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本科毕业论文论文题目：隆诺酮类药物的研究进展院系：天津医科大学药学院专业：药学（独立本科段）年级：2012学生姓名：候扩指导教师：2014 年8月目录1前言............................................................ # 2研究内容与方法............................................ #2. 1唾诺酮类药物的作用机制....................................... # 2.2卩奎诺酮类药物的化学结构分类方法.............................. # 2. 3卩奎诺酮类药物的传统分类方法................................. # 2. 4嚨诺酮类药物的新分类方法..................................... # 3结果............................................................ #3. 1嗤诺酮类药物的药物代谢动力学特点............................. # 3. 2 n奎诺酮类药物的耐药机制 ..................................... # 3. 3卩奎诺酮类药物的合理应用..................................... # 4讨论............................................................ #4. 1卩奎诺酮类药物的预防用药..................................... # 4.2嗤诺酮类药物的联合用药........................................ # 4. 3卩奎诺酮类药物的座诺酮类药物的相互作用及注意事............... # 4. 4 “奎诺酮类药物的研究展望..................................... # 5小结............................................................ # 参考文献......................................................... n附录....................................................... #致谢............................................................. n口奎诺酮类药物的研究进展摘要目的：唾诺酮类药物是全人工合成的含有4T奎酮母核的3位均有竣基的一类抗菌药⑷，是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交义耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势。
喹诺酮类抗菌药的研究进展摘要】结合实际情况，本文对喹诺酮类抗菌药的活性和抗菌谱、作用机理、临床使用和不良反应进行详细分析，重点对新一代喹诺酮药物特点进行介绍。
【关键词】喹诺酮类抗菌药物；感染；研究进展【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）26-0013-02The research progress of quinolone class of antimicrobials Sun Guowei.Hainan Huanglong Pharmaceutical co., LTD., Hainan Province, Haikou 570311, China【Abstract】Combined with the actual situation, in this paper, the quinolone antibacterial activity and antibacterial spectrum, mechanism, clinical use and adverse reactions are analyzed in detail, focusing on the characteristics of a new generation of quinolone drugs is introduced.【Key words】Class quinolone antibacterial drugs; Infection; The research progress喹诺酮类是典型合成类抗菌药物，当前在治疗腹腔，呼吸道与尿路感染中取得了良好效果。
