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胆汁淤积与胆汁酸转运蛋白关系的研究进展王安红;刘路【摘要】胆汁不仅能够帮助消化和吸收脂肪,还能将某些代谢产物从肝脏排出体外,对正常的代谢活动起了至关重要的作用.机体内的胆汁在正常生理状况下处于肠肝循环的动态平衡之中,当胆汁的生成或是流动受到影响时就会引起胆汁淤积.胆汁酸作为胆汁主要成分之一,它的合成、转运、分泌以及重吸收的任何一个环节出现差错,胆汁的肝肠循环都会受到影响.%The bile not only can help digestion and absorption of fat,but also eliminate some metabolism product from the liver,which plays an important role on the normal metabolic activities. The bile in vivo is in the dynamic balance of enterohepatic circulation under the normal physiological conditions. But,the disorder of the bile generation or flow will cause cholestasis. The bile acid is a main component of the bile,when any error happens during thesynthesis,transport,secretion and reabsorption,the enterohepatic circulation will be affected.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)001【总页数】3页(P16-18)【关键词】胆汁淤积;胆汁酸;转运体【作者】王安红;刘路【作者单位】天津中医药大学中医药研究院,天津市中药药理重点实验室,天津,300193;河南大学药学院,河南,开封,475001【正文语种】中文【中图分类】R966胆汁淤积简称淤胆，是由胆汁生成障碍或胆汁流动障碍所致的一组疾病共同的临床症状，又名胆汁淤积综合征。
胆固醇转运蛋白 NPC1L1的研究进展张艳平;许崇利;刘霞;高飞;武蓉;欧阳红生;逄大新;许崇波【摘要】Niemann-Pick C1 Like 1 NPC1L1 has recently become a research emphasis in hyperlipidemia. It has been identified as an essential protein in the intestinal cholesterol absorption and bile secretion. NPC1L1can maintain the whole body cholesterol homeostasis by regulating cholesterol biosynthesis and it is the target of ezetimibe.% NPC1L1是近年来人们研究高脂血症的重点内容，该蛋白已被证实在胆固醇的肠道吸收和胆汁分泌中发挥了关键作用.NPC1L1调节体内胆固醇的生物合成，是维持生物体胆固醇动态平衡的重要因素，同时也是新型降脂药物依泽替米贝的作用靶点【期刊名称】《中国动物检疫》【年(卷),期】2012(000)006【总页数】4页(P76-79)【关键词】NPC1L1;肠道胆固醇吸收;胆固醇转运【作者】张艳平;许崇利;刘霞;高飞;武蓉;欧阳红生;逄大新;许崇波【作者单位】大连大学医学院,辽宁大连1166222;吉林大学畜牧兽医学院,吉林长春130062; 吉林化工学院环境与生物工程学院,吉林吉林 132022;南京师范大学生命科学院,江苏南京 210046;吉林大学畜牧兽医学院,吉林长春130062;吉林大学畜牧兽医学院,吉林长春130062;吉林大学畜牧兽医学院,吉林长春130062;吉林大学畜牧兽医学院,吉林长春130062;大连大学医学院,辽宁大连1166222【正文语种】中文【中图分类】Q548.1胆固醇在机体内有着广泛的生理作用，它不仅参与细胞膜形成，而且是合成胆汁酸、维生素D及甾体激素的原料。
胆汁成分改变及其相关疾病研究进展王 坤，葛春林（中国医科大学附属第一医院 肝胆外科，辽宁 沈阳 110001）摘要：胆汁是胆道内的消化液，其发挥功能的主要成分是胆汁酸，胆汁成分在正常情况下保持相对稳定，当稳定性被破坏时，就会引起相关疾病。
本文综述胆汁成分改变与胆石症、胆管损伤、胆系感染、乙型肝炎及癌症的关系，为深入探讨胆汁成分改变对相关疾病机制及治疗措施研究的意义提供理论基础。
