血管内皮抑素联合放射治疗对肿瘤微环境的影响

抗血管生成药物对肿瘤免疫调节影响的研究进展刘清菁(综述);蒋晓东(审校)【摘要】恶性肿瘤的治疗已进入“精准治疗”时代，抗肿瘤血管生成的靶向治疗是近年非常热门的研究方向，而肿瘤免疫逃逸是导致肿瘤治疗效果不理想的重要原因之一。

抗血管生成治疗不仅能够抑制血管生成，使肿瘤退缩，并且能够减少肿瘤微环境中免疫抑制性细胞数量，提高肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）、细胞毒性淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）等的数量，从而克服肿瘤免疫逃逸。

本研究对抗血管生成药物通过改善肿瘤微环境，增强机体抗肿瘤免疫功能进行综述。

%Malignant tumor therapy has entered a new era of"precise treatment."Nowadays, targeted anti-angiogenic agents have become a popular research topic that continues to attract increasing interest. Tumor immune escape plays an indispensable role in therapeutic resistance. Anti-angiogenic therapies not only prevent the tumor angiogenesis and suppress tumor growth but also neu-tralize tumor escape from a host's immune system by reducing the immunosuppressive cells and increasing the number of tumor-infil-trating lymphocyte (TIL) and cytotoxic lymphocte (CTL). This paper aims to review the mechanism underlying the manner by which an-ti-angiogenesis enhances immunity by influencing tumor microenvironment.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2016(043)009【总页数】4页(P400-403)【关键词】抗血管生成;肿瘤免疫逃逸;肿瘤微环境【作者】刘清菁(综述);蒋晓东(审校)【作者单位】徐州医科大学附属连云港医院肿瘤放疗科江苏省连云港市222002;徐州医科大学附属连云港医院肿瘤放疗科江苏省连云港市222002【正文语种】中文作者单位：徐州医科大学附属连云港医院肿瘤放疗科（江苏省连云港市222002）肿瘤血管生成在实体肿瘤的生长、侵袭和转移过程中发挥重要作用。

重组人血管内皮抑制素单药对非小细胞肺癌肿瘤血管微环境影响的初步研究沈钰新;赵伟新;王升平;陈佳艳;刘笛;蒋国;樊蚊【摘要】背景与目的：临床数据显示对于局部晚期或晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)，重组人血管内皮抑制素(恩度)联合放疗或化疗较传统化放疗可能更具优势，但其机制，特别是对血管微环境的影响依旧不甚明确。

该研究通过CT灌注成像技术(dynamic contrast-enhanced perfusion computed tomography，CT perfusion)对NSCLC肿瘤局部血流灌注进行定量分析，评估恩度单药对NSCLC肿瘤血管微环境的影响。

方法：经细胞学或组织学确认的初治ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者可入组本研究。

全部患者接受7.5 mg⁄m2恩度单药治疗14 d，于基线期及治疗后分别接受CT灌注成像检查，获取灌注图像并定量分析血流灌注参数：血流量(blood lfow，BF)、血容量(blood volume，BV)以及血管表面通透性(permeability surface，PS)。

结果：7例患者(4例为ⅢB期，3例为Ⅳ期)入组，均完成基线期及恩度单药治疗后CT灌注扫描。

血流灌注参数BF、BV、PS的中位值于治疗前后分别为27.1/48.9 mL·(100mL·min)-1、86.8/84.8 mL·100 mL-1以及45.0/54.0 mL·(100mL·min)-1。

