化学药品注射剂GMP检查要点

药品GMP检查工作要点1、药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动，是否能够确保履行职责；企业负责人、质量保证负责人及其人员、质量控制负责人及其人员、药品生产和原辅料管理负责人的专业、学历、资历及其履行职责的实际能力。

3、新工作人员是否按照规定进行岗前培训，全体工作人员是否进行药品GMP培训。

4、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP情况。

5、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

6、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

7、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。

8、药品生产用辅料是否与申报注册标准相一致，如有变更是否按照要求进行申报并得到批准，辅料是否按相关规定进行了检验。

9、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

10、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

11、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

12、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间、待灭菌的中间产品滞留时间及其验证；无菌过滤器完整性试验；是否对待灭菌的中间产品污染菌总数（包括需氧菌和耐热孢子）规定限度并遵照执行。

药品GMP检查要点药品GMP检查要点包括化学药品注射剂GMP检查要点、中药注射剂GMP检查要点、血液制品GMP检查要点、重组产品GMP检查要点、疫苗菌苗GMP检查要点等，遵循以下原则。

一、检查要与品种相结合根据申请认证的剂型，选择该剂型中产量大、工艺复杂、质量不稳定等高风险品种，从原料购进到成品出厂进行全过程检查。

每个剂型至少选择3个品种，不足3个品种的全部检查。

二、检查要与品种的生产工艺相结合核对并确认其是否能够按其注册申报的处方和工艺生产。

三、措施和工艺参数应有验证数据支持要检查关键工艺参数的验证资料对激素类或抗肿瘤类化学药品与其它药品共用同一设备和空气净化系统的，要重点检查其防止交叉污染的措施及验证数据。

四、药品生产质量管理体系的真实运作情况检查生产和质量管理的现状和各种记录、台帐、凭证，从深层次查清其真实运作情况，即要从表象查到真相。

（一）化学药品注射剂GMP检查要点根据药品GMP原则要求，结合注射剂生产影响药品质量的关键环节，提出化学药品注射剂GMP跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。

检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、质量保证负责人及其人员、质量控制负责人及其人员、药品生产、物料管理负责人员专业、学历、资历及其履行职责的实际能力。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

5、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

化学药品注射剂GMP检查要点根据药品GMP原则要求，结合注射剂生产影响药品质量的关键环节，提出化学药品注射剂GMP跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。

检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、质量保证负责人及其人员、质量控制负责人及其人员、药品生产、物料管理负责人员专业、学历、资历及其履行职责的实际能力。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP 情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

5、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

6、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。

7、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

8、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

9、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

10、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间、待灭菌的中间产品滞留时间及其验证；无菌过滤器完整性试验；是否对待灭菌的中间产品污染菌总数（包括需氧菌和耐热孢子）规定限度并遵照执行。

药品GMP检查要点及注意事项一、现场决不允许出现的问题1、物料（含化验室菌种、车间物料）帐、卡、物不符或没有标签；2、现场演示无法操作、不能说清如何工作；3、现场存在废旧文件（包括垃圾桶、垃圾站），有撕毁记录，随意涂改现象；4、专家面前推卸责任、争辩、训斥下属；5、环境温湿度、压差、洁净区密封等方面存在问题。

二、指定负责回答问题的人员素质要求1、有能力能胜任的；2、自信的；3、可靠、可信任的（以防故意捣乱）；4、有经验的/有知识的。

三、各部门必须注意的问题（一）设备设施方面必须避免出现的问题1、不合理安装；2、管道连接不正确；3、缺乏清洁；4、缺乏维护；5、没有使用记录；6、使用（精度小范围）不合适的称量设备；7、设备、管道无标志，未清楚地显示内容物名称和流向；8、有故障和闲置不用的设备未移走或标识不清楚。