关键词：胆汁；胆汁酸；胆盐；胆石症；胆管损伤中图分类号：R 474.5 文献标识码：A胆汁是胆道内的消化液，约75%由肝细胞生成，25%由胆管细胞生成；胆汁具有乳化脂肪的作用，但不含消化酶。
胆汁成分以水为主(约占97%)，在水中溶有许多种物质，包括胆汁酸、胆红素、胆固醇、磷脂、钠、钾、钙、磷酸盐、碳酸盐以及少量蛋白质等。
胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁，肝胆汁是肝细胞以胆固醇为主要原料合成的胆汁，呈金黄色或橘黄色；胆囊胆汁是肝胆汁通过胆道系统进入胆囊后，胆囊壁吸收胆汁中90%的水分和其他一些成分、并分泌粘液进入胆汁中而形成，胆囊胆汁呈暗褐或棕绿色。
胆汁酸是胆固醇在肝中降解的产物，是以环戊烷多氢菲为核心的24碳羧酸胆烷胺系（图1）。
胆汁酸是胆汁的重要成分，占胆汁总固体量的50%-70%。
胆汁酸按结构可分为两类：一类是游离型胆汁酸（图2），包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、少量石胆酸及微量的熊去氧胆酸；另一类是结合型胆汁酸（图2），由上述游离胆汁酸通过肽键分别与甘氨酸、牛磺酸结合形成，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸等；人体内的胆汁酸以结合型为主。
胆汁酸按来源可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，初级胆汁酸在肝细胞内由胆固醇直接合成, 通过侧链添加羟基和氧化作用，形成更多的水溶性产物，如胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸的结合产物；次级胆汁酸由初级胆汁酸在肠道受细菌作用经7α-脱羟基反应生成，包括脱氧胆酸、石胆酸及二者与甘氨酸和牛磺酸的结合产物。
胆汁中的蛋白质
陈强谱
【期刊名称】《滨州医学院学报》
【年(卷),期】1991(14)1
【摘要】胆汁的主要固体成份有胆盐、胆固醇、磷脂、胆红素和蛋白质。
既往医学界对胆汁中的胆盐、胆固醇、磷脂和胆红素已进行了深入的研究,但对胆汁蛋白质的研究却不多见。
近几年,随着各种高敏感、高特异性蛋白质测定技术的发展,这方面的研究日趋增多。
目前,对胆汁中蛋白质的含量、种类、来源。
【总页数】1页(P73)
【作者】陈强谱
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R333.3
【相关文献】
1.豚鼠胆囊结石胆汁蛋白质组学的实验研究 [J], 陈国蓉;艾开兴;代军涛;杜以龙
2.胆汁中蛋白质的作用研究进展 [J], 姚成立;徐汪华
3.基于蛋白质组学技术的胆汁蛋白研究进展 [J], 张殿彩;蔡端
4.原发性肝癌患者胆汁蛋白质组学的研究现状 [J], 杨学刚;张帅;向贤宏;蒋天鹏;周石
5.牛胆汁中蛋白质种类及钙结合蛋白的电泳分析 [J], 于志海;刘学忠;李建基;张永海;刘宗平
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熊胆(粉)非胆汁酸类成分研究进展吴革林;吴修红;董阗伟;王喜军【摘要】本文综述了熊胆(粉)中非胆汁酸类成分的研究概况，对胆固醇类，氨基酸类，胆色素类，蛋白质、多肽类，微量金属元素类的含量及影响因素、药理作用做了详细综述。
为熊胆(粉)的研究开发提供理论依据。
【期刊名称】《中医药学报》【年(卷),期】2011(039)003【总页数】3页(P90-92)【关键词】熊胆(粉)；胆固醇；氨基酸；胆色素；蛋白质；多肽；微量金属元素【作者】吴革林;吴修红;董阗伟;王喜军【作者单位】黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨150040【正文语种】中文【中图分类】R284.1熊胆为黑熊Selenretos thibetanus Cuvier或棕熊Ursus arctos Linnaeus的干燥胆囊(胆汁)，其具有清热、镇静、明目、杀虫的功效，用于治疗惊风抽搐、目赤、咽喉肿痛等症［1］。
熊胆粉为黑熊引流胆汁的干燥粉末，目前被国家卫生部批为一类新药。
其化学成分与天然熊胆相似，主要含有结合型熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、蛋白质、肽、微量游离氨基酸、微量胆色素、胆固醇、脂肪酸和无机元素，其中胆汁酸被认为是主要成分，熊去氧胆酸(Ursodex－cholis acid，UDCA)被认为是熊胆粉中特有成分。
熊胆中胆汁酸类成分的研究已经有很多文献报道了，但非胆汁酸类成分的研究报道的很少。
近年来，随着对熊胆中非胆汁酸类成分的研究及特殊活性的研究，该类成分已引起了广泛关注。
现对熊胆近来的非胆汁酸类成分的分类及药理作用研究作一综述，为熊胆的进一步开发、研究提供参考。
