2 H2受体拮抗剂外源性或内源性组胺作用于胃壁细胞膜上的H2受体，促使胃酸分泌增加。
H2受体拮抗剂选择性阻断此作用，使胃酸分泌减少。
目前，在临床广泛应用的有第1代的西米替丁，第2代的雷尼替丁、拉福替丁，第3代的法莫替丁、尼扎替丁，第4代的罗沙替丁。
罗沙替丁为长效品种，具有显着且剂量依赖性地抑制夜间胃酸分泌和五肽胃泌素刺激的胃酸分泌作用，可减少消化性溃疡患者胃蛋白酶总量。
新近上市的乙溴替丁突破了前3代拮抗剂的局限性，除了拮抗组胺H2受体外，尚有粘膜保护作用，可促进胃粘膜层粘联蛋白受体增加，提高粘液凝胶附着物的质量，增加胃粘膜的血流量和粘液层的厚度，同时具有更强的杀灭Hp 的作用。
本类药物治疗十二指肠溃疡，用药4wk愈合率75％～92％；治疗胃溃疡发挥作用较慢，用药8wk愈合率75％～90％，用药12wk愈合率可达90％～95％。
本类药品效果可靠，不良反应较少，主要有消化系统反应，如恶心、呕吐、便秘或腹泻，尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁长期服用耐受良好。
1999年颁布的《国家非处方药目录》（第1批）收载了西米替丁、雷尼替丁和法莫替丁，作为自我对症治疗药物。
356例活动性十二指肠溃疡患者随机给予罗沙替丁或安慰剂于睡前服用，4wk后内窥镜检查，用药组和安慰剂组溃疡愈合率分别为78.9％和44.8％（P<0.001）。
298例十二指肠溃疡患者应用乙溴替丁800mg,qd或雷尼替丁150mg,qd,连用56d。
4wk后有效率分别为70％和66％，8wk后为91％和87％。
148例患者应用乙溴替丁，800mg,qd,连用12wk，仅1例出现轻度腹泻。
提示第4代不良反应比前3代少。
简述常用抗消化性溃疡药的分类及其代表药物。
参考答案
①抗酸药：如氢氧化镁、三硅酸镁、氧化镁、氢氧化铝、碳酸钙、碳酸氢钠等。
②抑制胃酸分泌药：有M1受体阻滞药如哌仑西平；H2受体阻滞药如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和罗沙替丁；促胃液素受体阻滞药如丙谷胺；质子泵抑制药如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑；前列腺素类如米索前列醇、恩前列醇等。
③黏膜保护药：如前列腺素衍生物、硫糖铝和铋制剂等。
④抗幽门螺杆菌药：临床常以克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑／替硝唑、四环素、呋喃唑酮、庆大霉素等2~3种药联合与1种质子泵抑制药或铋剂同时应用，组成三联或四联疗法。
抗消化性溃疡药：
消化性溃疡（pepticulcer）的发病与粘膜局部损伤和保护机制之间的平衡失调有关。
损伤因素（胃酸、胃蛋白酶和幽门螺旋菌）增强或保护因素（粘液/HCO3-屏障和粘膜修复）减弱，均可引起消化性溃疡。
当今的治疗主要着眼于减少胃酸和增强胃粘膜的保护作用。
胃酸分泌抑制药：
胃酸分泌是一个复杂的连续过程，受到神经（ACh）、旁分泌（组胺）和内分泌（促胃液素）的共同调控。
胃黏膜壁细胞的基底膜上分布有它们各自的特异性受体（M3、H2和CCK2受体）。
当这些受体激动时，经过一系列的生化过程，最终均激括H+，K-ATP酶（质子泵），催化ATP水解供能，驱动跨膜H-K交换，将H从壁细胞的胞质（pH近7.3）“泵入”壁细胞的分泌小管腔中（pH近0.8）。
因此，质子泵是胃酸分泌过程中最重要的终末环节。
值得注意的是，在邻近壁细胞的肠嗜铬样细胞伤也有ACh受体和促胃液素受体分布，ACh和促胃掖素除直接兴奋壁细胞外，更通过促进ECL细胞释放组胺间接刺激胃酸分泌。
这可以解释为什么H2受体枯抗药不仅可以对抗组胺，也可以部分对抗ACh和促胃液素引起的胃酸分泌，抑制胃酸分泌效果优于胆碱受体拮抗药和促胃液素受体拮抗药。
而质子泵抑制药可完全对抗所有胃酸分泌刺激物，是最强效的胃酸分泌抑制药。
质子泵抑制药
奥美拉唑omeprazole
奥美拉唑，由一个砜根连接苯咪唑环和吡啶环所成，是首个上市的质子泵抑制药。
【药动学】奥美拉唑对胃酸不稳定，采用肠溶制剂口服或静脉注射给药。
口服后吸收迅速，生物利用度为35%，血药浓度达峰时间为0.5-3.5小时。
血浆蛋白结合率95%-96%，t1/2约为1小时左右。
本药大部分在肝内经CYP2C19催化代谢为5-羟奥美拉唑，少部分经CYp3A4催化代谢为奥美拉唑砜。
80%代谢产物由尿排出，其余随粪排出。