相关报道指出，从销售量上来看，喹诺酮类药物仅次于β-内酰胺类药物。
占抗菌药物种类的第二位。
近几年，不断有新的喹诺酮类药物上市，属于研发速度最快的一种药。
最新一代喹诺酮抗菌药在抗菌活性，作用机理和药物动力学特点的等方面和环丙沙星存在较大不同，和传统药物相比，其适应症和临床应用范围也有所增大。
喹诺酮类抗菌药研究进展近年来，喹诺酮类抗菌药在临床上得到了广泛的应用，成为了重要的治疗药物之一。
喹诺酮类抗菌药不仅具有广谱抗菌效果，而且具有良好的组织渗透性和生物利用度，能够在短时间内达到高浓度，并且在体内半衰期较长，从而实现长期抗菌治疗。
本文将以喹诺酮类抗菌药的研究进展作为主题，从喹诺酮的发现历史、化学结构、作用机理、药物代谢和不良反应等方面进行概述。
一、喹诺酮的发现历史喹诺酮类抗菌药在20世纪50年代由HO Hofmann首先合成。
最初的化合物只有弱效的杀菌功效，其后通过结构修饰不断改进和扩大新的代表性化合物。
第一代喹诺酮包括氧氟沙星和氧氟沙星，这些化合物具有广谱抗菌活性，但是由于其毒性和不良反应引起了人们的重视。
经过不断的改良，第二代和第三代喹诺酮的分子结构进一步优化，并且对革兰氏阴性菌、肠道菌群和肺炎链球菌等病原体具有更好的杀菌作用。
目前市场上常见的喹诺酮类抗菌药物主要包括头孢氨苄、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等，其中氧氟沙星属于第一代喹诺酮药物，其他为第二代或第三代喹诺酮药物。
二、喹诺酮类抗菌药的化学结构喹诺酮类抗菌药分子结构是由喹啉环和吡咯环组成，其中喹啉环在分子结构中起着重要的作用，因此也被称为“喹诺酮环”。
该结构明显影响了该类药物的抗菌活性和药理学作用。
喹诺酮类抗菌药的常见结构如图1所示。
图1 喹诺酮类抗菌药分子结构三、喹诺酮类抗菌药的作用机理喹诺酮类抗菌药的作用机理主要是通过与细菌的DNA拓扑异构酶结合，阻止DNA分离和DNA的拷贝。
氟喹诺酮类抗菌药的最新研究进展汪阿鹏，冯连顺 编写 刘明亮，郭慧元 审校（中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050）摘要：氟喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广、杀菌活性强、毒性低及疗效高等诸多优点，在临床上广泛用于各种细菌感染的治疗。
然而，长时间的使用甚至滥用，细菌已通过突变和染色体介导等途径对这类药物产生了严重的耐药性。
因此，亟需开发对耐药菌有效的新型氟喹诺酮抗菌药。
氟喹诺酮的C-7位取代基与抗菌谱、抗菌活性、药代动力学性质和安全性等息息相关，被认为是最适合修饰的位点。
事实上，近年来上市的新氟喹诺酮类抗菌药绝大多数是对此位点修饰的成果。
此外，向氟喹诺酮的C-7位引入大体积的取代基并不会影响此类化合物的渗透性，故向此位点引入其它药效团的杂合体策略引起了研究人员的广泛兴趣。
氟喹诺酮杂合体可能具有双重作用机制，对耐药菌和厌氧菌具有潜在的活性。
特别值得一提的是，多个氟喹诺酮杂合体如利福霉素-氟喹诺酮杂合体CBR-2092和β-内酰胺-氟喹诺酮杂合体Ro-23-9424等目前正处于临床评价阶段，有望于不久的将来为人类健康服务。
本文将着重介绍近年来氟喹诺酮类化合物尤其是杂合体在抗菌领域的最新研究进展，并归纳此类药物的构-效关系，以启迪科学家设计活性更高的候选物。
关键词：氟喹诺酮； 抗菌药；耐药菌； 构-效关系中图分类号：R978.1+9 文献标志码：A 文章编号：1001-8751(2019)03-0171-09收稿日期：2019-01-11作者简介：汪阿鹏，助理研究员，主要从事抗感染药物的研发工作。
1 前言随着抗菌素的广泛、长期使用甚至滥用，细菌包括革兰阳性菌、阴性菌和其它致病菌对几乎所有的抗生素均产生了不同程度的耐药性。
耐药菌的不断涌现和在世界范围内的广泛传播不仅已成为临床医师所必需经常面对的棘手问题，而且因此丧命的患者人数不断攀升。
因此，研发对药敏型和耐药型致病菌具有活性的新型抗生素迫在眉睫。
氟喹诺酮药物中间体合成研究氟喹诺酮类药物是一类重要的抗生素，具有广谱的抗菌作用，被广泛应用于临床治疗。