胆固醇是在肝脏合成后输送到胆囊中［2］，它是合成熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸的前体物质，是胆汁的成分之一。
1.1 胆固醇类成分及影响因素天然熊胆胆固醇含量一般为0.56% ～0.59%，用现代常用的薄层扫描法测定结果，两类熊胆样品的含量也较为一致，均含量较低。
人类肝脏细胞在代谢和解毒中的作用研究肝脏作为人体最重要的器官之一，具有非常重要的生理功能，其中与代谢和解毒有密切关系。
肝脏细胞是肝脏功能的主要实现细胞，这些细胞以其高度的分化与功能多样性而闻名于世。
近年来，肝脏细胞在代谢和解毒中的作用得到了越来越多的研究，本文就此做一简单的总结。
一、代谢代谢是指生物体通过对外界物质进行改变，使其成为自己所需要的物质的过程。
肝脏细胞是身体内最重要的代谢器官，可以通过肝细胞内的特殊酶来催化内源性物质和外源性物质。
在代谢中，肝脏细胞可以将外源性物质分解代谢、合成存储和排泄全过程完成。
其中，主要的物质包括脂肪和碳水化合物、蛋白质。
脂肪代谢指肝脏细胞通过脂肪酸合成脂质，也可以通过三酰甘油的水解来消耗脂质。
三酰甘油储存在乳糜中，通过肠管系统到达肝脏后，再被肝脏细胞捕获并合成脂质。
同时，肝脏细胞还能将葡萄糖转化为甘油三酯，将其存储在脂肪细胞中，同时也可利用肝脏细胞内的三酰甘油酶水解这些三酰甘油，进而产生ATP，以满足身体的能量需求。
碳水化合物代谢中，肝脏细胞通过将葡萄糖分解为乳酸和丙酮酸，并与肝糖原一起合成为葡萄糖来保证血液中血糖的正常值范围。
此外，肝脏细胞还能将葡萄糖合成为葡萄糖醛酸、糖原和葡萄糖酸，存储于肝脏细胞内部，以供身体在需要时使用。
蛋白质代谢中，肝脏细胞将摄入的蛋白质转化为必须的氨基酸，以支持身体内所有细胞的蛋白质合成。
此外，肝脏细胞还可以进行蛋白质合成，生成一些重要的生理活性蛋白，如凝血因子、酶和激素等。
二、解毒解毒是指身体将外界有害物质转化为无害物质的过程。
肝脏作为解毒的主要器官之一，在人体内具有非常重要的功能。
肝脏细胞通过各种解毒反应，将外界有害物质转化为无害物质，并通过胆汁排泄出体外。
肝脏细胞透过生化反应，将有害物质转化为易于排泄的无害物质。
这种生化反应涉及到许多不同类型的酶，如氧化酶、还原酶、羟化酶和甲基化酶等。
其中，酶在肝细胞内对毒性物质的转化和解毒起着重要的作用。
.胆汁酸膜受体ＴＧＲ５在胆道疾病中的研究进展陈思平１，２，韩 丽１，２，舒 鹏２，代 鑫２，程 龙２１西南交通大学医学院，成都６１００３１；２西部战区总医院全军普外中心，成都６１００８３摘要：ＴＧＲ５是一种胆汁酸激活的Ｇ蛋白偶联受体，在胆道系统生理及病理过程中发挥着重要作用。
本文简述了在正常生理情况下，ＴＧＲ５在肝脏及胆管中的正常表达情况，及发挥调节胆汁酸分泌、代谢，细胞保护作用等功能。
归纳了在病理生理情况下，ＴＧＲ５表达及功能的变化通过炎症反应、细胞增殖、凋亡等途径来影响疾病的发生与发展的机制。
ＴＧＲ５可能是未来治疗胆道疾病的潜在靶点。
关键词：胆道疾病；胆酸类；受体，Ｇ－蛋白偶联基金项目：四川省青年科技基金（２０１６ＪＱ００２３）ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｍｂｒａｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＴＧＲ５ｉｎｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｄｉｓｅａｓｅｓＣＨＥＮＳｉｐｉｎｇ１，２，ＨＡＮＬｉ１，２，ＳＨＵＰｅｎｇ２，ＤＡＩＸｉｎ２，ＣＨＥＮＧＬｏｎｇ２．（１．ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００３１，Ｃｈｉｎａ；２．ＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙＣｅｎｔｅｒｏｆＰＬＡ，ＴｈｅＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｅｓｔｅｒｎＴｈｅａｔｅｒＣｏｍｍａｎｄ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００８３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣＨＥＮＧＬｏｎｇ，ｔｍｍｕｌｏｎｇ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－０３８２－８２１２）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴＧＲ５ｉｓａｂｉｌｅａｃｉｄ－ａｃｔｉｖａｔｅｄＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｔｈｅｂｉｌｉａｒｙｓｙｓｔｅｍ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｄｅｓｃｒｉｂｅｓｔｈｅｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＴＧＲ５ｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒａｎｄｂｉｌｅｄｕｃｔｕｎｄｅｒｎｏｒｍａｌｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｉｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｌｓｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴＧＲ５ｕｎｄｅｒｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＴＧＲ５ｉｎａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｄｉｓｅａｓｅｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ．ＴＧＲ５ｍａｙｂｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＢｉｌｉａｒｙＴｒａｃｔＤｉｓｅａｓｅｓ；ＣｈｏｌｉｃＡｃｉｄｓ；Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｇ－Ｐｒｏｔｅｉｎ－ＣｏｕｐｌｅｄＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＴｈｅＹｏｕｔｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｉｃｈｕａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０１６ＪＱ００２３）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０３．０４７收稿日期：２０２１－０７－２１；录用日期：２０２１－０９－１７通信作者：程龙，ｔｍｍｕｌｏｎｇ＠１６３．ｃｏｍ 胆汁酸不仅作为清洁分子参与脂肪消化和疏水性化合物（如脂溶性维生素）吸收，也作为重要信号分子参与分泌、代谢、细胞增殖及分化、再生、纤维化和炎症等生理及病理生理过程［１］。
胆汁酸蛋白代谢胆汁酸是由胆固醇合成的天然化合物，是胆汁的主要成分之一，对于胆汁的稀释、乳化和排泄具有重要作用。
此外，胆汁酸还可以被肠道吸收，通过循环代谢进入肝脏，参与脂质代谢和胆固醇合成、降解等重要生理进程。
在这个过程中，蛋白代谢起到了至关重要的作用，本文将对胆汁酸与蛋白代谢的关系进行探讨。
一、胆汁酸的合成与代谢胆汁酸的合成与代谢主要在肝脏中进行，其中胆固醇是胆汁酸合成的前体物质。
胆固醇首先被酯化，形成胆固醇脂质，然后通过到纤维毛细管系统（formation of canalicular vesicles，即Canalicular Formation）和磷脂酰肌醇磷酸（Phosphatidylinositol-Phosphate，即PIP）信号通路进入胆汁酸合成途径。
在此过程中，谷氨酸和甘氨酸参与了胆汁酸的合成。
由肝脏合成的胆汁酸通过胆汁道进入肠道，发挥乳化和吸收脂质的作用，同时部分被重新吸收，进入门静脉回流到肝脏进行再次利用，被称为肝肠循环。
胆汁酸在肠道内的代谢主要由肠道细菌和肠道上皮细胞合作完成，主要分为氧化还原和水解等反应，最终形成多种次级胆汁酸。
二、胆汁酸与蛋白代谢的关系胆汁酸代谢的主要目的是调节体内胆固醇代谢和利用，从而发挥重要的生理作用。
然而，胆汁酸与蛋白代谢之间存在着密切的关系。
一方面，胆汁酸可以影响蛋白的合成和代谢，另一方面，蛋白也会影响胆汁酸的合成和代谢。
1. 胆汁酸对蛋白合成的影响胆汁酸可以通过调节核受体的活性，直接或间接调节蛋白合成的过程。
Cldn1、Ptgs2和Kctd5等蛋白是胆汁酸参与的蛋白合成过程中的关键靶点。
Hao等人的研究表明，胆汁酸可以直接作用于Cldn1，从而调节该蛋白的合成和功能。
Ptgs2是调节炎症反应和细胞凋亡的重要蛋白，胆汁酸可以通过调节Ptgs2的表达，影响炎症反应和细胞活性。
另外，胆汁酸还可以通过调节Kctd5等蛋白，影响胆固醇代谢。
2. 蛋白对胆汁酸合成的影响肝脏是胆汁酸合成的主要场所，而肝脏蛋白合成与胆汁酸合成有着密切的联系。
2021,Feb；40(l)：108-113・108・•综述・胆汁酸在炎症性肠病中作用的研究进展胡静怡，沈洪，朱磊，刘亚军，连紫宇(南京中医药大学附属医院，江苏南京210029)［摘要］胆汁酸是一类以胆固醇为底物合成的内源性小分子，在人体消化中参与脂肪的代谢,并在维持消化系统屏障稳态中起着重要的调节作用。
