环丙沙星合成路线图解

第１５卷第５期　

２００８年ｌＯ月　莆田学院学报　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｕｔ　ｉａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ＶＯＩ．１５　Ｎｏ．５　

０ｃｔ．２ｏｏ８　

文章编号：１６７２—４１４３【２００８）０５．００５４．０４　中图分类号：ＴＱ３１　文献标识码：Ａ　

含有环丙沙星高分子前药物的合成　

连鸿丹・，叶艳秋　，董声雄　

（１．湄洲湾职业技术学院化学工程系，福建莆田３５１２５４；２．福州大学化学化工学院，福建福州３５０００２）　

摘　要：以抗茵药物．盐酸环丙沙星（ＣＩＰＲＯ）代替传统的聚氨酯扩链剂，采用六亚甲基二异氰酸酯（ＨＤＩ）、　聚己内酯（ＰＣＬ）为原料。通过典型的两步聚氨酯缩合反应，成功地将药物耦合到聚氨酯的骨架结构上，合成了　环丙沙星．聚氨酯高分子前药物。研究了不同加料顺序对药物含量和平均分子量的影响。结果表明，合成的高　分子前药物具有较高的药物含量、平均分子量和较窄的分散性。　

关键词：高分子前药物；环丙沙星；聚氨酯　

Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｅｉｎ－Ｂｏｎｄｅｄ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｐｒｏｄｒｕｇ　

ＬＩＡＮ　Ｈｏｎｇ－ｄａｎ　，ＹＥ　Ｙａｈ－ｑｉｕ２，ＤＯＮＧ　Ｓｈｅｎｇ－ｘｉｏｎｇ￣　（１．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｍｅｉｚｈｏｕｗａｎ　Ｖｏｃａｔｉｏｎａｌ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｐｕｔｉａｎ　Ｆｕｊｉ姐　３５　１２５４，Ｃｈｉｎａ；２．Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｆｕｚｈｏｕ　Ｕｎｉｖｅ￣ｉｔｙ，Ｆｕｚｈｏｕ　Ｊａｎ　３５０００２，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｄｒｕｇ，ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｗｈｉｃｈ　ｒｅｐｌａｃｅｓ　ｔｈｅ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｃｈａｉｎ　ｅｘｔｅｎｄｅｒ，ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ　ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ　ａｓ　ａ　ｍｏｎｏｍｅｒ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ　ｂａｃｋｂｏｎｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｖｉａ　ａ　ｃｌａｓｓｉｃａｌ　ｔｗｏ－ｓｔｅｐ　ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ　ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　１，６－ｈｅｘａｎｅ　ｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔｅ（ｎＤｒ）ａｎｄ　ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ　ｄｉｏｌ㈣．Ｔｈｅ　ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ　ｏｒｄｅｒ　ｏｆ　ｍｏｎｏｍｅｒ　ｆｅｅｄｉｎｇ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔ　ｓｈｏｗｓ　ｔｈｅ　ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ－ｅｉ　ｐｒｏｄｒｕｇ　ｈａｖｅ　ｈｉｇｈ　ｄｒｕｇ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｗｅｉｇｈｔ　ａｎｄ　ａ　ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ　ｎａｒｒｏｗ　ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｐｏｌｙｍｅｒ　ｐｒｏｄｒｕｇ；ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ；ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ　