（二）生产现场检查时避免出现的问题或关注点1、人流、物流、墙壁、地板、温度、交叉污染。

2、每个区域，每次只能生产一个产品，或者必须没有混淆、交叉污染的危险。

3、同一批物料是否放在一起。

4、在开始生产之前，对生产区和设备的卫生进行检查。

5、产品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施。

6、进入生产区人数受控制，偏差受控制，中间过程受控制。

7、计算产量和收率，不一致的地方则要调查并解释。

8、签字确认关键步骤。

9、包装物或设备进入生产区之前，清除其上不适当的标签。

10、已经做了环境检测。

11、避免交叉污染，定期有效的检查，有SOP。

12、避免灰尘产生和传播。

13、生产前要经过批准，（有生产指令）。

14、中间产品和待包装品：储存条件符合，标识和标签齐全。

15、熟悉重加工的SOP。

16、在生产区域内不得有：吃东西、喝水、吃零食、抽烟，或存有食物、饮料，私人药品等私人物品。

17、操作者不得裸手直接接触原料、中间产品和未包装的成品。

18、GMP检查员的洁净服按男女（车间及时与质量部确认）备足，备合体。

员工不得将工作服穿出规定区域外。

最终灭菌注射剂GMP检查要点一、无菌药品综述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括大容量注射剂、小容量注射剂和其它无菌药品。

注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或悬浮液及供临用前配制或稀释成溶液或悬浮液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。

注射剂的给药途径可分为静脉注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮内注射等。

为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还通常添加其他物质，这些物质统称为“附加剂”。

常用的附加剂增溶剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂、混悬剂、稳定剂、抗氧剂、抑菌剂、止痛剂等。

为了确保用药安全，注射剂的质量必须符合要求，检查项目包括无菌试验、细菌内毒素或热原试验、不溶性颗粒、可见异物、装量、装量差异、理化指标等。

注射剂按灭菌方式可分为最终灭菌注射剂和非最终灭菌注射剂，最终灭菌注射剂通常具有一定耐热性，能通过热处理的方式去除制品中可能存在的微生物。

保证最终灭菌注射剂的无菌性的主要措施是在生产过程中有效控制生物负荷，并对内包装完毕的制品进行最终灭菌。

通常采用湿热灭菌。

最终灭菌的注射剂包括大容量注射剂、小容量注射剂等，其生产工艺流程通常包括配制（浓配、稀配）、过滤、灌封、灭菌、目检、贴签和外包装等工序。

我国注射剂GMP认证检查的法律法规主要有：《中华人民共和国药品管理法》，自2001年12月1日起施行。

《中华人民共和国药品管理法实施条例》，自2002年9月15日起施行。

《药品注册管理办法》，2007年10月1日起施行。

《药品生产质量管理规范》，自1999年8月1日起施行。

《药品生产质量管理规范》附录——总则及无菌药品部分，自1999年8月1日起施行。

《药品GMP认证检查评定标准》，自2008年1月1日起实施。

《中华人民共和国药典》，2005年版。

参考文献：《药品生产验证指南》，国家医药管理局推行GMP.GSP委员会编，1996年4月第1版。

02
化验室设施与环境
设施配置与布局
01
02
03
实验室布局
化验室的布局应合理，符 合生产流程和操作要求， 避免交叉污染和差错。
仪器设备
化验室应配备必要的仪器 设备，如天平、滴定管、 分光光度计等，并确保其 准确性和可靠性。
通风与排气系统
化验室应有完善的通风与 排气系统，确保室内空气 流通，减少对实验结果的 影响。
化验室应进行方法学验证与 确认，以证明其检验方法符 合相关法规和标准的要求。
方法学验证与确认应包括实验 室内比对、实验室间比对等方 式，以确保检验方法的准确性
和可靠性。
05
化验室样品管理
取样计划与操作规程
取样计划
制定详细的取样计划，确保从生产线上、仓库、实验室等不 同来源的样品都能被覆盖。
操作规程
制定标准操作规程，明确取样的方法、工具、数量、频次等 ，确保取样的准确性和一致性。
样品标识、储存与处置
标识管理
对每个样品进行唯一标识， 包括名称、批号、取样日 期等信息，确保样品可追 溯。
储存条件
确保样品在适当的温度、 湿度条件下储存，避免样 品变质或交叉污染。
处置流程
制定样品的处理和销毁流 程，确保样品的安全和合 规性。
消毒与灭菌
化验室应定期进行消毒与灭菌，确 保室内环境卫生和实验器具的清洁 度。
03Biblioteka 化验室设备与仪器设备清单与校准
设备清单
确保化验室具备所有必要的设备和仪 器，并建立详细的设备清单，以便进 行日常管理和检查。
校准计划
制定设备校准计划，确保所有设备按 照规定的时间间隔进行校准，以确保 其准确性和可靠性。
药品gmp认证化验室检查重点