炎症性肠病患者多出现胆汁酸代谢紊乱。
本文作者就胆汁酸在炎症性肠病中发生发展作用进行综述，以期为其治疗带来新的希望。
［关键词］炎症性肠病；胆汁酸；肠道菌群；综述［中图分类号］R574［文献标志码］A［文章编号］1671-6264(2021)01-0108-06doi：10.3969/j.issn.1671-6264.2021.01.021炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一'种慢性非特异性肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn5s disease, CD)两种类型⑴。
UC病变部位主要在结直肠,病变范围主要在黏膜和黏膜下层;CD在消化道的任何部位均可发生，病变范围深达肌层。
近年来,IBD相关的免疫学研究取得了巨大进步,多种针对特定靶点的生物制剂已经在临床上广泛应用a】。
UC的研究涉及到多种组学方法,如表观遗传学、基因组学、蛋白质组学、微生物组学、免疫组学和代谢组学等，每一种研究方法得到的结论多是独立的和单一的，而IBD作为一种典型的复杂疾病⑷，单一病理因素很难独立解释其发生、发展。
鉴于此，多组学通力合作有望成为破解IBD复杂致病网络，揭示其发病机制，预测临床过程。
胆汁酸(bile acids,BAs)是在肝脏中合成的一类两性分子，肠道中的代谢主要是由肠道微生物完成，不同类型的BAs可作为内源性小分子与G蛋白偶联胆汁酸受体1 (G protein-coupled bile acid receptor1,GPBAR-1，又称TGR5)或法尼醇X受体(farnesol X receptor,FXR)等相关受体结合发挥维持肠道屏障稳态、免疫调控等功能。
2008年11月 第26卷第6期合肥师范学院学报Journal of H ef ei T eacher s Co llege N ov.2008 V ol.26N o.6[收稿日期]2007-12-13[作者简介]姚成立(1975-),男,安徽枞阳人,实验师,主要从事生物无机化学研究。
胆汁中蛋白质的作用研究进展姚成立1,徐汪华2(1.合肥师范学院化学化工系,安徽合肥230061;2.安庆师范学院化学化工学院,安徽安庆246011)[摘 要]蛋白质是胆结石的重要组成成分,其中以糖蛋白为主。
充分研究胆汁的蛋白质理化性质为考察蛋白质在胆结石形成过程中的作用提供了有益的帮助。
本文就胆汁中蛋白质生物性质及其在结石形成中的作用作出综述。
[关键词]胆汁;胆结石;蛋白质;综述[中图分类号]R657.4 [文献标识码]A [文章编号]1674-2273(2008)06-0094-04形成胆石的因素众多,绝大多数胆结石是以胆固醇含量居多为主,或是以胆红素的含量增多。
形成结石,最基本的一条,就是胆固醇在胆汁中呈饱和甚至过饱和状态,或者是非结合胆红素在胆汁中相对增多,胆固醇结晶析出同时胆红素等结合无机金属离子发生沉淀,然后才发生一系列胆结石形成过程。
蛋白质在结石形成过程中起到重要作用,这一结论已被许多科技工作者认可。
现有许多研究表明,胆汁中众多蛋白质主要来源于肝细胞间胆道释放的各种蛋白酶,胆结石中糖蛋白参与了所有胆结石的形成。
某些研究表明:糖蛋白参与了胆结石形成的开始阶段,并且可能是一个重要的促成核物质[1-3];Womack 和M aki 等人通过实验发现胆固醇结石和胆色素结石中都存在糖蛋白,后者含量尤多[4]。
Watts 等人认为一个蛋白质分子能够从许多角度与其他分子在界面发生相互作用,这主要是因为蛋白质分子表面的复杂性,如正电荷与负电荷同时存在,具有能够形成氢键基团以及非极性区域等[5]。
而胆红素分子和糖蛋白分子上的极性基团形成氢键,通常被认为是糖蛋白分子吸附的驱动力,在该驱动力的作用下,糖蛋白的分子处于一种临界稳定,氨基酸残基的改变就会使蛋白质从稳定变为不稳定。
虽然至今仍不清楚糖蛋白影响胆结石形成的确切机理。
随着人们对蛋白与胆结石形成成因的研究不断的深入,尤其在Elek [6]首先发现胆色素结石中含有自由基信号后更开辟了一条新的研究胆结石成因与防治的途径。
1 胆汁中蛋白质的分类及其理化和生物学特性胆汁是一个等渗中性溶液,在胆汁固形物中,胆汁酸盐、胆固醇、磷脂、蛋白质、胆红素分别占65%、3%20%、5%及1%[7]。
在人类,肝胆汁的蛋白浓度为0.02~ 5.3g/L,胆囊胆汁蛋白浓度大于5.5g/L [8]。
采用不同的检测方法所得到的总蛋白浓度不同。
检测总蛋白浓度的方法有:分光光度法、荧光法、免疫法、酶测定法等[9-11]。
它们的敏感性及原理不同。
胆汁中的蛋白主要成份为:血浆蛋白、细胞因子、血红蛋白、血凝酶、免疫球蛋白(IgA 、Ig G 、Ig M )、胰岛素、胰腺蛋白(淀粉酶、胰蛋白酶)、原胶原 、转铁蛋白、肝细胞内蛋白、胆道内蛋白、促、抗成核因子。