本文主要介绍氟喹诺酮药物的中间体的合成研究。
氟喹诺酮类药物的合成主要分为两步：第一步是合成四环酮中间体，第二步是对四环酮进行C-7位取代反应。
合成四环酮中间体的方法有多种，其中最常用的方法是从苯并二氮杂茂和卤代酮合成。
该方法的反应步骤如下：首先将苯并二氮杂茂和卤代酮在碱性条件下反应，生成乙酰基苯并二氮杂茂。
接着，在酸性条件下进行酰胺化反应，生成相应的胺酸盐。
然后用盐酸和硫酸分别进行水解和酸化，得到四环酮的中间体。
用碳酸二乙酯和臭氧进行氧化反应，得到四环酮中间体。
第二步是对四环酮中间体进行C-7位取代反应。
一般采用的方法是利用碱性条件下的格氏试剂和溴代烷进行反应。
该反应可以在酸性条件下进行，通过去质子取得C-7位的氢，然后通过质子化和水解反应得到相应的C-7位取代产物。
还有一些其他方法可以合成氟喹诺酮类药物的中间体。
可以利用总合顺式扩环反应和串联反应来合成四环酮中间体。
总合顺式扩环反应指的是利用类催化剂、还原剂和缩合剂对合适的化合物进行加热反应，生成四环酮中间体。
串联反应是指在一个反应条件下连续进行多个反应步骤，生成目标产物。
氟喹诺酮药物的中间体合成研究主要包括合成四环酮中间体和对四环酮进行C-7位取代反应两个步骤。
这些方法都可以通过一些简单的化学反应得到，为氟喹诺酮类药物的合成提供了重要的基础。
未来还需进一步完善和改进这些方法，以提高中间体的产率和纯度，为氟喹诺酮类药物的研发和生产提供更好的支持。
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20世纪80年代以来，氟喹诺酮类药物的发展十分迅速，现已成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒抗感染化学合成药物。
我国2003年以前该类药物的研发概况已有综述[1]。
本文对其后的研发进展进行总结，包括新上市的莫西沙星(moxifloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)等合成工艺改进，以及新氟喹诺酮类活性化合物的合成及抗菌活性评价。
1 2003年以来的研发概况巴洛沙星是日本中外制药株式会社与韩国Choongwae公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，2002年11月首次在韩国上市。
本品对G+菌、G–菌以及厌氧菌具有广谱抗菌活性，用于治疗由细菌引起的各系统感染。
江苏豪森药业公司等在我国研制后，2007年获准上市。
本品的水溶性较差，只有口服剂型，抗菌谱与已上市的其它氟喹诺酮类药物相比无显著特点，市场前景并不十分看好。
普卢利沙星是日本新药公司和明治制果公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，2002年12月在日本上市。
本品的最大特点是对包括耐药性不断增加的铜绿假单胞菌在内的G–菌具有较好的抗菌活性，主要用于治疗呼吸道感染和尿路感染。
南京白敬宇制药、成都倍特药业和江苏正大天晴药业等7家企业于2006年获准生产，预期临床应用前景良好。
甲磺酸帕珠沙星(pazufloxacin mesilate)是日本富山化学株式会社和日本三菱制药株式会社共同开发的注射用广谱氟喹诺酮类抗菌药，对各种耐药性葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有良好的活性，2002年5月在日本上市。
2004年由湖南华纳大药业有限公司首先获准生产。
预计本品在我国抗感染化疗领域中的使用将逐步增加，但生产成本较高，售价较贵，市场份额很难与左氧氟沙星相匹敌。
另外两个具有优秀广谱抗菌活性的新氟喹诺酮类药物莫西沙星(moxifloxacin)和吉米沙星(gemifloxacin)因有关知识产权不能仿制，国内市场销售的制剂分别由北京拜耳医药保健品有限公司和广东丽珠集团独家代理销售。
第28卷第9期2011年9月沈 阳 药 科 大 学 学 报Journa l o f Sheny ang Phar m aceutica lU nive rsit yV o l 128 N o 19Sep .2011p 1756收稿日期:2010-10-11作者简介:高硕(1981-),女(汉族),辽宁沈阳人,图书馆馆员,硕士,主要从事医药信息的研究,T e l .024-********,E -m ail ruby s huo2007@ 。
