㊃专题㊃通信作者:宋光耀,E m a i l :s g u a n g ya o 2@163.c o m 2型糖尿病大血管并发症防治任路平,宋光耀(河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051) 摘 要:糖尿病大血管并发症是2型糖尿病患者重要的致残和死亡原因,对糖尿病大血管病变的防治具有重要意义㊂由于大血管并发症发病机制复杂,对大血管病变的防治必须注重危险因素的全面干预㊂本文针对2型糖尿病大血管并发症的主要危险因素血糖㊁血脂㊁血压及抗血小板治疗的新进展做一综述㊂关键词:糖尿病,2型;并发症;血管;干预中图分类号:R 587.1 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)09-0949-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.09.006P r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t o f t y p e 2d i a b e t e sm a c r o v a s c u l a r c o m pl i c a t i o n s R e nL u p i n g ,S o n g G u a n g ya o D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y ,H eb e iG e n e r a lH o s p i t a l ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S o n g G u a n g y a o ,E m a i l :s g u a n g ya o 2@163.c o m A B S T R A C T :M a c r o v a s c u l a rc o m p l i c a t i o n so fd i ab e t e sa r ei m p o r t a n tc a u s e sf o rd i s a b l i t y a n d de a t h o ft y pe2d i a b e t e s p a t i e n t s ,t h u st h e p r e v e n t i o na n dt r e a t m e n to f m a c r o v a s c u l a rc o m p l i c a t i o n sa r ev e r y m e a n i n g f u l i nt y pe2d i a b e t e s .B e c a u s e o ft h e c o m p l i c a t e d p a t h o g e n i c m e c h a n i s m s ,a c o m p r e h e n s i v ei n t e r v e n t i o n s t r a t e g y sh o u l d b e e m ph a s i z e d i n t h e p r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t o fm a c r o v a s c u l a r d i s e a s e s .T h e p r e s e n t r e v i e wf o c u s e so n t h e a d v a n c e s i n m a n a g e m e n t o ft h e m a i nr i s kf a c t o r so f m a c r o v a s c u l a rc o m p l i c a t i o n si nt y p e2d i a b e t e s m e l l i t u s ,i n c l u d i n g b l o o d g l u c o s e ,l i p i d ,b l o o d p r e s s u r e a n da n t i p l a t e l e t t h e r a p y.K E Y W O R D S :d i a b e t e sm e l l i t u s ,t y p e 2;c o m p l i c a t i o n s ;m a c r o v a s c u l a r d i s e a s e ;i n t e r v e n t i o n s t r a t e gy宋光耀,医学博士㊁主任医师㊁教授㊁博士研究生导师,曾在澳大利亚新南威尔士大学做访问学者㊂河北省人民医院副院长;河北省内分泌代谢病诊疗中心主任;河北省人民医院内分泌科学科主任;河北省内分泌代谢病研究所所长㊂全国优秀科技工作者㊁享受国务院特殊津贴专家㊁河北省高端人才㊁河北省省管优秀专家㊂现中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委,中华医学会糖尿病学分会常委,河北省医学会副会长,河北省糖尿病防治协会会长,河北省医学会糖尿病学分会主任委员,河北省医学会内分泌学分会候任主委,河北省医师协会内分泌代谢科医师分会副主任委员,河北省健康体检质量控制中心主任㊂‘中华内分泌代谢病杂志“㊁‘中华糖尿病学杂志“等多家杂志编委㊂作为第一主研人获省部级成果10项,其中一等奖2项,中华医学科技二等奖1项;主持4项国家自然基金课题,5项河北省自然基金课题,河北省科技支撑课题3项,河北省重大科技攻关项目5项㊂在国内外发表论文近300篇,其中S C I 收录论文23篇,出版专著6部㊂已培养毕业博士㊁硕士研究生100名㊂ 大血管并发症是2型糖尿病慢性并发症中最为普遍的并发症,是糖尿病患者致死和致残的主要原因㊂糖尿病大血管病主要指糖尿病导致或合并的冠心病㊁脑血管病及外周血管病,其发病的主要机制是内皮功能紊乱的发生发展[1]㊂本文就2型糖尿病大血管并发症的主要危险因素血糖㊁血脂㊁血压及抗血小板治疗的新进展做一综述㊂1 2型糖尿病大血管并发症的流行病学和危险因素2型糖尿病心血管并发症的风险明显增加,研究表明,糖尿病患者的颈总动脉和颈内动脉内中膜厚度明显增加[2]㊂颈动脉内中膜厚度与动脉硬化程度密切相关,这与糖尿病患者的动脉粥样硬化进程明显加速且范围广的特点相符合㊂经统计,50%~80%糖尿病患者存在心血管并发症;约70%糖尿病患者死于心血管并发症;糖尿病患者心脏病风险增加2~4倍,卒中险增加2~4倍;而糖尿病患者外周动脉疾病风险增加3~5倍㊂而冠心病是引起糖尿病患者死亡的首要原因㊂高血糖㊁血脂异常㊁高血压㊁肥胖㊁高尿酸血症㊁微量白蛋白尿等为心血管的危险因素㊂这些因素与糖尿病密切相连㊂只有控制心血管危险因素才能降低糖尿病大血管并发症及其病死率㊂目前,糖尿病的综合治疗为大血管并发症防治的主要策略,包括戒烟等健康的生活方式㊁血压控制㊁血脂管理及某些㊃949㊃‘临床荟萃“ 2016年9月5日第31卷第9期 C l i n i c a l F o c u s ,S e pt e m b e r 5,2016,V o l 31,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.情况下抗血小板治疗等个体化治疗,所有降低心血管风险的方案应同时进行㊂22型糖尿病的血糖控制2.1血糖控制在糖尿病大血管并发症防治中的地位变迁在众多危险因素中,血糖控制曾被认为是2型糖尿病管理的重中之重,流行病学研究表明高血糖与心血管病变有密切的相关性㊂英国糖尿病前瞻性研究(U K P D S)的亚组分析中,糖尿病肥胖亚组用盐酸二甲双胍者心血管病变明显减少;同时,在U K P D S和D C C T的后续随访研究中可见原先强化降糖组的心血管病变有减少[3-5],有些研究还显示餐后高血糖或血糖波动与心血管病变有更密切的相关性[6]㊂在动脉粥样硬化病变发生的病理生理中高血糖也有一定的参与度㊂然而,近年的临床试验表明仅强化降糖治疗难以减少心血管事件,必须结合降压和调脂等综合干预措施㊂随机对照的临床研究结果发现,尽管强化降糖对糖尿病微血管并发症的益处已被包括U K P D S在内的多个大型循证医学试验证实,但其对大血管并发症尤其是心血管并发症方面的益处却始终未得到明确结论㊂最近的一系列临床试验,如A C C O R D㊁V A D T㊁A D V A N C E研究并没有证实长期强化血糖控制能显著减少大血管事件,结果甚至与预期相反[7-9]㊂因此,良好地控制血糖是防治大血管病变的基础,但并不能使糖尿病大血管病变事件率下降,目前大血管并发症的防治策略主张除血糖控制外,必须结合调脂和降压等综合干预措施㊂2.2血糖控制目标我国2013年版中国2型糖尿病防治指南和2016年美国糖尿病学会更新的糖尿病医学诊疗标准中,均把糖化血红蛋白(H b A1c)一般目标定为7%,但应根据患者情况进行个体化处理[10]㊂对低血糖及其他药物不良反应风险较低㊁病程短㊁预期寿命长㊁无严重共患疾病㊁无血管并发症㊁治疗态度积极及医疗资源充分等的患者可进行严格控制㊂反之,建议采取较宽松的控糖目标㊂2.3降糖药物研究进展除磺脲类㊁双胍类㊁格列奈类㊁P P A R-r受体激动剂等口服降糖药和胰岛素外,近年来的新药胰高血糖素样肽1(G L P-1)激动剂㊁二肽激肽酶Ⅳ(D P P-4)抑制剂及S G L T-2抑制剂也逐渐被应用㊂研究者针对这些药物对心血管疾病的影响,进行了多项新型降糖药物对2型糖尿病的心血管病变安全性的大型临床试验㊂D P P-4抑制剂沙格列汀的S A V O R研究[11]㊁阿格列汀的E X AM I N E研究[12]㊁西格列汀的心血管终点研究(T E C O S)[13],以及胰高血糖素样肽1(G L P-1)激动剂利司那肽(l i x i s e n a t i d e)的E L I X A研究[14],这些研究证明了这些药物在高危心血管病变的2型糖尿病患者中长期治疗的心血管安全性,与对照组比较为非劣效性㊂L E A D E R研究的初步结果显示,使用利拉鲁肽的糖尿病患者主要心血管不良事件风险显著低于对照组[15]㊂关于钠葡萄糖协同转蛋白2 (S G L T-2)抑制剂的E M P A-E G O U T C OM E临床研究获得了良好的结果[16],显示使用S G L T-2抑制剂组除降低血糖㊁改善糖毒性外,还可减轻体质量㊁降低血压㊁降低血尿酸水平和白蛋白尿,可能的机制之一是S G L T-2抑制剂具有轻度利尿作用,改善水钠潴留,至于S G L T-2抑制剂是否具有类效应,我们需等待其他S G L