根据结构不同,可以将胆汁蛋白质分为糖蛋白和非糖蛋白。
其中粘蛋白是一个高分子量蛋白。
是由粘膜上皮细胞合成,贮存,分泌,尤其是杯状细胞。
粘蛋白[12](图1).是来自许多不同的基因,称为单片基因。
诸多实验研究表明粘蛋白在胆固醇结石形成中起到了重要的生物作用。
在胆结石形成过程粘蛋白作为一种促成核因子,在多肽核心粘蛋白的疏水结合位点,粘蛋白可为胆固醇提供一个良好环境从过饱和胆汁析出。
在许多胆结石的形成动物模型实验中发现粘蛋白分泌过多而有助于胆结石形成。
粘蛋白分泌过多也可能有助于形成褐色色素结石。
这也许可以部分解释脂多糖来自某些细菌能有效地刺激粘液分泌的原因。
在动物模型研究中还发现阿斯匹林和非甾体抗炎药物抑制胆囊粘液分泌及防止结石形成。
扩大我们对粘蛋白的知识研究,可加深我们胆囊结石形成的了解从而发展新的胆结石治疗方法。
图1 粘蛋白的组成胆道粘膜糖蛋白的结构和组成与其它肠道部位的糖蛋白相似,碳水化合物约占其干重的70%,主要包括半乳糖,岩藻糖和唾液酸等。
这些糖链紧密排列在肽链周围,由于唾液酸(有时为硫酸酯)基团所带负电荷的相互排斥作用,使糖链和肽链共同形成一种毛刷结构[13]。
在一定条件下,糖蛋白分子之间可以在蛋白-蛋白或蛋白-糖之间形成共价键结合。
在某些糖蛋白和糖基化的肽链之间还可以通过二硫键结合,糖蛋白的糖基及蛋白两部分完整统一是维持糖蛋白理化及生物学特性的基础[14]。
Sm ith [15]和Pearson [16]等人对提纯后的牛胆囊糖蛋白进行体外实验研究发现:(1)分子量约为220万;(2)分子中有可进行疏水结合的基团;(3)疏水结合位点位于蛋白链的非糖化基化部分;(4)疏水结合区参与蛋白多聚体的形成;(5)能进行疏水结合的位点中含有酸性基团,在环境的酸性或离子强度增强时,酸性基团被封团,这可使疏水结合的能力增强;(6)被2-巯基乙醇降解后,疏水结合能力增强。
除粘蛋白外,胆囊胆结石尚存在非粘性糖蛋白。
与粘蛋白相比,非粘性糖蛋白的糖基的含量比较低(含量在15%~20%),但两者都可以反映胆结石形成时所处的物理化学环境[17]。
2 胆汁蛋白质与胆结石的作用研究糖蛋白是一类蛋白为主、糖为辅基的结合蛋白,分为粘性和非粘性糖蛋白。
许多实验结果表明[3,19-23:1、糖蛋白在胆结石的形成中是一个促成核因子,但也有人认为胆汁中的成核因子可能是另外一种对热敏感的蛋白质[24]。
2、糖蛋白与胆红素结合形成一种复合物可作为胆固醇结石的形成核心。
3、由于糖蛋白的粘着作用而使得沉聚在糖蛋白胶装物中的沉淀物(包括胆固醇结晶及胆红素钙或异物等)不易排出,起一个使各种沉淀物滞留而逐渐变大形成结石的作用。
4、胆道粘膜表面糖蛋白胶状物为胆固醇结晶物和胆红素的沉淀聚积成石起了一个基质的作用,即糖蛋白本身也参与了胆结石的形成生长过程。
胆结石的形成[12](图2)不是单一的病理因素所致,而是肝胆系统在多种因素大的影响下发生一系列的病理过程。
大量的研究表明胆汁中同时存在促、抗成核因子[25-31]。
这一重大突破已成为当前国内外研究胆结石的一个热点。
已发现胆汁中的促成核因子有分子量大于300KD 的粘蛋白,分子量分别为130KD 、114KD 、84KD 、42KD 的糖蛋白,以及钙结合蛋白,免疫球蛋白片段等多肽链;抗成核因子有分子量分别为121KD 、63KD 、58KD 的糖蛋白,以及载脂蛋白(Apo lipopro tein)A 1、A 2等小分子多肽[32,33]。
这些促、抗成核因子共存与同一胆汁系统中,彼此拮抗而又协调平衡,控制着胆固醇结石的形成过程。
但也有一些学者在研究中发现胆汁中还存在着大量对成核没有影响的蛋白质[34,35]。
图2 胆结石形成示意图由于胆汁成分异常复杂,杂质成分多,干扰因素大,借助常规的蛋白质化学技术来分离、纯化某种因子,比较困难。
在提取胆汁蛋白这方面的研究,国外较为突出的是Groen [36]等人首次采用Co -na 凝聚素亲和色谱法成功的克服了胆汁中脂类、粘蛋白和色素的干扰,从人体胆汁中分离出一种具有明显地促成核效应地糖蛋白,分子量为130KD。
国内的如焦苑[37]等人利用Cona-Sepha-rose4B亲和层析结合Sephdex G-200分子筛成功地分离到分子量为70KD糖蛋白。
通过人工模拟胆汁测定其成核活性为0.5636,具有明显地促成核效应。
Murray[38]等用12%聚丙烯酰胺凝胶去除大部分粘蛋白后,发现胆固醇结石含有多种非粘性糖蛋白,其中分子量为68KD的糖蛋白存在所有的胆结石中,其含量也很高,根据蛋白质的分子量及蛋白在胆汁的分布特点,推测该蛋白是白蛋白,但也不排除是其他分子量相近的糖蛋白。
钙结合蛋白(Calcium Binding Proteins,CBP)首先在胆固醇结石中被发现,随后M icheal[39]等人从胆色素结石也分离出CBP,并发现两类结石中的CBP具有相同的生物学特性和理化特点。
同时M icheal研究发现,CBP的分子量小于10KD,在体外实验中能抑制碳酸钙生成和生长。