文章编号:1006-2858(2011)09-0756-04氟喹诺酮类药物的研究进展高 硕,张红梅,蒋若冰(沈阳药科大学图书馆,辽宁沈阳110016)摘要:目的综述氟喹诺酮类药物的最新研究进展。
方法对氟喹诺酮类药物抗菌作用及机制、耐药机制、不良反应、配伍禁忌等研究进展进行分类、归纳与总结。
结果氟喹诺酮类药物具有不错的市场应用前景,但需注意可能的不良反应及耐药性的发生。
结论氟喹诺酮类药物具有开发的可行性。
关键词:氟喹诺酮;作用机制;耐药机制;不良反应中图分类号:R 97811 文献标志码:A20世纪80年代以来,氟喹诺酮类药物的发展十分迅速,现已成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒抗感染化学合成药物。
氟喹诺酮类药物属第三代喹诺酮类抗菌药,发明于20世纪80年代,是在喹诺酮萘啶环的6位处引入了氟原子,7位上都连有哌嗪环,因而又统称氟喹诺酮类,是一系列新型氟取代的喹诺酮类衍生物。
该类药物的抗菌谱明显比第一、二代扩大,抗菌活性显著增强,不良反应较小。
对葡萄球菌、肺炎球菌、某些厌氧菌、支原体等均有效,特别是对铜绿假单胞菌效果好,几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。
近年来,新氟喹诺酮类药物广泛应用于临床,但是,随着临床应用范围扩大,这类氟喹诺酮类药物不良反应相继出现。
现对氟喹诺酮类药物的研究进展做一综述,为临床应用提供参考。
1 抗菌作用氟喹诺酮类药物抗菌谱广,对革兰阳性菌如:金葡球菌、链球菌、肺炎球菌,革兰阴性杆菌和球菌以及淋球菌具有高度的抗菌活性,包括大肠埃希菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌均有极高的抗菌活性[1-3]。
此外,对某些衣原体、螺旋体、支原体和某些厌氧菌也有极强的抑制作用。
对甲氧苄啶、磺胺药耐药的细菌,庆大霉素耐药的铜绿假单胞菌,耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌也有效。
氟喹诺酮类为杀菌药,杀菌浓度与抑菌浓度相同或为后者的2~4倍。
但氟喹诺酮类药物对病毒、真菌、原虫等均无效。
该类药物理想的杀菌质量浓度为011~10g #mL -1,在较高质量浓度下杀菌效果降低。
此外,氟喹诺酮类对许多细菌如:金葡菌、链球菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌等能产生抗菌药物后效应,一般可维持几个小时。
2 作用机制氟喹诺酮类药物通过抑制细菌DNA 螺旋酶和拓扑异构酶I V,阻碍DNA 合成而导致细菌死亡。
DNA 螺旋酶由2个A 亚单位与2个B 亚单位组成,能将染色体正超螺旋的一条单链(后链)切开,接着B 亚单位使DNA 的前链后移,A 亚单位再将切口封住,形成负超螺旋结构。
氟喹诺酮类药并不是直接与DNA 螺旋酶结合,而是与DNA 双链中非配对碱基结合,抑制DNA 螺旋酶的A 亚单位,使DNA 超螺旋结构不能封口,不能形成负超螺旋结构,阻断DNA 复制,导致细菌死亡[4-5]。
3 耐药机制氟喹诺酮类药耐药菌的来源通常有医源性、动物源性、食源性。
主要存在3种机制:(1)细菌DNA 促旋酶亚基A 或拓扑异构酶变异;(2)细菌的细胞膜通透性下降使进入细胞内的药物减少;(3)药物主动外排导致细胞内药物浓度下降。
3种机制一般同时并存,而且氟喹诺酮类药物作第9期高硕等:氟喹诺酮类药物的研究进展用机制大都相同,故可出现交叉耐药性。
自氟喹诺酮类药物上市后,在临床和畜牧养殖业的滥用,导致细菌耐药率总体呈逐年上升趋势,耐药菌株也逐渐增多[6-9]。
此外,据文献报道,2006、2007年度卫生部全国细菌耐药监测网经84家医院监测结果显示,大肠杆菌对环丙沙星的耐药率为7113%,对左氧氟沙星的耐药率为6712%。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌对左氧氟沙星的耐药率分别超过7010%和4010%[10]。
氟喹诺酮类药物作为第三代喹诺酮类抗菌药,不仅药物之间存在交叉耐药性,而且与第四代喹诺酮类药物亦有交叉耐药性[11]。
4不良反应在临床应用中,研究人员发现,新氟喹诺酮类药物不良反应可在人体的多个系统、器官和组织中表现出来[12-15]。
411过敏反应据统计,氟喹诺酮类药物导致的过敏反应最为常见,所占比例为25185%,过敏反应中又以皮疹和荨麻疹居多,占过敏反应报告总数的19142%。
光毒性是人们对氟喹诺酮类药物最为关注的不良反应之一。
