原发性肝癌的诊断和鉴别诊断——摘自南京解放军第八一医院肿瘤内科刘秀峰主任医师(一)高危人群的监测35~40岁以上的HBV、HCV感染者，中老年男性中HBV载量高者、HCV 感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病或肥胖者以及有直系亲属肝癌家族史者，均为肝癌的高危人群，应该严密监测，每6个月行AFP及肝脏超声检查一次。
(二)临床表现具备高危因素，合并肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦、黄疸、腹水者，应高度警惕肝癌可能。
(三)体征1．多数肝癌患者无明显相关阳性体征。
2．合并高危因素者，出现肝大伴或不伴结节、上腹肿块、黄疸、腹水、脾大等，应警惕肝癌可能。
3．肝掌、蜘蛛痣、血管痣和腹壁静脉曲张等为肝硬化体征。
4．临床诊断为肝癌的病人近期出现咳嗽、咯血、骨痛、病理性骨折、左锁骨上淋巴结肿大等提示远处转移的可能。
(四)辅助检查1．血液生化检查对于原发性肝癌，可能出现血液碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高、白蛋白降低等肝脏功能改变以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。
2．肿瘤标志物检查AFP(甲胎蛋白)是肝癌诊断中最好的肿瘤标记。
3．影像学检查(1)腹部超声(US)检查：US检查因操作简便、价廉、直观，已成为肝脏检查常用且重要的方法。
对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤等的鉴别诊断有较大参考价值，但因解剖部位及操作者手法和经验等因素的限制，使其检出敏感性和定性准确性受到一定影响。
实时US造影可动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断能力。
而术中US直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前影像学检查皆未发现的肝内小病灶。
(2)CT检查：CT的分辨率高，特别是多层螺旋CT，扫描速度极快，数秒内可完成全肝扫描，避免了呼吸运动伪影；可进行多期动态增强扫描，最小扫描层厚为0.5mm，大大提高了肝癌小病灶的检出率和定性准确性。
增强扫描除可清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外，还可明确病灶和血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大、邻近器官有无侵犯，为临床准确分期提供可靠的依据。
(3)MRI检查：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，在显示肝癌病灶内部的组织结构如出血坏死、脂肪变性等及对包膜的显示均优于CT和US。
特别是高场强MR设备的不断普及和发展，使MR扫描速度大大加快，可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描，充分显示病灶的强化特征，提高病灶的检出率和定性准确率。
另外，MR功能成像技术(如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析)以及肝细胞性特异性对比剂的应用，均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息，有助于进一步提高肝癌的检出敏感率和定性准确率以及全面、准确地评估各种局部治疗的疗效。
上述三种影像学检查技术优势互补，故强调综合检查。
(4)正电子发射计算机断层成像(PET-CT)：PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。
但是，PET-CT在我国大多数医院尚未普及应用，且其肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高，不作为肝癌诊断的常规检查方法，可做为其他方法的补充。
(5)选择性肝动脉造影：选择性肝动脉造影是侵入性检查，同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，适用于其他检查后仍未能确诊的患者。
(五)肝癌诊断策略肝细胞癌的诊断取决于三个因素，慢性肝病的背景，AFP的水平和影像学的检查结果。
1．患者有乙型或丙型肝炎后肝硬化，≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2月，影像学检查发现肝内占位，且B超、CT或MRI至少有1项有典型的肝癌表现，可以诊断为肝癌。
2．肝癌高危人群若影像学检查发现肝内占位，且B超、CT或MRI至少2项有典型的肝癌表现，无论AFP是否升高，均可以诊断为肝癌。
3．对AFP > 400 μg/L，而US检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应作CT和/或MR I等检查。
如AFP 升高但未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还应密切追踪AFP的动态变化，将US检查间隔缩短至1～2个月，需要时进行CT和(或)MR I检查。
若高度怀疑肝癌，建议做DSA肝动脉碘油造影检查。
4．肝内占位性病变，AFP无升高且影像学检查无肝癌特征性表现，若肿瘤直径<1cm可严密观察。
若肿瘤直径>2cm或逐渐增大，可考虑行B超引导下穿刺活检。
(六)鉴别诊断1．AFP阳性患者的鉴别诊断(1)慢性肝病：如肝炎、肝硬化，应对患者血清AFP水平进行动态观察，肝病活动时AFP多与ALT同向活动，多为一过性升高或呈反复波动性，一般不超过400μg/L，时间也较短暂；如AFP与ALT异向活动和(或)AFP持续高浓度，则应警惕HCC可能。