T-2抑制剂的临床研究结果㊂32型糖尿病的血脂控制3.12型糖尿病血脂紊乱的特点糖尿病与血脂异常是发生心血管疾病的独立危险因素,二者之间存在明显相关性,脂代谢异常既影响糖尿病及其并发症的原发病理生理过程,又是其病理生理过程中起决定作用的重要因素㊂2型糖尿病患者血脂紊乱的发生率很高,可存在多种血脂异常,其紊乱涉及多个因素和多种机制㊂其脂代谢异常特点包括:血清甘油三酯(T G)和极低密度脂蛋白胆固醇(V L D L-C)升高㊁高密度脂蛋白胆固醇(H D L-C)降低㊁低密度脂蛋白胆固醇(L D L-C)正常或轻度升高㊁氧化型L D L-C 增加㊁血游离脂肪酸的升高㊁餐后血脂升高㊂研究表明改善2型糖尿病病人脂类情况可以减少总病死率和心血管事件的风险[17]㊂3.22型糖尿病患者的血脂管理目标对糖尿病患者进行积极调脂治疗能显著减少其冠心病的发生率和病死率㊂调脂治疗的首要目标是降低L D L-C㊂国际多个指南包括心血管㊁内分泌相关指南均支持针对2型糖尿病患者严格控制血脂㊂我国2013版年中国2型糖尿病防治指南中对血脂的控制目标进行了更新,其中T G控制目标为<1.5mm o l/L(2010年版为<1.7mm o l/L);合并心血管病时,L D L-C控制目标为<1.8mm o l/L(2010年版为<2.07mm o l/L 或较基线降低30%~40%);未合并心血管病,但是年龄>40岁并有ȡ1种心血管危险因素者,L D L-C 控制目标为<2.6mm o l/L(2010年版为<2.5 mm o l/L)㊂2016美国糖尿病协会(A D A)更新的糖尿病医学诊疗标准中,针对他汀治疗突破L D L-C目标值限制㊂指南建议所有确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病(A S C V D)患者均应在生活方式干预的基础上予以高强度他汀类药物治疗㊂无A S C V D危险因素的㊃059㊃‘临床荟萃“2016年9月5日第31卷第9期 C l i n i c a l F o c u s,S e p t e m b e r5,2016,V o l31,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.40~75岁的糖尿病患者可考虑予以中等强度他汀类药物治疗;伴其他A S C V D危险因素的40~75岁的糖尿病患者可采用高强度他汀类药物治疗;无其他危险因素的>75岁的糖尿病患者可考虑予以中等强度他汀类药物治疗;伴其他A S C V D危险因素的>75岁的糖尿病患者可考虑予以中等强度或高强度他汀类药物治疗㊂3.32型糖尿病血脂紊乱的治疗生活方式是维持健康的血脂水平和控制血脂紊乱的重要措施,主要包括减少饱和脂肪㊁反式脂肪和胆固醇的摄取;增加n-3脂肪酸㊁黏性纤维㊁植物固醇/甾醇的摄人;减轻体质量(如有指征);增加体力活动㊂调脂药包括他汀类㊁贝特类㊁依折麦布㊁烟酸等药物㊂根据现有研究证据,在糖尿病患者血脂异常的治疗中他汀类药物依然处于核心地位,应将其作为调脂治疗以及预防心血管并发症的首选药物㊂许多临床试验证明他汀类药物治疗2型糖尿病病人可以改善心血管结局㊂贝特类活化过氧化物酶体增殖物激活受体,可适度减少血浆L D L-C和提高H D L-C㊂在退伍军人H D L-C干预试验中,贝特类对脂质影响的益处得到了证实㊂依折麦布是一种新型胆固醇吸收抑制剂,通过与小肠壁上的特异转运蛋白N P C1L1结合,强效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收,可显著降低患者L D L-C,升高H D L-C,轻度降低T G㊂依折麦布与他汀类药物联合应用,有良好的药物协同效应,可避免大剂量他汀潜在的不良反应㊂如果患者在单用最佳剂量他汀类治疗的情况下没有达标,依哲麦布联合他汀类可以是一种合理的治疗㊂依折麦布在心血管疾病的获益在最近的I M P R O V E-I T研究中已经证实[18]㊂42型糖尿病的血压控制4.12型糖尿病合并高血压的流行病学高血压是2型糖尿病的常见并发症之一,流行状况与糖尿病类型㊁年龄㊁是否肥胖以及人种等因素有关,高血压合并糖尿病的发生率为30%~80%㊂高血压可出现在2型糖尿病发生之前㊂高血压与心血管病变也具有密切的相关性,糖尿病与高血压的并存使心血管病㊁卒中㊁肾病及视网膜病变等糖尿病并发症的发生和进展风险明显增加㊂而高血压的控制可显著降低糖尿病并发症发生和发展的风险㊂降压的效益已获充分肯定㊂U K P D S和A D V A N C E研究证明了高血压控制对糖尿病患者心血管并发症的益处㊂每下降10mmH g(1mmH g= 0.133k P a),大血管病变发生率和死亡风险下降35%㊂HO T研究中随机分为降压达舒张压ɤ90㊁85或80mmH g,3组间心血管病危险的降低虽差异无统计学意义,但舒张压ɤ80mmH g组的糖尿病人的心血管病危险明显降低[19]㊂同时,80%的高血压患者均合并有肥胖或糖脂代谢紊乱,因此降压对大血管事件的影响,最终还取决其他代谢危险因素的综合控制情况㊂4.22型糖尿病患者的血压控制目标及治疗在2005版中国高血压防治指南及2007版中国糖尿病防治指南中,合并糖尿病的病人的血压控制目标至130/80mmH g以下㊂然而随着新临床研究结果的出现,国内外指南的目标值均发生了改变,2013年中国糖尿病指南中认为糖尿病患者中高血压的诊断标准同其他人群㊂糖尿病合并高血压的患者收缩压控制目标应该<140mmH g,舒张压应控制在<80 mmH g㊂在2014年美国成人高血压治疗指南(J