奥美拉唑既是CYP2C19的底物，也能抑制其活性，因此重复用药，其生物利用度可增高达60%-70%。
CYP2C19活性在人群中存在明显的遗传多态性，口服相同剂量时，慢代谢者血药浓度可达快代谢者的10倍左右，是造成药效个体差异的主要原因。
【药理作用】奥美拉唑对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、试餐等各种刺激引起的胃酸分泌均有强大的抑制作用。
一次口服20mg，可使24小时胃酸分泌减少60%-70%，作用持续20小时左右。
在连续给药的最初3-5天，抑酸作用逐渐增强，达到稳态后停药，作用仍可持续2-3天。
静脉给药起效更快，持续滴注可维持胃内无酸状态。
本药还能增加胄黏膜血流量，对胃液总挝和胃蛋白酶的分泌也有一定的抑制作用。
【临床应用】临床上奥美拉唑广泛用于各种酸相关性疾病的治疗。
（1）消化性溃疡：能迅速缓解疼痛，促进溃疡愈合。
但停药后仍会复发，需配合幽门螺杆菌根除治疗。
（2）胃食管反流病：抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的主要措施。
PPI可快速缓解症状，促进破损的食管黏膜愈合，疗效优于H2受体拮抗药。
（3）上消化道出血：止血过程包括血小板聚集、活化和一系列凝血因子的活化与酶促反应，对环境pH非常敏感。
pH7.0最适于止血反应，而胃内的强酸环境则阻碍止血。
静脉给予PPI能迅速提升并维持胃内pH至中性水平，用于各种原因所致的上消化道出血的治疗或预防内镜止血后的再出血。
如消化性溃疡出血、各种危重症患者并发的应激性溃疡，可用奥美拉唑80mg静脉注射+8mg/h输注，急性期过后可改口服维持。
（4）根除幽门螺杆菌：PPI与克拉霉素、阿莫西林或其他抗菌药合用，可降低胃内酸度，减少抗菌药的降解，产生协同抗菌作用，彻底根除胃内幽门螺杆菌。
（5）胃泌素瘤和NSAID诱发的胃溃疡。
【作用机制】奥美拉唑为一弱碱，吸收入血后，能迅速扩散进入壁细胞，并在其酸性的分泌小管腔中浓集。
现有的PPI都为前药，但其活化不需要酶催化，只要在酸性环境中便可完成。
活性产物为带有四环结构的阳离子化合物次磺酰胺，后者可与质子泵α亚基中的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆地抑制质子泵的活性，直到合成新的质子泵才能恢复泌酸。
因此，虽然奥美拉唑的血浆半衰期仅1小时左右，但其抑酸作用可持续24-48小时。
PPI的作用具有高度的选择性，目前除壁细胞外体内还没有发现其他PPI靶细胞。
这是由于体内只有
壁细胞的分泌小管才具有使PPI活化的强酸环境。
另一方面，在壁细胞分泌小管中生成的次磺酰胺为带正电荷的阳离子，因离子障不能跨膜扩散返回壁细胞内，故只能抑制壁细胞分泌小管上的活化质子泵，而不会影响位于胞质中的静止质子泵。
首次剂量的PPI抑制胃酸时间仅有数小时，胃内酸度随着胞质中的静止泵进入分泌小管膜很快恢复。
连续用药后，静止泵被消耗，作用时间也相应延长。
【不良反应】主要有恶心、腹胀、腹泻等胃肠道症状和头痛、头晕、嗜睡等神经系统症状。
胃酸有助于食物中维生累B12和钙的吸收，抑制胃内细菌增殖，长期使用PPI可降低体内维生素B12水平，升高骨质疏松患者骨折的风险，增加危重症患者呼吸道感染的发生率。
【药物相互作用】本品对CYP2C19酶有抑制作用，可延长地西泮、苯妥英钠、华法林等药物的清除。
因抑制氯吡格雷活化，可能减弱其抗血小板作用而升高血栓形成的风险。
因胃内酸度下降，与依曲康唑合用可减少两药的吸收。
由于PPI对质子泵呈现不可逆性抑制，不同PPl药物在适当剂量下均可达到相同的最大抑酸效应，将24小时胃酸分泌量减少90%-98%。
不同PPI药物的差异主要体现在药动学上，进而影响其起效快慢和作用维持作用。
随着重复给药，壁细胞中静止质子泵被消耗，不同PPI药物的这种差异会进一步减小。
H2受体拮抗药
H2受体拮抗药是作用仅次于PPI的胃酸分泌抑制药。
西米替丁
为第一代H2受体拮抗药，雷尼替丁为第二代，第三代的药物有法莫替丁等等。
胃酸分泌抑制药引起的胃内酸度的降低会刺激促胃液素分泌，形成高促胃液素血症，后者刺激胃黏膜中的ECL细胞释放组胺，从而竞争性减弱H2受体拈抗药的抑酸作用。
一般在H2受体拮抗药治疗3天内耐受性即可产生。
PPl的抑酸作用不受此影响。
此外，丙谷胺结构与促胃液素相似，可竞争性阻断促胃液素受体，减少胃酸分泌。
哌仑西平能选择性拮抗胃黏膜的M1胆碱受体，抑制胃酸分泌。
两药均曾进入临床用于消化性溃疡的治疗，但因疗效不及H2受体拮抗药现已少用。