Pam el[40]等应用蛋白印迹技术发现所有胆结石均含有分子量为22KD和28KD免疫球蛋白FAB片段存在,其中28KD的FAB片段能更显著的缩短成核时间,而普通的FAB片段却没有这种作用。
胆固醇结石中免疫球蛋白的出现,动摇了细菌不参与胆固醇结石的形成的传统观念[41]。
实验研究表明,胆结石中含有大量的无机金属离子如Ca2+,Cu2+,Fe3+,同时含有多种无机盐如胆红素钙、硬脂酸钙、碳酸钙、羟基碳酸磷灰石等[42],为此我课题组以考查胆汁中的蛋白质与无机金属离子(盐)的作用为突破口,利用凝胶色谱法从胆汁中提取得到了分子量为34.7KD糖蛋白,同时利用了荧光光谱和紫外光谱,研究了该蛋白与M g2+存在着的配位作用,此举为开展胆结石(胆汁)中蛋白质与胆结石的作用研究提供了便利[43]。
接着我们又在前人研究的基础上从胆汁中提取得到钙结合蛋白(CBP),以钙结合蛋白溶液为介质诱导碳酸钙的生物矿化,热力学研究表明此蛋白对碳酸钙的结晶有着抑制作用,同时诱导生成了球形方解石型碳酸钙。
3 展望单纯胆固醇和胆色素钙盐的沉积并不能直接形成胆结石,关于胆结石的成因目前研究还不能给出确切的机理,因为体外模拟实验并不能与人体内环境完全吻合,由模拟环境研究得来的结果还需要更多研究予以论证。
实验中得到具有促成(抑制)效应蛋白质在人体环境中是否一定具有促成(抑制)效应?胆结石中无机盐如碳酸钙、脂肪酸钙等的析出与胆汁中有机物是否有着直接联系?如有,那么这些无机盐是复合物还是与其他沉淀物简单的堆积?等等问题还需要研究者们不断的探索和实验,从而获得更有说服力的研究结果为解释蛋白质与难溶物的关系提供有力的保障,为胆结石的预防和溶石治疗提供重要依据。
[参 考 文 献][1] Doty J E et a1.American Journal of Surgery,1983,145(1):154-160.[2] Levy P E et al.Gastroenterology,1983,84(5):1382-1386.[3] Lee S P,J T Lam on t,M C Carey.J.Clin.Inves t,1981,67(6):1712-1723.[4] 修典荣.国外医学分册[J].1994,4:208-210.[5] 安徽大学,夏兵.硕士论文[D].2003:10-12.[6] Elek G.Klin W oehenschr.Gastroenterology,1982,60(1):33-35.[7] 金晓凌,王炳生.国外医学外科外科学分册[J].2000,27(5):269-272.[8] Reuben A,et al.Hepatology1984;4:46S-50S.[9] T akeuch i E,et al.H epatology1997;26:1092-1099.[10] H arvey PRC,et al.Clin Chim Acta1989;183:147-154.[11] G-i nann-i Corradini S,et al.S cand J Gas tr oenter ol1997;32:340-349.[12] Y.Bar Dayan,Alex Vilkin,Y.Niv,European Journal of In-ternal M edicin e,2004,15:411-414.[13] T.Ohya,J.S chw arzen drube,N.Busch.J.Gastroenterology,1993,104:527-538.[14] J.G Beeley Glycopotein an d p roteoglycan tech niques,E lsev-ier,Amsterdam M.New York.Oxford.1985:16-18.[15] Smith B F et al.Gastroeterology,1983,85(3):707-712.[16] Pearson J P et a1.Biochimica et Biophysica Acts,1982,706(2):211-228.[17] Lips ett P.A,D.s on za,M P.Kaufman et al.Gastroenterology1992,102:A319.[18] Levy P.E et al.J.Gas troenterology.1984,87(2):270-275.[19] L.Nunez,L.Amigo, A.Rig otti, F.Ner vi,FEBS L ett.1993,329:84-89.[20] S.Akaishi,S.Yos hihara,N.Sasaki,M.Konn,J.Gas tro-enter ol.1995,30:758-762.[21] G.Yamashita,S.G.Corradini,R.Secknu s.J.Lipid Res.1995,36:1325-1333.