企业药品GMP检查指南企业药品GMP检查指南是指为了保障药品的质量和安全，而对企业制药流程、设备、人员、环境、原材料等方面进行的一系列检查。

本文将从GMP检查的概念、实施原则、检查重点以及企业考核等方面进行阐述，以期为企业排查问题提供帮助。

一、GMP检查的概念GMP（Good Manufacturing Practice）即所谓良好的生产规范，是指在制药生产流程中，通过一系列的良好的制药规范、控制措施和检验方法，来保证生产的药品质量与安全等一系列标准。

GMP将各种生产环节与质量管理结合，以养成一套科学、规范、完善和可行的制药流程，让制药企业在药品研发和生产中自我约束，实现提供安全、有效、质量可靠的药品目标的行业标准。

在GMP检查中，检查单位或个人会对制药企业的流程、人员、设备、环境、原材料等多方位进行了解核查，以判定各环节是否符合相关的GMP标准规范，确定制药流程是否具有足够的安全性和有效性。

二、GMP检查的实施原则1、质量第一原则在GMP检查中，最重要的原则就是质量第一。

企业应该将质量视为最重要的任务和目标，从长远角度看待问题，始终坚持对药品质量的完美把控，确保药品符合良好的制药规范和国家标准。

2、合理性与先进性原则在生产线建设上，企业要具有一定的技术创新能力，并将现代化工艺和设备应用到生产流程中，不断提高制药流程的效率和准确性。

3、人员的技术和质量意识原则企业要通过专业的培训体系、技术指导和文化传承，提高管理人员和现场操作人员的制药知识、技能和业务素养，在生产过程中更好的保障药品安全和合规性。

三、GMP检查的检查重点1、原材料采购、存储、调配在GMP的生产流程中，原材料是至关重要的因素之一，对于药品生产质量的影响也是不可忽视的。

要求企业在原材料采购、接收、货物登记、仓库管理、调拨和出库等方面做好规范化管理，建立更加完善的标准化so$PTE(\_RIO $HNPR文件管理制度，加强供应商评价的系统性和有效性，预防原材料减少或者纯度变化等风险。

面、明确 （岗位描述）
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生产管理负责人职责
1．确保药品按书面规程生产、贮存，以保证药品质量； 2．确保严格执行生产工艺规程； 3．批准并确保执行与生产操作相关的各种操作规程； 4．确保生产记录经指定人员审核并签名后，送交质量管理
部门； 5．检查本部门厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运
行状态： 6．确保完成各种必要的验证工作； 7．协助质量管理部门批准和监督物料的供应商； 8．确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培
/评估性/不合格费用)
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湿件 硬件
软件
第二部分 机构与人员
• 组织机构设置原则 • 组织机构检查要点 • 人员检查要点
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组织机构与人员
1
组织法人
组织法人
生产负责人
质量负责人
生产部门负责人
质量保证部门负责人 质量控制部门负责人
生产部门
质量保证部门负责人 质量控制部门负责人
• 机构设置：制衡原则
---各级质量管理部门均应独立于其它部 门；
• 质量管理部门=质量保证部门+质量控制 部门。
建立、监督、完善质量体系
---各级质量管理部门和生产管理部门的 负责人均不得互相兼任；
---质量管理部门的职责不得委托给其它 部门。
• 关于人员数量：一定数量不进行具体限 定，检查中结合具体企业实际掌握，从 总体来衡量。
训，并根据实际需要调整培训安排。
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质量管理负责人职责
• 1．确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质 量标准；
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GMP在APIs生产中应用（ICH Q7a）
生产类型

1.药品G M P认证检查评定标准一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前加“*”）92项，一般项目167项。

二、药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。

三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。

其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。

四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。

五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。

检查组应调查取证并详细记录。

六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。

（二）严重缺陷或一般缺陷>20%的，不予通过药品GMP认证。

2.GMP概述提纲一、GMP简史二、GMP概念三、法律依据四、性质五、目的六、控制要求七、中心思想八、目标九、特点十、GMP的的对象十一、解释权十二、施行日期一、GMP简史20世纪50年代初(新中国成立不久)联邦德国格仑南苏制药厂生产一种叫做沙立度胺（反应停）的药品。