经过14 d恩度单药治疗，肿瘤BF值较治疗前显著上升(P=0.028)，而BV值与PS值变化无统计学意义(BV：P=0.398；PS：P=0.237)。

结论：恩度单药治疗局部晚期或晚期NSCLC后，可导致肿瘤局部灌注血流量明显上升而通透性和血容量则变化不明显。

%Background and purpose:Clinical data show that Endostar, a recombinant human endostatin, has the therapeutic beneift for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) while combined with chemotherapy or ra-diotherapy. However, the microenvironment changesinduced by Endostar monotherapy in NSCLC is not yet clear. The purpose of this study was to prospectively study tumor vascular effects of Endostar monotherapy in patients with locally advanced or advanced NSCLC by dynamic contrast-enhanced perfusion computed tomography (CT perfusion, CT-p). Methods:Previously untreated patients with histologically or cytologically conifrmed locally advanced or advanced NSCLC were eligible. All patients received daily Endostar (7.5 mg⁄m2) for 14 days. CT-p scans were acquired at the baseline and post-treatment. CT-p parameters, such as blood lfow (BF), blood volume (BV) and permeability surface PS (area product), were measured in all patients.Results:Of all 7 patients enrolled, four were staged asⅢB and three as stageⅣ (2 with malignant pleural effusion, 1 with brain metastasis). The median BF, BV and PS values of baseline and post-treatment were 27.1/48.9 mL/100 mL/min, 86.8/84.8 mL/100 mL and 45.0/54.0 mL/100 mL/min, respectively. After administration of Endostar for 14 days , BF showed a signiifcant increase compared with that at baseline (P=0.028), whereas no signiifcant changes were found in BV (P=0.398) and PS (P=0.237) values.Conclusion:Our results suggest that Endostar monotherapy induces a signiifcant increase in BF whereas no signiifcant difference in BV and PS.【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】6页(P817-822)【关键词】非小细胞肺癌;内皮抑素;CT灌注成像;肿瘤微环境【作者】沈钰新;赵伟新;王升平;陈佳艳;刘笛;蒋国;樊蚊【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032;复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032;复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032;复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032; 南京医科大学附属南京第一医院放疗科，江苏南京 210006;复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032;复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032;复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032【正文语种】中文【中图分类】R734.2;R73-372014中国肿瘤登记年报显示：在我国肺癌已成为发病率及死亡率均为第一的恶性肿瘤。

调强放疗对肿瘤微环境的影响陈凯【期刊名称】《西南国防医药》【年(卷),期】2017(027)006【总页数】3页(P646-648)【关键词】调强放疗;肿瘤;血管相关因子;凝血功能;肿瘤标记物【作者】陈凯【作者单位】650032昆明,成都军区昆明总医院肿瘤科、昆明医科大学成都军区昆明总医院临床学院【正文语种】中文【中图分类】R73作为恶性肿瘤治疗手段之一的调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是本世纪初发展起来的一种革命性的新技术，IMRT既能提高肿瘤控制率，又能降低治疗的不良反应。

作为肿瘤细胞赖以生存的场所，肿瘤微环境在肿瘤发生、发展、转移过程中起到至关重要的作用，而肿瘤微环境的变化主要与以下3类指标相关：（1）血管内皮生长因子（VEGF）及碱性成纤维细胞生长因子（FGF-2）等血管相关因子；（2）凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血活酶时间（APTT）、D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）等凝血功能指标；（3）前列腺特异性抗原（PSA）、癌胚抗原（CEA）、糖蛋白125（CA125）、M2型丙酮酸激酶（M2-PK）等血清肿瘤标记物。

笔者围绕近年来IMRT对肿瘤微环境的影响的临床研究进展进行综述。

肿瘤形成是一个复杂多变的过程，需要多种因素的相互配合，主要方式有血管形成、浸润转移、细胞增殖、恶性转化等。

肿瘤患者死亡的主要原因是侵袭和转移，其与血管的形成密切相关[1]。

VEGF和FGF-2是主要的促血管生成因子，在肿瘤的发生和发展过程中起举足轻重的作用[2]。

FGF-2是现今已知最强的促血管生成因子，它具有使内皮细胞萌芽、增殖及增加血管通透性等多种生物学效应，直接或间接促进肿瘤细胞的增生及新生血管的形成，从而促进肿瘤的生长和转移。

VEGF可与血管内皮表面受体特异性结合，促进内皮细胞增殖、诱导新生血管形成，以满足肿瘤细胞生长需要。

有研究证明：VEGF能直接参与肿瘤形成、细胞的增殖及转移等过程[3]。

血管内皮生长因子在肿瘤中的研究进展摘要血管内皮生长因子（VEGF）是一种在多种肿瘤中普遍存在的细胞因子，它促进血管生成和血管增强，从而导致肿瘤细胞生长和转移。

本文章将从VEGF的结构和功能入手，深入探讨VEGF在肿瘤治疗中的研究进展和现状，总结其中的优缺点，并探讨未来在VEGF作为治疗手段中的潜在应用。

VEGF结构和功能VEGF是一种由多种异构体组成的蛋白质家族，由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和 placenta growth factor（PGF）六个家族成员组成，其中VEGF-A是最研究和最关注的类型。

VEGF通过与其受体结合激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的增殖和存活，从而直接刺激血管生成和增强。