(2)妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤：鉴别主要通过病史、体检以及腹盆腔B 超、CT检查。
(3)某些消化系统肿瘤：某些发生于胃、胰腺、肠道的肿瘤也会引起血清AFP 升高。
鉴别诊断除详细的病史、体检和影像学检查外，测定血清AFP异质体则有助于鉴别肿瘤的来源。
如产AFP胃癌中AFP以扁豆凝集素非结合型为主。
2．AFP阴性的HCC患者鉴别诊断(1)继发性肝癌：多见于消化道肿瘤转移，多无肝病背景，病史可能有便血、饱胀不适、贫血、体重下降等消化道肿瘤症状，肿瘤标志物检查AFP阴性，而CEA、CA199、CA242等消化道肿瘤标志物可能升高。
影像学检查也有一定特点：①常为多发占位，而肝细胞肝癌多为单发；②典型转移瘤影像可见“牛眼征”(肿物周边有晕环，中央因乏血供而呈低回声或低密度)；③CT增强或肝动脉造影可见肿瘤血管较少，血供不如肝细胞肝癌；④消化道内镜或造影可能发现胃肠道的原发病变。
(2)胆管细胞癌：多无肝病背景，CEA、CA199等肿瘤标志物可能升高。
影像学检查最有意义的是CT增强扫描，肿物血供不如肝细胞肝癌丰富，且纤维成分较多，呈“快进慢出”，周边有时可见扩张的末梢胆管。
(3)肝肉瘤：常无肝病背景，影像学检查显示为血供丰富的均质实性占位，不易与AFP阴性的肝细胞肝癌相鉴别。
(4)肝良性肿瘤：①肝腺瘤：常无肝病背景，女性多，常有口服避孕药史，与高分化的肝细胞肝癌不易鉴别，对鉴别较有意义的检查是99m Tc核素扫描，肝腺瘤能摄取核素，且延迟相呈强阳性显像；②肝血管瘤：常无肝病背景，女性多，CT增强扫描见自占位周边开始强充填，呈“快进慢出”，与肝细胞肝癌的“快进快出”区别，MRI可见典型的“灯泡征”；③肝脓肿：常有痢疾或化脓性疾病病史而无肝病史，有或曾经有感染表现，超声在未液化或脓稠时常与肝癌混淆，在液化后则呈液平面，应与肝癌中央坏死鉴别。
肝动脉造影无肿瘤血管与染色；④肝包虫：常具有多年病史、牧区生活以及狗、羊接触史，叩诊有震颤即“包虫囊震颤”是特征性表现，包虫皮内试验(Casoni试验)为特异性试验，阳性率达90％～95％，B超检查在囊性占位腔内可发现漂浮子囊的强回声，CT有时可见囊壁钙化的头结。
由于诱发严重的过敏反应，不宜行穿刺活检。
(七)病理学诊断病理诊断是肝癌诊断的金标准，但在病理诊断时仍需重视结合临床，包括了解患者的HBV/HCV感染情况、血清AFP和CA19-9等肿瘤标志物的检测结果，以及肝占位的影像学特点等情况。
原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌及肝细胞癌-肝内胆管癌混合型，这三种肿瘤在发病机制、生物学行为、组织学亚型、基因表型、临床治疗和预后等方面有所不同，在病理诊断时应注意加以区别，主要诊断依据如下：1．肝细胞癌(1)大体分型：可分为结节型，巨块型和弥漫型，也可以参考中国肝癌病理研究协作组1977年制定的“五大型六亚型”分类。
对瘤体直径<1 cm称微小癌，1~3 cm称小肝癌，3~5 cm称中肝癌，5~10 cm称大肝癌，>10cm为巨块型肝癌，全肝散在分布小癌灶(类似肝硬化结节)为弥漫型肝癌。
(2)组织学特点：以梁索状排列为主，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索间衬覆血窦，也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，若出现假腺管结构可类似肝内胆管癌和转移性腺癌，需要注意鉴别。
癌细胞的分化程度可参考经典的Edmondson四级分级法，或分为好、中、差三级。
(3)代表性免疫组化标志物：肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜毛细胆管阳性，CD34示肝窦微血管弥漫性分布，磷脂酰肌醇蛋白-3 (GPC-3)仅在肝细胞癌的细胞质内表达。
2．肝内胆管癌(1)大体分型：可分为结节型、管周浸润型、结节浸润型和管内生长型。
(2)组织学特点：以腺癌结构为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染，纤维间质丰富，也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，若出现梁索状排列可类似肝细胞癌，需要注意鉴别。
癌细胞分化程度可按好、中、差分为三级。
(3)代表性免疫组化标志物：细胞角蛋白19(CK19)和粘糖蛋白-1(MUC-1)，示细胞质阳性。
3．混合型肝癌在一个肿瘤结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分，分别表达各自的免疫组化标志物。
4．病理报告的主要内容肿瘤大小和数目、病理分型、血管癌栓、组织学类型、分化程度、包膜侵犯、卫星灶、手术切缘、癌旁肝组织(慢性肝炎的病理分级与分期以及肝硬化的类型)、免疫组化和分子病理学重要检查结果等。
此外，还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后等相关的分子标志物的检测结果，以供临床参考。
图1: 肝细胞癌诊断路线图图2. 影像学上的典型表现是指US、CT或MR动态增强动脉期，病灶明显强化，反映了肿瘤的富血供特征，而门脉期或/和平衡期，病灶强化有廓清，表现为低回声(US)、低密度(CT)或低信号(MR)。
但有些肝癌病灶特别是小肝癌(≤2cm)病灶，动脉期明显强化，而门脉期和平衡期可以表现为等回声、等密度或等信号，或者在动脉期强化不明显，反映了肿瘤少血供的特征，需和其他良性病灶仔细鉴别。
3．本流程适合慢性乙肝或肝硬化患者肝细胞癌的诊断。