当时用于治疗孕妇妊娠呕吐，上市6年，先后在28个国家使用，出现畸胎12000余例。

经调查发现。

服用该药品的100％的致畸胎。

此次事件的严重后果在美国引起不安，美国公众强烈关注药品监督和药品法规。

1963年美国是颁布了世界上第一个GMP。

1973年日本颁布GMP，1974年WHO（联合国世界卫生组织）公布GMP。

1988年日本制订原料药GMP。

目前已有100多国家实行GMP制度。

我国，1982年中国医药工业公司制订了《药品生产质量管理规范》(GMP)（试行），1984年由第六届全国人民代表大会常务委员会通过,1988.3卫生部颁布《药品生产质量管理规范》，1992.12进行了修订，1995年开展GMP认证。

GMP检查要点张功浚根据药品GMP原则要求，结合原料药生产影响药品质量的关键环节，提出原料药GMP跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。

检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、药品生产、质量保证、质量控制、物料管理负责人员是否保持相对稳定，如变更是否具备相应的资历和能力。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

5、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；如购用中药饮片，其中药材来源、产地是否有明确；是否与物料供应商签订合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

6、中药材产地保持相对稳定；药材、中药饮片验收、抽样、检验、发放的原则及执行情况；中药提取采用的工艺用水标准；盛放中药提取物的容器、转运方式、贮存场所及条件等控制污染的措施。

7、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。

8、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

9、制水系统及其验证：⑴纯化水制备方法及系统运行方式；⑵系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

10、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；11、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每类品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。

预过滤器
气流组织方式
空气处理单元
主过滤器
单向流
乱流
乱流
1
2
3
工艺用水系统验证检查要点
工艺用水系统包括饮用水、纯化水、注射用水系统 饮用水应符合国家饮用水标准，有水质定期检测报告。 饮用水系统应根据当地水质建立水质处理、分配、储存系统，并定期清洁、维护。
工艺用水系统验证检查要点
纯化水和注射用水系统要检查安装确认（ IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ） 。 验证完成后要制定出系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度和纠偏限度、监控频率。 纯化水系统要检查防污染措施。 检查年度总结报告。
验证的定义及内涵
是为了确保产品质量. 是为了证明生产设备及工艺稳定可靠. 是对工艺变量及其控制的科学研究. 与中间控制和终产品检验共存，是对它们的补充. 包含大量的文件工作.
验证工作中的名词介绍
前验证： 前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。
验证的由来
调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题．FDA从调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程
验证工作中的名词介绍
同步验证： 在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动 。 同步验证实际是在特殊监控条件下的试生产，可以同时获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。

