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第17章合成抗菌药

R'= CHCO2H
( CH 2)2C O2H
OH N
N
H2N
N
N
H
NH2
CONHR'
辅酶F (细菌DNA合成必需)
5. 抗菌增效剂
在研究一系列2,4-二氨基嘧
NH2
啶类化合物时，发现了甲氧
N
OCH3
苄啶（TMP）对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛 H2N 抑制作用，对二氢叶酸还原
N
OCH3
SO2NH2
O
0.69nm 磺胺类药物
O
H
0.23nm
CH
N
O
H
0.67nm 对氨基苯甲酸
磺胺甲噁唑
O
O ON
CH3
S
N H
H2N
磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ）
抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比例配伍，这种复方制剂被称为复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大。
方法二：
二、喹诺酮类抗菌药
（Antimicrobial Quinolone Agents）
喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具有1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。
这一类药物也可称为吡酮酸类药物。
1. 喹诺酮类药物的发展按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类：
NN N
F O
依诺沙星
COOH
诺氟沙星的结构修饰(2)：
在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8 位引入氟原子得到氟罗沙星和洛美沙星。

第三十七章合成抗菌药

洛美沙星(Lomexacin)、
氟罗沙星(多氟哌酸，Fleroxacin)
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第三十七章合成抗菌药
一概述
氟喹诺酮类具有抗菌谱广、高效、口服、不良反应少等特点，尤其是对绿脓杆菌、厌氧菌具有强大抗菌作用，受到医药界的重视。已成为重要的抗感染药物。
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第三十七章合成抗菌药
耐药性
较易产生耐药性，特别是在药量不足、用法不规则、疗程太长时更容易发生。
原因可能是细菌产生了更多的PABA，高浓度的PABA在与磺胺药竞争二氢叶酸合成酶时占优势；或细菌改变代谢途径，直接利用外源性叶酸。
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第三十七章合成抗菌药
耐药性
容易产生耐药性的细菌有金黄色葡萄球菌，其次是肺炎球菌、链球菌、淋球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌等。
改变主要由于gyrA基因突变所致。
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第三十七章合成抗菌药
药动学
n 口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，大多为3～7小时以上。血浆蛋白结合率低（14%～30%），多数经尿排泄，尿中浓度高。
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4.制酸药的同时应用，可形成络合物而减少其自肠道吸收，宜避免合用。
5.肾功能减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星应减量。
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第三十七章合成抗菌药
•第二节磺胺类
磺胺类药，1933年发现，是最早治疗全身性感染的人工合成抗菌药，曾对控制细菌性感染作出过巨大贡献。
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第三十七章合成抗菌药
n 20世纪40年代以后，抗生素的发展，70年代出现人工合成的喹诺酮类，使磺胺类的应用逐渐减少。

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2020年4月20日星期一
2
第一节合成抗菌药
一、磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial sulfonamides and
Antibacterial synergists
4
磺胺类药物发展历史
磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。磺胺药物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑。
化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺又名新诺明
13
磺胺甲噁唑
本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h ，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布氏杆菌病等。
在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由于药代动力学性质明显优于诺氟沙星，其体内抗菌活性位诺氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。
左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右旋体的8~12倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。
TMP
9
代谢拮抗学说
Wood -Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗肿瘤药物的设计中。

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共同特点
抗菌作用抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司帕等) 作用机制独特：抑G-菌DNA回旋酶和G+菌拓扑异构酶IV，与其他抗菌药无明显交叉耐药性
给药途径广（口服、注射均可）生物利用度较高，通透性较好不良反应较小
共同特点
耐药性：本类间交叉耐药，与其他抗菌药间无交叉耐药性基因突变—A亚基与药亲和力↓ 外膜膜孔蛋白基因失活——膜通道关闭形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出体内过程吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子分布：广，Vd大;可入骨、关节、前列腺代谢与排泄：原形肾排泄（多）
三代
常用药物
环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸） F为60%~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低
应用广、体外抗菌活性最强，对氨基苷类, 三代头孢耐药者仍敏感－用于对其他抗菌药耐药的G-杆菌感染
应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗结核药
磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？
➢ ↑抗菌活性 ➢ ↑抗菌谱 ➢ 延缓耐药性
复习思考题
简述喹诺酮类的抗菌机制。简述磺胺类的抗菌机制。试述磺胺类与甲氧苄啶合用抗菌效力增强的
机制。
人工合成的抗菌药:完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物
喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物
第一节
喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类抗菌药
以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药
喹诺酮类抗菌药
是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已淘汰（1973）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：莫西沙星（1997）