[22] L.Accatino,M.Pizarro,N.Solis,Biochim.Biophys.Acta1995,1243(1):33-42.[23] Gsllinger S R D Taylor,P R H arvey,et al.Gastroen terolo-gy.1985,89(3):l648-658.[24] A.I.M.Zijlstra,G.D.Offn er, A.K.Groen,J.Gastroen-terology.1996,110:1926-1927.[25] P.A.Lipsett,M.K.Fox-Talbot,S.D.Falconer,J.Surg.Res.1995,58:386-391.[26] K.T eramen,S.T azuma,T.Ohya,G.Kajiyam a,J.Gas-troenterol.1995,30:500-513.[27] M.Abei,J.S chw arzen drube,H.Nuutinen,et al.J.LipidRes.1993,34:1141-1148.[28] T.Hasegaw a,I.M akino,J.Gastroenterol.1995,30:96.[29] R.S eck nus,G.Yam as hita,S.G.Corradini,b.Clin.M ed,1996,127:169.[30] N.Bu sch, m mert,H.U.M ars chall,S.M atern,J.Clin.In vest,1995,96:3009.[31] Stone BG,Larsen L J,Kn oll DA,et al.J Lab Clin M el,1992,119:557-558.[32] M iqu el JF,Rigotti A,Rojas E,C linical Science,1992,82:175-180.[33] K.J.van Erpecum,P.Portincasa,, A.K.Gr oen,.Gastroen-terology.1996,110:1225-1231.[34] J.S.Hahm,I.K.S ung,S.C.Yang,J.C.,Korean J.Intern.M ed.1992,7:18.[35] Groen A,Stout J PJ,Draper s J AG,et al.H epatology,1988,8:347-348.[36] 焦苑,张延龄,蔡瑞.中华外科杂志1994,5,32(5):271-274.[37] M urray F E.Gastroenterology,1991,26(7):717-723.[38] M ich ael F et al.H epatology,1992,16(6):1315-1321.[39] Pam el A et al.Ann Surg,1994,219(1):25-33.[40] Sw idsin ski A,W Ludw ig,H Pah lig,F Priem.Gastroenterol-ogy.1995,108(3):860-864.[41] 曾繁清,海汇,金利凡,光谱学与光谱分析,2001,21(3):314-316.[42] 谢安建,姚成立,沈玉华,无机化学学报,2005,21(3):416-416.[43] An-Jian Xie,Cheng-Li Yao,et al,Crys t.Res.Techn ol.2006,41(12):1214-1218.Research Advances in Biliary ProteinYAO Cheng-li,XU Wang-H ua(1.Dep artment of Chemistry and Chemical I ndustry,H ef ei Teachers College,H ef ei,Anhui,230061,China;2.School of Chemistry and Chemical Industry,Anqing Teachers College,Anqing,Anhui,246011,China) Abstract:Biliary pro tein is an im po rtant component of g allstone,w hich is mainly g lyco pro tein.T his paper review s the biolog ical nature and the ro le o f sto ne fo rmatio n o f biliary pro tein.Study ing physical and chemical nature of biliary protein w ill be useful for the study o f gallsto ne form ation.Key words:bile;g allstone;protein;rev iew。