同时，VEGF也是肿瘤血管的强烈诱导因子，可以使缺血组织得到更多的营养，增加肿瘤的生长和浸润能力。

VEGF的调节机制VEGF在生长过程中受到多种不同机制的调节，包括转录水平、翻译水平、分泌和降解等层次，其中注重阐述VEGF转录水平和分泌的调节。

转录水平VEGF的转录和表达受到多种信号通路的调节，包括肝素-VEGF和胰岛素样生长因子（IGF），核因子κ B（NF-κB）和活性氧（ROS）等。

肝素在不同浓度下对VEGF的转录和稳定性具有双向调节作用，而IGF则可以通过激活PI3K-Akt或Ras-MAK信号通路增强VEGF的表达。

NF-κB信号通路可通过与VEGF基因启动子相互作用，诱导VEGF mRNA的转录。

ROS则可以直接激活VEGF表达，从而促进肿瘤生长和浸润。

分泌VEGF在分泌中涉及多种相关蛋白，如胶原酶，显著影响VEGF的生态学行为。

此外，在肿瘤内，肿瘤细胞也可以通过胞外生物合成和分泌放出VEGF。

VEGF在肿瘤治疗中的研究进展和现状靶向VEGF靶向VEGF已经成为肿瘤治疗领域的重要策略之一。

抗VEGF药物如贝伐珠单抗、拉帕替尼和阿昔单抗，利用与VEGF和其受体的结合来实现肿瘤血管的抑制，从而阻止其生长和转移。

重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)持续静脉泵注联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究发布时间：2021-09-02T14:45:43.227Z 来源：《中国结合医学杂志》2021年7期作者：陈庆，陈雪丹[导读] 探讨重组人血管内皮抑素( 恩度) 静脉泵入联合窗口期化疗在晚期恶性肿瘤的疗效及安全性。

陈庆，陈雪丹云南省红河州第三人民医院肿瘤内二科，个旧 661000【摘要】目的探讨重组人血管内皮抑素( 恩度) 静脉泵入联合窗口期化疗在晚期恶性肿瘤的疗效及安全性。

方法回顾性分析云南省红河州第三人民医院肿瘤内二科 2018年 1 月至 2021 年3 月收治的 25 晚期恶性肿瘤患者，采用恩度持续静脉泵入联合窗口期化疗。

具体方案:恩度 15mg /m每天持续 24h 静脉泵入，连续 7d; 在第 4 天窗口期接受化疗，21 天为 1 周期。

治疗 2 － 6 个周期，每 2 个周期评价疗效，每周期记录不良反应。

结果 25 例患者均完成至少 2 个周期的治疗，获完全缓解 1 例CＲ( 4% )，部分缓解 11 例PＲ ( 44% )，稳定 11 例SD( 44% )，进展2 例PD ( 8% );有效率(RR） 52% ，疾病控制率（DCR） 92% 。

治疗过程中与恩度相关的主要副作用有窦性心动过速1 例，高血压 2 例，未有严重毒副反应。

结论恩度静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期恶性肿瘤，近期治疗 4 周期时效率和疾病控制率有明显增高，不良反应无明显增加。

【关键词】重组人血管内皮抑制素；持续静脉泵注；化疗；晚期恶性肿瘤重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑制素，同时，恩度已被2006年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物。

内皮抑素是一种内源性血管生成抑制因子，可抑制血管内皮细胞的增殖，并诱导凋亡。

在体内能有效地抑制新生血管的生成，抑制肿瘤的形成与转移，使已形成的肿瘤消失，并不产生耐药［1］；具有靶向明确，毒性反应轻微等优点，目前已广泛用于恶性肿瘤的治疗［2］。

肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。

如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。

肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。

与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。

一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。

1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。

1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。

1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。

这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。

贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。

2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。

自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。

二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。

肿瘤微环境中血管生成和内皮细胞的研究肿瘤是一种细胞异质性很高的疾病，其微观结构中的一些关键非血管成分，如肿瘤细胞、间质细胞、炎性细胞和免疫细胞，被称为肿瘤微环境。