N C8)及2016美国A D A糖尿病医学诊疗标准中均指出,糖尿病合并高血压的患者收缩压控制目标<140mmH g,舒张压目标<90mmH g;较低的目标,如收缩压<130mmH g和舒张压<80mmH g,如果不增加治疗负担,可能适合部分患者㊂生活方式的干预是控制高血压的重要手段,主要包括健康教育㊁合理饮食㊁规律运动㊁戒烟限盐㊁控制体质量㊁限制饮酒㊁心理平衡等㊂糖尿病患者的血压水平如果超过120/80mmH g即应开始生活方式的干预以减低血压和预防高血压的发生㊂血压ȡ140/80mmH g者可考虑开始降压治疗㊂糖尿病患者收缩压ȡ160mmH g时必须启动降压治疗㊂降压药物选择时应综合考虑疗效㊁心肾保护作用㊁安全性和依从性以及对代谢的影响等因素㊂降压治疗的获益主要与血压控制本身相关㊂五大类降压药物血管紧张素转换酶抑制剂(A C E I)㊁血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(A R B)㊁钙拮抗剂㊁利尿剂㊁β受体阻滞剂等均可用于2型糖尿病合并高血压的治疗,但是A C E I或A R B为首选药物㊂为使血压控制达标,常需联用多种药物㊂联合用药推荐以A C E I或A R B为基础的降压药物治疗方案,可以联合使用钙拮抗剂㊁吲哒帕胺类药物㊁小剂量噻嗪类利尿剂或小剂量选择性β受体阻滞剂㊂52型糖尿病的抗血小板治疗阿司匹林通过抗血小板聚集的作用,能显著降低心血管疾病的发病率㊂糖尿病患者的高凝状态是发生大血管病变的重要原因,对临床试验的M e t a分析和多项临床试验证明,阿司匹林可有效预防包括卒中㊁心肌梗死在内的心脑血管事件[20]㊂目前,临床证据支持阿司匹林用于糖尿病人群㊃159㊃‘临床荟萃“2016年9月5日第31卷第9期 C l i n i c a l F o c u s,S e p t e m b e r5,2016,V o l31,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.心血管病变的二级预防,以及对有心血管病变高风险的糖尿病人群心血管病变的一级预防㊂2013年版中国糖尿病防治指南中指出,2型糖尿病患者应使用阿司匹林作为心血管疾病的一级预防措施,具有高危心血管风险的大部分50岁以上男性和60岁以上女性应服用阿司匹林作为一级预防;有心血管疾病史的糖尿病患者应常规使用阿司匹林㊂2016年美国A D A更新的糖尿病诊疗指南中根据女性患者在A S C V D发病风险的新证据,建议将女性>60岁服用阿司匹林,改为ȡ50岁,并建议年龄<50岁但合并多种危险因素的患者采取抗血小板治疗㊂氯吡格雷可作为不能耐受阿司匹林患者的替代治疗,亦被证实可降低糖尿病患者心血管事件的发生率㊂综上所述,糖尿病大血管病变的防治任重而道远㊂糖尿病大血管病变具有多重的致病因素,单纯降糖治疗并不能减少心血管事件,必须结合调脂㊁降压㊁抗血小板等综合防治措施㊂要有效防止糖尿病大血管病变,应注重危险因素的全面控制及对患者的个体化治疗㊂参考文献:[1] T a b i tC E,C h u n g W B,H a m b u r g NM,e ta l.E n d o t h e l i a ld y s f u n c t i o ni nd i a be t e s m e l l i t u s:m o l e c u l a r m e c h a n i s m sa n dc l i n i c a l i m p l i c a t i o n s[J].R e vE nd o c r Me t a b D i s o r d,2010,11(1):61-74.[2] W a g e n k n e c h t L E,D'A g o s t i n o R J,H a f f n e r S M,e t a l.I m p a i r e d g l u c o s e t o l e r a n c e,t y p e2d i a b e t e s,a n dc a r o t i d w a l lt h i c k n e s s:t h eI n s u l i n R e s i s t a n c e A t h e r o s c l e r o s i sS t u d y[J].D i a b e t e 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t e r n M e d,2016,164(8):542-552.[11]S c i r i c aB M,B h a t tD L,B r a u n w a l dE,e ta l.S a x a g l i p t i na n dc a rd i o v a s c u l a r o u t c o me s i n p a t i e n t s w i t h t y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s[J].NE n g l JM e d,2013,369(14):1317-1326.