化学药注射剂平安性检查法应用指导原则之阿布丰王创作本指导原则为化学药注射剂临床使用的平安性和制剂质量可控性而定.化学药注射剂平安性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质（或组胺物质）、过敏反应等项.根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目并进行适用性研究.一、化学药品（包括抗生素、生化药品）平安性检查项目的设定1.静脉用注射剂静脉用注射剂,均应设细菌内毒素（或热原）检查项.所用原料系植物来源或微生物发酵液提取物,组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂,应考虑设立异常毒性检查项.所用原料系植物来源或微生物发酵提取物时,组分结构不清晰且有可能污染异源卵白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂,如缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应,应考虑设立过敏反应检查项.所用原料系植物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂,应考虑设立降压物质或组胺类物质检查项.2.肌内注射用注射剂所用原料系植物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂,应考虑设立异常毒性检查项.所用原料系植物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污染异源卵白或未知过敏反应物质的肌内注射用注射剂,如缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应,应考虑设立过敏反应检查项.临床用药剂量较年夜,生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂,应考虑设细菌内毒素检查项3.特殊途径的注射剂椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂,其平安性检查项目一般应符合静脉用注射剂的要求,需要时应增加其它平安性检查项目,如安慰性检查、细胞毒性检查.4. 注射剂辅料注射剂辅料使用面广,用量年夜,来源复杂,与药品的平安性直接相关.在质量控制中,应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量,配合理化分析方法,设立需要的平安性检查项目.5.其它原料和生产工艺特殊的注射剂需要时应增加特殊的平安性检查项目,如病毒检查、细胞毒性检查等.所用原料系中药提取物的注射剂,应按中药注射剂的要求设立相关的平安性检查项目.二、平安性检查方法和检查限值确定检查方法和检查限值可按以下各项目内容要求进行研究.研究确定限值后,应进行三批以上供试品的检检验证.1.异常毒性检查本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内,规按时间内观察小鼠呈现的死亡情况,以判定供试品是否符合规定.供试品的分歧格标明药品中混有超越正常毒性的毒性杂质,临床用药将可能增加急性不良反应.检查方法参照异常毒性检查法（附录Ⅺ C）.设定限值前研究参考文献数据并经单次静脉注射给药毒性试验确定该注射剂的急性毒性数据（LD50 或LD1 及其可信限）.有条件时,由多个实验室或多种来源植物试验求得LD50和LD1 数据.注射速度秒,观察时间为72 小时.如其它给药途径应进行相应途径的急性毒性试验.设定限值异常毒性检查的限值应低于该注射剂的正常毒性剂量,考虑到实验室间不同、植物反应不同和制剂的不同,建议限值至少应小于LD1 可信限下限的1/3(建议采纳1/3～1/6).静脉注射最年夜剂量仍未见毒性反应或死亡,可以此作为检查限值.如有植物、给药途径和时间、观察指标和时间等方法和限值的特殊要求在正文项下另作规定.2.细菌内毒素-热原检查本法系利用鲎试剂（或家兔）测定供试品所含的细菌内毒素 (或热原)的限量是否符合规定.分歧格供试品在临床应用时可能发生热原反应而造成严重的不良后果.检查方法参照细菌内毒素检查法（附录ⅪE）或热原检查法（附录ⅪD）.设定限值前研究细菌内毒素检查应进行干扰试验,求得最年夜无干扰浓度；热原检查应做适用性研究,求得对家兔无毒性反应、不影响正常体温和无解热作用剂量.限值确定细菌内毒素和热原检查的限值根据临床一小时内最年夜用药剂量计算,内毒素检查限值按规定要求计算,由于药物和适应症 (如抗感染、抗肿瘤、心血管药等急重病症用药、儿童老人用药、复合用药、年夜输液等) 的分歧,限值可适当严格,至计算值的1/3～1/2,以保证平安用药.热原检查限值可参照临床剂量计算,一般为人用每公斤体重每小时最年夜供试品剂量的2～5 倍,供试品注射体积每公斤体重一般很多于,不超越10ml.内毒素测定浓度应无干扰反应,热原限值剂量应不影响正常体温.如有干扰或影响,可在正文中增加稀释浓度、调节pH 和渗透压、或缓慢注射等排除干扰或影响的特殊规定.3.降压物质检查本法系通过静脉注射限值剂量供试品,观察对麻醉猫的血压反应,以判定供试品中所含降压物质是否符合要求.供试品的分歧格标明药品中含有限值以上的影响血压反应的物质,临床用药时可能引起急性降压不良反应.检查方法参照降压物质检查法（附录Ⅺ G）.设定限值前研究供试品按一定注射速度静脉注射分歧剂量后(供试品溶液与对比品溶液的注射体积一般应相同,通常为～1ml/kg),观察供试品对猫血压反应的剂量反应关系.