・ｌ１１２・　药学学报Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　Ｓｉｎｉｃａ　２００８，４３（１１）：１１１２—１１１５　氟喹诺酮Ｃ３杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究（Ｉ）：　环丙沙星噻二唑希夫碱　胡国强　，毋晓魁　，王　新　，张智强　，谢松强　，黄文龙　，张惠斌　（１．河南大学药物研究所，河南开封４７５００１；２．中国药科大学新药中心，江苏南京２１０００９）　摘要：为发现氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物，用氨基噻二唑杂环替代环丙沙星（１）Ｃ３羧基形成环丙氟喹诺酮氨　基噻二唑（２）骨架，然后与芳香醛缩合得到相应的希夫碱目标化合物（３ａ一３ｊ）。新化合物的结构经元素分析和光谱　数据表征，并用ＭＴＩ＂法评价了它们体外对ＳＭＭＣ－７７２１、ＨＩ６ｏ和Ｌ１２１０　３种癌细胞株的生长抑制活性。结果表明，所　合成的１　１个新化合物均具有潜在的体外细胞毒活性，其中目标化合物３ｄ和３ｆ的Ｉｃ∞值达到微摩尔浓度数量级。　这表明，氟喹诺酮类抗菌剂的３位羧基不是抗肿瘤活性所必需的，而被功能化修饰的杂环取代衍生物作为新结构抗　肿瘤先导物具有进一步研究和开发的价值。　关键词：氟喹诺酮；噻二唑；希夫碱；抗肿瘤活性　中图分类号：Ｒ９１６．６９６　文献标识码：Ａ　文章编号：０５１３—４８７０（２００８）１１—１１１２—０４　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｃ３　ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（Ｉ）：　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ａｍｉｎｏｔｈｉｏｄｉａｚｏｌｅ　Ｓｃｈｉｆ－ｂａｓｅｓ　ＨＵ　Ｇｕｏ—ｑｉａｎｇ　，ＷＵ　Ｘｉａｏ—ｋｕｉ　，ＷＡＮＧ　Ｘｉｎ　，ＺＨＡＮＧ　Ｚｈｉ—ｑｉａｎｇ　，　ＸＩＥ　Ｓｏｎｇ．ｑｉａｎｇ　，ＨＵＡＮＧ　Ｗｅｎ．１ｏｎｇ　，ＺＨＡＮＧ　Ｈｕｉ—ｂｉｎ　（　．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｈｅｎａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋａｉｒｅｎｇ　４７５００４，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆＤｒｕｇ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｈｉｎａ　Ｐｈａ￣ｅｕｔｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００９，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｏ　ｄｉｓｃｏｖｅｒ　ａ　ｎｏｖｅＩ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　１ｃａｄ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ，Ｃ３　ｃａｒｂｏｘｙｌ　ｇｒｏｕｐ　ｏｆ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ（１）ｗａｓ　ｒｅｐｌａｃｅｄ　ｗｉｔｈ　ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　ｒｉｎｇ　ｔｏ　ｆｏｒｍ　ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ　ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ａｍｉｎｏｔｈｉａｄｉａｚ０ｌｅ　ｓｃａｆｆｏｌｄ（２），ｔｈｅｎ　ｒｅａｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｒｏｍａｔｉｃ　ａｌｄｅｈｙｄｅｓ　ｔｏ　ｇｉｖｅ　ｔｈｅ　Ｓｃｈｉｆ　ｂａｓｅｓ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（３ａ一３ｊ）．Ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｅｒｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ｅｌｅｍｅｎｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｓｐｅｃｔｒａｌ　ｄａｔａ，　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｇａｉｎｓｔ　ＳＭＭＣ－７７２１．Ｈｌ＿ｒｉ０　ａｎｄ　Ｌ１２１０　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ　ｗａｓ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ｂｙ　ＭＴｒ　ａｓｓａｙ　ｖｉａ　ｔｈｅ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ　ＩＣ　ｎ　ｖａｌｕｅｓ．Ｔｈｅ　ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　ａｓｓａｙ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｅｌｅｖｅｎ　ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ—ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｄｉｓｐｌａｙｅｄ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ａｇａｉｎｓｔ　ｔｈｅ　ｔｅｓｔｅｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ，ｗｈｅｒｅ　ｔｈｅ　ＩＣ５ｏ　ｖａｌｕｅｓ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　３ｄ　ａｎｄ　３ｆ　ｒｅａｃｈｅｄ　ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅ　Ｃ３　ｃａｒｂｏｘｙ｜ｇｒｏｕｐ　ｏｆ　ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ｉＳ　ｎｏｔ　ｎｅｃｅｓｓａｒｙ　ｔｏ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ａｓ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｌｃａｄ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｉＳ　ｖａｌｕａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｓｔｕｄｙ，　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ；ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ；Ｓｃｈｉｆ－ｂａｓｅ；ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　收稿日期：２００８－０６－２５．　基金项目：国家自然科学基金资助项目（２０８７２０２８）；河南省教　育厅资助项目（２００８Ａ３５０００１３）．　通讯作者Ｔｅｌ／Ｆａｘ：８６—３７８—３８８０６８０，　Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｇｑｘｙ＠ｓｉｎａ．ｃｏｎ．ｃｎ　基于氟喹诺酮抗菌剂的作用靶酶一细菌ＤＮＡ　螺旋酶（Ｇｙｒａｓｅ）与哺乳动物的拓扑异构酶ＩＩ（Ｔｏｐｏ　ＩＩ）具有同源性和功能相似性，设计合成具有抗肿瘤　

第７期　杨荣国：高效杀菌剂环丙唑醇合成路线评述　・５３・　

高效杀菌剂环丙唑醇合成路线评述　

杨荣国　

（内江职业技术学院，ｌ＋ｌＪ　ＪＩ内江　６４１１００）　

摘要：环丙唑醇是优良三氮唑类杀菌剂，对多数真菌病害均有良好防治效果，具有高效、广谱、长效和强内吸性以及立体选择性等　

活性特点。本文根据文献资料，总结其合成最新工艺技术。　关键词：环丙唑醇；合成工艺；综述　中图分类号：ＴＱ４５５．４　２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１４）０７—００５３—０３　

Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｎ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｒｏｕｔｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　Ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ　Ｃｙｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ　

Ｒｏｎｇｇｕｏ　

（Ｎｅｉｊｉａｎｇ　Ｖｏｃａｔｉｏｎａｌ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｎｅｉｊｉａｎｇ　６４１　１００，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｓ　ｏｐ．ｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ　ｔｈｒｅｅ　ｔｒｉａｚｏｌｅ　ｆｕｎｇｉｃｉｄｅｓ，Ｃｙｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ　ｈａｄ　ａ　ｇｏｏｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｅｆｆｅｃｔ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｆｕｎｇａｌ　

ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　ｈｉ　ｇｈ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，ｂｒｏａｄ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ，ｌｏｎｇ，ｓｔｒｏｎｇ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｔｅｒｅｏ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　ａｃｔｉｖｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．　

Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ａｎｄ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｅｙｐｒｅｃｏｎａｚｏｌｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｒｅｖｉｅｗ　

环丙唑醇（Ｃｙｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）由山道公司１９８５年开　

发¨－２】，是重要的三氮唑类杀菌剂，作为麦角甾醇脱甲基化　

ｚ７　

环丙沙星合成路线图解　．　《　

ＧＲＡＰＨＩＣＡＬ　ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ　ＲＯＵＴＥＳ　ＯＦ　ＣＩＰＲＯＦＬＯＸＡＣＩＮ　

一学　技　。。㈣　．３／　（中国医学科事禹五ｉ；ｉ　磊技系　：　所，ｊＥ京Ｌ０ｏ。５　ｏ）　，Ｌ　ｌｒ／　

ＬＩ　Ｍｅｉ，ＧＵＯ　Ｈｕｉ－Ｙｕａｎ　

（　ｓ晰“　ｏｆ　Ｍ￣ｄｌｃｌｎａｌ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ￣ｏｇｙ　Ｃｈｉｎｅｓｅ￣ｃａｄｅｍｙ　，￣Ｉｇｄｉａａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　１０００５０）　

环丙沙星（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ，１）又名环丙氟　

碾酸，化学名为１一环丙基一６一氟一１，４一二氢一４一　

氧代一７一（卜哌嗪基）喹啉一３一羧酸，系１９８１年　

由西德拜尔药厂所研制，为含氟喹诺酮类抗　

菌药中的最佳品种，疗效与第三代头孢菌素　

相仿。国产的环丙沙星也已在近期投放市　

场。　

环丙沙星具有广谱、高教、毒副作用小、　

价格便宜等特点，目前发展迅速，已在４ｏ余　

国上市，国际市场竞争十分激烈，销售量及利　

润增长速度均占抗菌药物之首。因此，研究　

此药的合成工艺，找出适合我国工业生产的　

新方法，以加速其发展，很有现实意义。１９８５　

年以来，尤其是近两年来，已报道了不少新合　

成工艺，其合成路线按关键中间体的不同，可　

归纳为如下九类。　

一、以２，４－二氯一５一氨基甲苯（２）为起始　

原料（可由２，４－二氯甲苯（３）经硝化、还原制　

得］，经氟化、氯化、水解制得２，４－二氯’５一氟　

苯甲酸（６）再酰氯化生成２，４一二氯一５　氟苯　

甲酰氯（４）“　［也可从３一氯一４一氟苯胺（５）开　

始，经重氮化、氯代，傅克酰化、氧化得６，再　

蹴氯化生成４【　］；再经三条路线制得１　环丙　

基一６一氟一７一氯一１，４一二氢一４　氧代喹啉’３一羧　

酸（７）：（ａ）经酯化后，与乙腈缩合，经乙氧亚　

甲基化，胺化，环合，水解而得　；（ｂ）与　一环　

丙胺基丙烯酸甲酯缩合，再环合，水解　；（ｃ）　

与氰乙酸甲酯缩合，酯水解并脱羧后，再乙氧　亚甲基化、胺化、环合、水解　。从７制得环