良性和恶性组织的血管形态和功能都会受到肿瘤微环境的影响，并对其生长和进展产生重要影响。

肿瘤来源的异常血管生成是一种常见现象，在私人和公共疾病中起着关键作用。

肿瘤依赖于血管（在通常情况下）来提供其生存所需的氧、营养和内分泌通信，因此，肿瘤组织中的血管形态和功能是非常重要的。

在肿瘤血管形成的早期阶段，动脉-静脉畸形形成，这种形态常常是不稳定和流量不足的，可以通过可能带来更具侵略性的结构调整。

内皮细胞是血管壁的主要组成部分之一，其结构和功能决定了血管系统的生物学特性。

在肿瘤微环境中，内皮细胞代表一种重要的谋略，支撑肿瘤生长的供血功能和管壁稳定性。

内皮细胞的增生和分化被认为是肿瘤血管生成的关键过程，因为内皮细胞和外周血管是血管生成过程中的关键组成部分。

近年来，越来越多的研究表明，肿瘤微环境中的生理、生化及机械直接影响了血管生成，这实际上是通过影响血管内皮细胞的功能和数量来实现。

肿瘤细胞和间质细胞的散发活力是通过释放一系列生长因子和细胞因子来促进肿瘤血管生成的。

正如细胞迁移和增殖是肿瘤组织生成和扩散的动态过程一样，肿瘤血管生成也不断变化，从未真正被完全修改或中断。

通过研究癌症领域的动态治疗和新药开发，神经瘤关键词，如生长因子，炎性因子，低氧和体液动力学的作用正在增强。

在糖尿病和高血压等慢性心血管病方面的研究已经发现，内皮细胞的活性对于维护血管稳定至关重要。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞释放的各种因素可以直接影响内皮细胞的数量和活力，从而影响肿瘤血管生成。

例如，Vegf是一种重要的生长因子，可以直接促进内皮细胞的分化和增生。

因此，内皮细胞在肿瘤微环境中的作用被认为是不可或缺的，并且正在为新型肿瘤治疗方法的开发提供重要的借鉴和灵感。

总之，近年来，肿瘤微环境中血管生成和内皮细胞的研究得到了越来越多的关注。

放射治疗对肿瘤细胞的影响肿瘤是一种常见的疾病，危害着人类的健康和生活质量。

除了手术切除和药物治疗外，放射治疗作为一种重要的治疗手段，在肿瘤治疗中发挥着不可替代的作用。

放射治疗是利用高能射线对肿瘤细胞进行杀伤，从而阻止其生长和增殖。

本文将探讨放射治疗对肿瘤细胞的影响以及其在肿瘤治疗中的应用。

放射治疗有辐射疗法和核素疗法两种形式，它们对肿瘤细胞的杀伤作用是通过损伤细胞的基因和DNA结构实现的。

辐射疗法中，高能射线包括X射线和γ射线通过穿透肿瘤组织，直接与细胞内的DNA分子发生相互作用。

这种相互作用会导致DNA链断裂，从而引起细胞凋亡。

核素疗法则是通过将放射性药物引入体内，使其被肿瘤细胞摄取，从而释放出射线杀伤细胞。

放射治疗对肿瘤细胞的影响是多方面的。

首先，放射治疗能够破坏肿瘤细胞的DNA结构，从而导致细胞凋亡。

近年来的研究表明，细胞凋亡是放射治疗主要的杀伤机制。

其次，放射治疗还可以抑制肿瘤细胞的增殖和分裂。

高能射线的直接作用和间接作用会导致DNA损伤和细胞周期的阻滞。

细胞周期的阻滞可以阻止肿瘤细胞的增殖，并为细胞凋亡提供更多的机会。

此外，放射治疗还可以影响肿瘤细胞的血供和新生血管的形成。

肿瘤细胞需要大量的供氧和营养物质，然而放射治疗可以破坏肿瘤周围的血管，从而抑制肿瘤细胞的供应。

最后，放射治疗还可以激活免疫系统，增强机体对肿瘤的免疫反应。

研究发现，放射治疗会释放出肿瘤细胞的抗原，激活机体的免疫反应，从而协同增强治疗效果。

放射治疗在肿瘤治疗中有着广泛的应用。

首先，放射治疗可以用于根治性治疗。

对于早期肿瘤，放射治疗可以达到根除肿瘤的目的，提高患者的生存率。

其次，放射治疗可以用于姑息性治疗。

对于晚期肿瘤或转移性肿瘤，放射治疗可以减轻症状，改善患者的生活质量。

此外，放射治疗还可以与其他治疗手段联合应用，如手术切除和化学治疗。

通过不同治疗手段的组合应用，可以达到协同增强治疗效果的目的。

放射治疗还可以用于预防术后复发，减少肿瘤的复发和转移风险。