设定限值以临床单次用药剂量的1/5～5 倍作为降压反应物质检查剂量限值,急重病症用药尽可能采纳高限.除另有规定外,供试品原液静脉注射 1ml/kg 剂量未见降压反应,该剂量可作为给药限值.4．组胺类物质检查本法系将一定浓度的供试品和组胺对比品依次注入离体豚鼠回肠浴槽内,分别观察呈现的收缩反应幅度并加以比力,以判定供试品是否符合规定的一种方法.分歧格供试品标明含有组胺和类组胺物质.在临床上可能引起血压下降和类似过敏反应等严重的不良反应.检查方法参照本附录“附组胺类物质检查法”设定限值前研究在确定限值前,应考察供试品对组胺对比品引起的离体豚鼠回肠收缩反应的干扰（抑制或增强）,求得最年夜无收缩干扰浓度.若供试品的配方、生产工艺等任何有可能影响试验结果的条件发生改变时,需重新进行干扰试验.干扰试验按组胺类物质检查法,依下列顺序准确注入供试品稀释液与对比品稀释液低剂量、对比品稀释液低剂量、供试品稀释液与对比品稀释液高剂量、对比品稀释液高剂量（dS+T、dS 、dSH+T、dSH ）,重复一次,如dS+T 及dSH+T 所致的反应值与dS 及dSH 所致的反应值基本一致,可认为供试品不干扰组胺物质检查；否则该品种不适合设立组胺物质检查项,建议设立降压物质检查项.限值确定除特殊要求外,原则上与降压物质检查限值一致,以临床单次用药剂量的1/5～5 倍量和每公斤体重μg 组胺剂量计算注射剂含组胺类物质检查限值,其计算公式为：限值L=K/M,其中K 值为人每公斤体重接受的组胺量（μg/kg）,M 为降压物质检查限值（mg/kg、ml/kg、IU/kg）.供试品剂量应低于最年夜无收缩干扰剂量.抗肿瘤药、心血管病药等急重病症用药应采纳高限.5.过敏反应检查本法系将一定量的供试品皮下或腹腔注射入豚鼠体内致敏,间隔一按时间后静脉注射供试品进行激发,观察豚鼠呈现过敏反应的情况,以此判定供试品是否符合规定.供试品分歧格标明注射剂含有过敏反应物质,临床用药时可能使患者致敏或发生过敏反应,引起严重不良反应.检查方法参照过敏反应检查法（附录Ⅺ K）.设定限值前研究测定供试品对豚鼠皮下(或腹腔)和静脉给药的无毒性反应剂量.需要时,可采纳注射剂的半制品原辅料进行致敏和激发研究,确定致敏方式和次数,在首次给药后 14、21、28 天中选择最佳激发时间.设定限值致敏和激发剂量应小于该途径的急性毒性反应剂量. 适当参考临床剂量.一般激发剂量年夜于致敏剂量.经常使用腹腔或皮下注射途径致敏,每次每只0.5ml,1ml 静脉注射激发.如致敏剂量较小,可适当增加致敏次数.附组胺类物质检查法本法系比力组胺对比品（S）与供试品（T）引起豚鼠离体回肠收缩的水平,以判定供试品中所含组胺类物质的限度是否符合规定.对比品溶液的制备精密称取磷酸组胺对比品适量,按组胺计算,加水溶解并定量稀释制成每1ml 中含 1.0mg 的溶液,分装于适宜的容器内,4～8℃贮存,在确保收缩活性符合要求的前提下,可在3 个月内使用.对比品稀释液的制备试验当日,精密量取组胺对比品溶液适量,用氯化钠注射液按高、低剂量组（dSH、dS）配成两种浓度的稀释液,高剂量dSH 应不致使回肠收缩到达极限,低剂量dS 所致反应值约为高剂量的一半,调节剂量使可以重复呈现.一般组胺高低剂量的终浓度为10-6～10-8g/ml,注入体积～为宜.供试品溶液的制备按品种项下规定的限量,照对比品稀释液低剂量（dS）配制成适当的浓度.试验时,一般供试品溶液与对比品稀释液的注入体积应相等.回肠肌营养液的制备 A 液：试验当日,取氯化钠、氯化钾、氯化钙（按无水物计算）、氯化镁（按无水物计算）1.0g 与磷酸氢二钠（含12 个结晶水）,加注射用水700ml 使溶解,再加入注射用水适量,使成1000ml.B 液：取硫酸阿托品、碳酸氢钠、葡萄糖（含 1 个结晶水）,加适量注射用水使溶解,加A 液,混合后加注射用水使成1000ml.B 液应临用前配制,并在24h 内应用.检查法取健康合格的成年豚鼠,牝牡均可,雌者无孕,体重250～350g,禁食24h,迅速正法,将血排净.立即剖腹取出回肠一段（选用远端肠段,该段最敏感）,注意防止因牵拉使回肠受损,需要时仔细分离肠系膜.剪取2～3cm长,用注射器抽取上述溶液B,小心冲刷出肠段的内容物.将肠段下端固定于离体器官恒温水浴装置的浴槽底部,上端用线与肌张力换能器相连；浴槽中事先放入一定量的 B 液（约10～30ml）,通入95％O2和5％CO2的混合气体,维持恒温（34～36°C）,用适当方法记录回肠收缩曲线.如果使用杠杆,其长度应能使肠段的收缩放年夜约20 倍.选择1g 的预负荷,可根据其灵敏度加以调节.回肠放入浴槽后,静置15～30min,方可开始注入药液.每次注入药液前,要用B 液冲刷浴槽3 次（最好是溢出,而不排空浴槽）.相邻两次给药的间隔时间应一致（约2min）,每次给药前应在前一次反应恢复稳定后进行.取对比品稀释液和供试品溶液,照下列次第准确注入浴槽：dS、dT、dT、dS、dSH,如dSH 所致的反应值年夜于dS 所致反应值时判定试验有效.如供试品溶液引起回肠收缩,则分别计算dS、dT 所致反应的平均值.若dT 所致反应的均值不年夜于dS 所致反应的均值,即判定供试品组胺类物质检查符合规定；若dT 所致反应的均值年夜于dS 所致反应的均值,即判定供试品组胺类物质检查不符合规定.如供试品不引起回肠收缩,则在供试品溶液中加入组胺对比品高、低剂量,并按下列次序准确注入dSH、dS+T、dSH+T、dS, 重复一次,若供试品组胺溶液发生的收缩与对应组胺对比液高、低剂量的收缩基本一致,可判定供试品组胺类物质检查符合规定；若供试品组胺溶液发生的收缩与对应组胺对比液高、低剂量发生的收缩不相符,即减少或无收缩,或不能重复呈现,则此检查结果无效,应进行供试品的降压物质检查.。