[12] W h i t e W B,C a n n o n C P,H e l l e rS R,e ta l.A l o g l i p t i na f t e ra c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e i n p a t i e n t sw i t ht y p e2d i ab e t e s[J].NE n g l JM e d,2013,369(14):1327-1335.[13] G r e e nJ B,B e t h e l MA,A r m s t r o n g P W,e t a l.E f f e c t o fs i t a g l i p t i no n c a r d i o v a s c u l a r o u t c o m e s i n t y p e2d i a b e t e s[J].NE n g l JM e d,2015,373(3):232-242.[14] P f e f f e rMA,C l a g g e t t B,D i a zR,e t a l.L i x i s e n a t i d e i n p a t i e n t sw i t h t y p e2d i a b e t e s a n d a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e[J].NE n g l JM e d,2015,373(23):2247-2257.[15] M a r s oS P,D a n i e l sG H,B r o w n-F r a n d s e nK,e t a l.L i r a g l u t i d ea n d c a r d i o v a s c u l a r o u t c o m e s i nt y p e2d i ab e t e s[J].N E n g l JM e d,2016,375(4):311-322.[16] Z i n m a n B,W a n n e r C,L a c h i n J M,e t a l.E m p a g l i f l o z i n,c a rd i o v a s c u l a r o u t c o me s,a n dm o r t a l i t y i n t y p e2d i a b e t e s[J].NE n g l JM e d,2015,373(22):2117-2128.[17] G a e d e P,V e d e l P,L a r s e nN,e t a l.M u l t i f a c t o r i a l i n t e r v e n t i o na n d c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e i n p a t i e n t sw i t h t y p e2d i ab e t e s[J].NE n g l JM e d,2003,348(5):383-393.[18] C a n n o n C P,B l a z i n g MA,G i u g l i a n o R P,e ta l.E z e t i m i b ea d d e d t o s t a t i n t h e r a p y a f t e r a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e s[J].NE n g l JM e d,2015,372(25):2387-2397.[19] M a l l i o nJ M,B e n k r i t l y A,H a n s s o nL,e t a l.E f f e c t o f i n t e n s i v ea n t i h y p e r t e n s i v e t r e a t m e n t a n do f a s p i r i n i na l o wd o s e i nt h eh y p e r t e n s i v e.T h e HO T(H y p e r t e n s i o n O p t i m a lT r e a t m e n t)s t u d y[J].A r c h M a l C o e u rV a i s s,1999,92(8):1073-1078.[20] D eB e r a r d i s G,S a c c o M,S t r i p p o l iG F,e ta l.A s p i r i nf o rp r i m a r yp r e v e n t i o n o fc a r d i o v a s c u l a re v e n t si n p e o p l e w i t hd i a be t e s:m e t a-a n a l y s i so fr a n d o m i s e dc o n t r o l l e dt r i a l s[J].B M J,2009,339:b4531.收稿日期:2016-08-19编辑:武峪峰㊃259㊃‘临床荟萃“2016年9月5日第31卷第9期 C l i n i c a l F o c u s,S e p t e m b e r5,2016,V o l31,N o.9Copyright©博看网. 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