药物化学 第九章抗肿瘤
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《药物化学》习题8参考答案
（第九章抗肿瘤药）
一、选择题
1 e
2 a
3 b
4 a
5 e
6 c
7 c
8 c 9 d 10 b 11 d 12 a 13 b 14 c
15 e 16 a 17 d 18 e 19 b 20 c 21 d
22 b 23 a 24 c 25 e 26 a 27 b 28 c
29 d 30 a 31 d 32 b 33 a 34 c 35 b
36 acd 37 abde 38 abc 39 bcd 40 abc
41 bce 42 bd 43 abc 44 cde 45 bcde
二、名词解释
1.烷化剂（Alkylating Agents）
答：烷化剂（Alkylating Agents）也称生物烷化剂，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团（如氨基等）发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。
2.DNA拓扑异构酶(Topoisomerase,Topo)
答：DNA拓扑异构酶(Topoisomerase,Topo)是细胞的一种基本核酶。
在许多与DNA有关的遗传功能中显示重要作用。
在天然状态时，DNA分子是以超螺旋的形式存在，在复制和转录时，DNA 拓扑异构酶催化DNA的超螺旋状态解旋，使DNA分子中的结合位点暴露，从而使参与复制或转录的各种调控蛋白发挥作用。
根据作用机制不同，拓扑异构酶分为拓扑异构酶（TopoI）和拓扑异构酶II（TopoII）。
TopoI催化DNA单链的断裂-再连接反应，TopoII则催化DNA双链的断裂-再连接反应。
3.抗代谢物设计原理
答：抗代谢物设计原理是利用生物电子等排原理将代谢物的结构作细微的改变而得。
为通过抑制DNA合成众所需得叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
正常细胞和肿瘤细胞的代谢途径相同，但二者之间的生长分数有差别，所以抗代谢药物能杀死肿瘤细胞而不影响正常的细胞。
但其选择也较小，对增生较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现毒性。
抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。
同时抗代谢药物抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病，但对某些实体瘤也有效。
三、填空题
1.按照作用原理，抗肿瘤药物可以分为直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰DNA和核酸合成的药物；抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物。
2.直接作用于DNA的药物主要包括烷化剂、金属铂配合物、博莱霉素类和作用于DNA拓扑异构酶的药物。
3.烷化剂分为氮芥类、氮丙啶类（乙撑亚铵类）、甲磺酸酯类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。
4.DNA拓扑异构酶(Topoisomerase,Topo)是细胞的一种基本核酶，分为拓扑异构酶（TopoI）和拓扑异构酶II（TopoII）。
分别催化DNA单链的断裂-再连接反应和催化DNA双链的断裂-再连接反应。
5.以DNA拓扑异构酶作为作用靶的抗肿瘤药物主要有喜树碱（Camptothecin）。
6.作用于TopoII的抗肿瘤药物有非嵌入型和嵌入型两种。
7.干扰DNA合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，是利用生物电子等排原理将代谢物的结构作细微的改变而得。
8.抗代谢作用是基于正常细胞和肿瘤细胞之间的生长分数的差别，所以能杀死肿瘤细
胞而不影响正常的细胞。
但其选择性也较小，对增生较快的正常细胞也呈现毒性。
9.抗代谢药物干扰DNA的合成，所以抗瘤谱比较窄，为细胞周期特异性药物，临床
上多数用于治疗白血病。
常用的抗代谢药物有氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶
呤等。
10.抗有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，通过干扰细胞周期的有丝分裂阶段（M 期）从而抑制细胞分裂和增生。
11.秋水仙碱是在微管蛋白上有一个结合位点，对乳腺癌疗效较好，由于其毒性较大，
临床上只用于抗痛风和抗风湿性关节痛。
12.长春碱类生物碱在微管蛋白上有二个结合位点，在与微管蛋白结合时，与未受损的
微管蛋白在“生长末端”（the growing ends）有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚和称微管。
四、问答题
1. 试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。
2. 为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？
3. 抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。
4. 试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。
5. 氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述
各部分的主要作用。
参考答案
1. 答：脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，其对生物大分子的烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2）。
脂肪氮芥属于强烷化剂，抗肿瘤活性强，但毒性也较大。
芳香氮芥中氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，其烷化历程为单分子亲核取代反应（SN1）。
和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。
2. 答：环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。
由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。
进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应消除（逆Michael加成反应）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。
因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其它氮芥类药物小。
3. 答：抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物很相似，多是将代谢物的结构作细微的改变而得。
例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。
用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半径和H原子半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，而且C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。
4. 答：顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。
其水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。
5. 答：氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。
芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际上是一种烷化剂，后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不能直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。
氮芥类药物分子是由两部分组成：烷基化部分及载体部分。
烷基化部分（双--氯乙氨基）是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。