药品GMP认证检查评定标准
一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前加“*”）92项，一般项目167项。

二、药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。

三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。

其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。

四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。

五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。

检查组应调查取证并详细记录。

六、结果评定
（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。

（二）严重缺陷或一般缺陷>20%的，不予通过药品GMP认证。

国家局2007年10月29日网上公布
备注：对于化学制剂共有178项检查条款，其中关键项目57项，一般条款121条（原化学药品大容量注射液认证检查项目共138项，关键项目27项，一般项目111项）。

本标准从2008年1月1日实施。

药品GMP认证检查项目。

药品GMP认证化验室检查要点第一篇：药品GMP认证化验室检查要点药品GMP认证化验室检查要点检查化验室前应了解企业生产的品种及其质量标准，以检查其是否具备与生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器及设备。

一、质检设施的要求化验室一般由理化实验室、标准溶液室，天平室、生物性能实验室、仪器室、高温加热室、中药标本室、包材检验室、洗刷室、留样观察室、化学试剂库（少量）、实验动物房、资料室、更衣室、办公室等组成。

应与生产区分开。

生物检定，微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行，实验动物房应与其它区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。

对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动，潮湿或其他外界因素影响的设施。

GMP检查对质检设施的要求涉及的条款有2801、2802、2901、3001、3002、3003。

（一）理化实验室，用来做理化检验的场所。

主要是进行物理学指标和化学分析的场所。

检查理化实验室主要是检查实验室是否具备与生产品种相适应的设施和仪器。

理化实验室首先应该具备基本的实验设施，主要的设施有实验操作台、通风厨、洗刷池、试液架、玻璃器皿干燥柜或支架、移液管或刻度吸管支架等设施。

同时还要有必要的通风设施和避光设施。

实验操作台应防滑、耐酸碱，易于清洁，而且具备一定的缓冲作用，不易引起玻璃容器的破碎。

通风厨不能用家用抽油烟机代替。

通风厨内不应有电源插座、开关。

使用有机溶剂还应该配备防爆电机和开关。

洗刷池应耐酸碱。

其次要检查玻璃计量器具的校验情况，玻璃计量器具主要有移液管、滴定管、刻度吸管、量瓶等。

检查时应对照玻璃计量器具的编号查看原始校验记录。

再次要检查化学试液的配制和储存情况。

化学试液的配制可以选取某一实验环节所涉及到的若干种化学试液，查看配制记录是否符合要求。

检查化学试液储存时首先查看标签贴法和内容是否正确和完整，试液盛装的容器是否符合要求，比如硝酸银试液要储存在棕色细口试液瓶中，氢氧化钠溶液是否储存在具胶塞的玻璃瓶或塑料瓶中。

gmp自检检查要点GMP自检检查要点GMP（Good Manufacturing Practice）是指制药企业在药品生产过程中，根据药品生产质量管理的标准，进行自我检查和评估的一种方法。