轻度光毒性主要表现为皮肤出现红斑、水肿、脱屑及色素过度沉着,严重的病人可出现疼痛性大疱。
停药后,大部分患者在几周内症状消失,恢复正常。
412消化系统反应氟喹诺酮类药物导致的消化系统反应主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、结肠炎、消化道出血等。
据文献报道,6%~10%的病人应用加替沙星和莫西沙星会发生恶心,这一发生率与格雷沙星和曲伐沙星相似;吉米沙星与左氧氟沙星恶心的不良反应轻微,但呕吐、腹泻的发生率在1%~ 5%[12]。
413循环系统反应氟喹诺酮类药物导致的循环系统反应主要表现为心慌、胸闷、全身乏力、心率加快、心音强弱不等、室上性心动过速等。
所有的氟喹诺酮类药物均有潜在的QT c间期延长作用,严重程度不同,轻至无症状的、无临床意义的QTc延长,重至发展为尖端扭转性室速。
格帕沙星与7例心脏猝死及数例尖端扭转性室速可能有关,已从市场撤除;一项研究显示,880例服用司氟沙星的患者QTc 间期从基线平均延长3%;一项监测75000例服用司氟沙星的患者的研究表明,有7例发生严重心血管系统反应[13-14]。
414中枢神经系统氟喹诺酮类药物导致的中枢神经系统反应主要表现为头昏、头痛、情绪不安、失眠、眩晕、复视、色觉分辨力改变、幻觉、幻视等,易诱发癫痫,对于患有中枢神经系统疾病的患者应禁用。
严重的神经毒性反应则可表现为神经疾病反应,如:幻觉、抑郁、惊觉。
据文献报道[15],接受加替沙星、吉米沙星及莫西沙星治疗的病人,头晕的发生率相似,均在1%~5%;此外,曲伐沙星还有神经兴奋作用,故有潜在的致病性或神经心理疾病倾向的病人应避免使用。
415肝肾损害培氟沙星约50%经肝脏代谢,诺氟沙星致肝损伤发生率2%~4%,大剂量使用诺氟沙星(1200~1600mg#d-1)时可发生结晶尿,但多为一过性。
另可发生一过性白细胞减少,血清转氨酶、血尿素氮、血肌酐值升高等。
416骨关节损害动物实验表明,氟喹诺酮类药物对所有幼龄动物均有潜在的关节软骨毒性,而对成龄动物的关节软骨毒性作用则不明显。
由于在动物试验中发现使用临床治疗剂量可导致幼龄动物出现软骨损伤,因此严格规定儿科禁用喹诺酮类药物并且该类药物可分泌到母乳中,应避免在孕妇及哺乳妇女中使用。
法国的研究资料显示[16],培氟沙星是引起肌腱炎最常见的氟喹诺酮类药物。
一项针对400例病例的分析发现,在以氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星和培氟沙星治疗的病人中,均伴有肌腱炎或肌腱损伤,其中大多数病人是60岁以上的老年人,肌腱损伤的出现从开始治疗到症状发作大约在1~150d左右。
5配伍禁忌在配伍用药时应注意[17-19]:不能与咖啡因(如苯甲酸钠咖啡因)、茶碱联用,若要应用,就要减少此2种药物的剂量。
也不能与利福平合用,因利福平是肝药酶诱导剂,而氟喹诺酮类药物具有较强的肝药酶抑制作用,合用后使氟喹诺酮类药物抗菌活性降低,甚至消失。
不能与氨茶碱同服,因为这类药物可抑制茶碱代谢,使茶碱因浓度升高,出现茶碱的毒性反应。
不能与抗胆碱药、碱757沈阳药科大学学报第28卷性药、H2受体阻滞剂配伍,因这几种类型的药物会降低胃液酸度,致使本类药物吸收不完全或形成结晶尿等。
不能与万古霉素合用,因合用后可导致毒性增加,出现肾小管上皮损害、蛋白尿等中毒症状。
不能与氯霉素、红霉素合用,因合用后可导致效用降低,同时对肝肾功能及神经系统的不良反应会进一步加重。
不能与阿霉素、吠喃妥因合用,因合用后毒性增加,且对肾功能不全者损害更大。
尽量不用含金属的药物(如:硫酸镁、铁制剂),因为金属阳离子与氟喹诺酮衍生物可以形成络合物,减少药物的吸收,降低药物作用。
总体来说,氟喹诺酮是近年来发展十分迅速的抗菌药物,因其有着相对更广的抗菌谱和抗菌活性,且兼具药物口服和静脉剂型,目前在我国的临床应用已经相当普遍。
新开发上市的药物在呼吸系统感染疾病方面的治疗具有显著优势,使得近两年的国内氟喹诺酮药物市场销售增长强劲。
国外研究指出,到2010年,氟喹诺酮类药物将超过目前销路最好的头孢菌素类,成为抗菌药市场中增长最快的一类药物[20]。
同时,令人担忧的是,随着临床的大范围使用,氟喹诺酮类药物的耐药性逐步显现出来。
有研究表明,氟喹诺酮类药物在同类药品中比其他品种更容易产生交叉耐药,因此,如何合理应用此类药物,防止新产品耐药过早发生,延长新产品生存周期是不容忽视的问题。
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