第七章--合成抗菌药

氧氟沙星
氧氟沙星为混旋体，左氧氟沙星为左旋体。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体8～128倍。左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：
(1) 活性是氧氟沙星的2倍。 (2) 水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。 (3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。
O
1.
HN N
F
5 6 7 8 10 9
第二代吡哌酸（1974）第三代（含“F”）1990年前上市：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星
（革兰阴性菌的综合临床疗效已超过青霉素族，达到第一、二代头孢菌素的疗效）
喹诺酮类
1990年后上市: 左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、托氟沙星、司氟沙星、那氟沙星（抗菌谱扩大，具有较高安全性和较长半衰期，综合临床疗效已达到或超过第三代头孢菌素）
R4 N NH R5 H H 药物诺氟沙星环丙沙星
R4
N1 R1
R5
R1 C2H 5
R2 H
R3 F
H
F
N
NH
C2H 5
H
F
N
NH CH3
CH3
H
洛美沙星
NH2
F
N
NH CH3
F
斯帕沙星
O F N HN N C 2H 5
O F COOH N 环丙沙星
COOH 诺氟沙星
N N H
8
O
7 6 5
二、芳香第一胺的性质 1.弱碱性 2.自动氧化反应 3.重氮化偶合反应
磺胺类药物大多为两性化合物磺胺类药物的基本化学结构
R1NH
SO2NHR2
磺胺嘧啶（SD）
性质：
① 芳香第一胺的性质 ② 酸碱两性，稀盐酸、强碱中溶解。 ③ SD钠盐水溶液；吸收空气中二氧化碳，析出沉淀。 ④ 与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。与硝酸银生成白色银盐沉淀。 ⑤ 能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。

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培氟沙星为诺氟沙星分子中哌嗪基被N-甲基哌嗪取代的衍生物，体外抗菌活性不如诺氟沙星，但体内吸收好，可进入许多组织，特别是在心肌中的浓度比血清浓度高1~4倍，也可进入脑脊液及骨组织。
将诺氟沙星1位乙基用环丙基取代，得到环丙沙星，虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但抑菌浓度却较低。
第一节喹诺酮类抗菌药
磺胺类药物的构效关系
①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用;
②芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，否则无效;
③磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。若为双取代化合物一般丧失活性;
吉米沙星的突出特点是显著增强了与拓扑异构酶 Ⅳ的亲和力，大大扩大了抗菌谱，尤其是对革兰氏阳性菌的杀菌力更为显著。
第一节喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类抗菌药物抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，DNA回旋酶对于细菌的复制转录和修复起决定性作用，而拓扑异构酶Ⅳ则对细菌染色体的分裂起关键的作用，从而干扰细菌DNA 的复制、转录和修复重组，使细菌无法传代从而被抑制。
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第一节合成抗菌药
一、磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial sulfonamides and Antibacterial synergists
磺胺类药物发展历史
磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。磺胺物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑。
目前临床上仍在使用的有:磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等。
磺胺类药物作用机制
有关磺胺类药物作用机制的学说很多，其中以Wood-Fields的抗代谢学说为大家所公认，且为实验所证实。
作用机制
抗菌增效剂
在叶酸的代谢途径中，甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP) 是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时，造成协同的抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有杀菌作用。
第一节喹诺酮类抗菌药
洛美沙星、氟罗沙星为培氟沙星在8位氟代的衍生物，由于8位氟原子的引入，使其体内药代动力学性质改变，体内抗菌作用明显增强。
斯帕沙星为环丙沙星5位引入氨基的衍生物，光敏性降低，抗菌谱扩大，药代动力学性质改善。
第一节喹诺酮类抗菌药
克林沙星对革兰氏阴性杆菌（包括不动杆菌和假单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优。
TMP
代谢拮抗学说
Wood -Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗肿瘤药物的设计中。
在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由于药代动力学性质明显优于诺氟沙星，其体内抗菌活性位诺氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。
左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右旋体的8~12倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。
相类似。与磺胺噻唑合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3-4倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1:1时增效最显著。溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。
二、喹诺酮类抗菌药
第一节喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类药物的构效关系归纳如下: 二氢吡啶酮酸是抗菌作用必需的基本药效基团，变化
较小。其中3位羧基和4位酮基与DAN回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。若用其他基团取代均导致抗菌活性消失。 1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。N-1位若为脂肪烃基取代，以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强；若为脂环烃取代基,以环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；若为苯基取代时，其抗菌活性与乙基相似。 2位引入取代基，其活性减弱或消失。
喹诺酮类抗菌药物具有两个六元环拼合的双环结构，其中一个环为1,4-二氢吡啶-4-氧代3-羧酸，其基本结构如下：
第一代喹诺酮抗菌药
萘啶酸
西诺沙星
第一节喹诺酮类抗菌药
诺氟沙星为喹啉衍生物，在6位、7位分别被氟原子和哌嗪基取代，其抗菌谱广，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌都有较强的抑制作用。
化学名： 5-[(3,4,5一三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺，又名甲氧苄胺嘧啶
抗菌增效剂
本品与磺胺类药物(如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶)合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素) 的抗菌作用。
四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制
④苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失;
⑤磺胺类药物的酸性离解常数与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0 时，抑菌作用最强。
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol
化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺又名新诺明
磺胺甲噁唑
本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h ，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布氏杆菌病等。
甲氧苄啶 Trimethoprim

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