通过GMP自检，企业可以及时发现问题，及时纠正，确保药品的质量和安全性。

下面将介绍GMP自检的要点，帮助企业进行有效的质量管理。

一、人员要求1. 员工素质：员工应具备相关药品生产知识和技能，熟悉GMP要求，且持续接受培训。

2. 员工健康：员工应定期进行健康体检，确保身体健康，以免对药品生产过程造成污染。

二、设施设备1. 生产场所：确保生产场所的卫生条件良好，无杂物、无污染，符合GMP要求。

2. 生产设备：设备应定期维护保养，确保正常运转，避免因设备故障导致生产异常。

3. 温湿度控制：药品生产过程中，应根据药品的要求，控制合适的温度和湿度，确保产品质量稳定。

三、原辅料管理1. 原辅料采购：采购原辅料应选择可靠的供应商，确保原辅料的质量可控。

2. 原辅料验收：对原辅料进行验收，确保其符合规定的质量标准，不得使用不合格的原辅料。

3. 原辅料储存：原辅料应储存在干燥、通风、无异味的专用库房中，避免污染和交叉污染。

四、生产过程控制1. 工艺流程：制定标准的工艺流程，并进行严格的执行，确保每个环节符合GMP要求。

2. 记录管理：对生产过程中的关键环节进行记录，包括生产时间、温度、湿度、操作人员等信息，以备查证。

3. 环境控制：对生产环境进行严格控制，包括空气洁净度、微生物指标等，确保生产环境符合GMP要求。

4. 废弃物处理：废弃物应按照规定的程序进行处理，避免对环境造成污染。

五、质量控制1. 检验方法：选择合适的检验方法，确保药品质量可控，准确判断产品是否合格。

2. 检验设备：检验设备应定期校准，确保准确可靠。

3. 检验记录：对每批产品进行检验，并进行相应的记录，包括检验结果、检验人员等信息，以备查证。

六、文档管理1. 质量手册：编制质量手册，明确各项质量管理的要求和责任。

注射剂的质量要求与检查
学习要点：
1.注射剂的质量要求
2.注射剂的质量检查项目与方法
一、注射剂的质量要求
1.提取物(配制注射剂前的半成品)应在有机破坏后进行重金属和砷盐检查。

成品不再检查。

重金属含量：≤百万分之十
砷盐含量：≤百万分之二
2.溶液型注射剂应澄明，静脉输液应尽可能与血液等渗。

3.遮光贮存。

4.加有抑菌剂的注射剂，在标签上应标明所加抑菌剂的名称与浓度;注射用无菌粉末应标明所用溶剂。

5.在固定中药材品种、产地和采收期的前提下，需制定中药材、提取物及注射剂的指纹图谱。

6.注射液、静脉输液和注射用浓溶液每支(瓶)的装量均不得少于其标示量。

标示装量为50ml以上至500ml的注射液、静脉输液或注射用浓溶液的最低装量检查应符合规定。

7.注射用无菌粉末装量差异限度
平均装量装量差异限度
0.50g以上±5%
0.15g以上至0.50g±7%
0.05g以上至0.15g±10%
0.05g至0.05g以下±15%
凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末，一般不再进行装量差异检查。

二、注射剂的质量检查
1.装量
标示装量（ml）供试品（支）
≤2（含）5
2～10（含）3
10～50（含）2
50～500（含）最低装量检查法
2.装量差异
3.可见异物
4.不溶性微粒：溶液型静脉用注射液、溶液型静脉输液、静脉用注射用无菌粉末、注射用浓溶液
5.有关物质
6.无菌
7.热原：静脉注射、静脉输液。

大容量注射剂生产企业检查要点一、大容量注射剂特点和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，易导致：(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高；(4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；(6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。

二、生产工艺流程大容量注射剂产品包装：玻璃瓶、聚丙烯塑料输液瓶、非PVC 多层共挤膜或复合膜软袋。

本文以玻璃瓶大容量注射剂为例，谈谈对大容量注射剂生产企业检查要点的理解。

玻璃瓶，具有耐高温、良好的透明度、相容性及阻水阻气性能。

但是，玻璃瓶体积大、易破碎、口部密封性差、碰撞时会引起隐形裂伤，胶塞与药液直接接触易产生脱落而使药液混浊出现微粒。

大容量注射剂（玻璃瓶）工艺流程图检检检石英砂过清洁剂处活性炭过铝盖贮一级反渗粗滤脱离子交紫外线消多效蒸馏水检过注射用水滤轧盖包材标签灭菌检验入库包签贴装灯检D级区级区C级区A(一)原料称重在D 级区进行。

应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。

称量器具的量程应适用。

同一批产品使用的多种原料应集中存放。

应由中间控制人员对称好的物料及重量进行双重复核。

技术先进的企业已采用计算机化的自动物料识别一重量控制系统代替人工复核。

(二)配制1．浓配和稀配：我国大部分企业采用浓配一稀配两步。

通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。

但该工艺有明显的缺点：①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去；②容易污染洁净区和空调净化系统。

从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。

2．一步配制法目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺，而采用不加活性炭的一步配制工艺。