㊃专题㊃通信作者:袁雅冬,E m a i l :y yd 1108@126.c o m 恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症姜明明1,袁雅冬2(1.沧州市中心医院呼吸内科,河北沧州061000;2.河北医科大学第二医院呼吸内科,河北石家庄050000) 摘 要:静脉血栓栓塞症是恶性肿瘤的主要并发症之一,也是恶性肿瘤患者死亡的主要原因,在肿瘤患者中的发病率呈增加趋势㊂肿瘤患者存在多个静脉血栓栓塞症的高危因素,但有效的预防和治疗可以降低发病率和病死率,现就恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症的病理生理机制㊁危险因素评估㊁预防和治疗做一综述㊂关键词:静脉血栓栓塞症;肿瘤;并发症;预防;治疗中图分类号:R 619.2 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)04-0373-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.04.007M a l i g n a n t n e o pl a s m s a n d v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m J i a n g M i n g m i n g 1,Y u a nY a d o n g21.D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,C a n g z h o uC e n t r a lH o s p i t a l ,C a n g z h o u 061000,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y u a nY a d o n g ,E m a i l ;y yd 1108@126.c o m A B S T R A C T :Ve n o u s t h r o m b o e m b o l i s m (V T E )i s am a j o r c o m p l i c a t i o no fm a l i g n a n t n e o p l a s m s ,a n d i s o n e of t h e l e a d i ng c a u s e s o f d e a t hi n p a t i e n t sw i th m a li g n a n tn e o p l a s m s .T h e i n c i d e n c eo fV T Ei nt h i s p a r t i c u l a r p o pu l a t i o ni s w i d e l y i n c r e a s i n g .S e v e r a lr i s kf a c t o r sf o rd e v e l o p i n g v e n o u st h r o m b o s i s u s u a l l y c o e x i s ti n m a l i g n a n tn e o pl a s m s p a t i e n t s .E f f e c t i v e p r o p h y l a x i sa n dt r e a t m e n to fV T E w o u l dr e d u c e m o r b i d i t y a n d m o r t a l i t y ,a n di m p r o v e q u a l i t y of l i f e .T h i s r e v i e w w i l l f o c u s o n t h e p a t h o p h y s i o l og y ,r i s k f a c t o r s ,a n d a sw e l l a s d i s c u s s th e p r e v e n ti o n a n dm a n a g e m e n t r e g i m e n s o fV T E i nm a l i g n a n t n e o pl a s m s .K E Y W O R D S :v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m ;n e o p l a s m s ;c o m p l i c a t i o n s ;p r e v e n t i o n ;t h e r a py姜明明,在职博士,主治医师,2009年毕业于河北医科大学,同年于沧州市中心医院呼吸内科工作,现就读于首都医科大学,研究方向为慢性气道炎症及肺血管疾病㊂恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症(v e n o u st h r o m b o e m b o l i s m ,V T E )关系密切,恶性肿瘤是V T E 的重要高危因素,V T E 是恶性肿瘤患者的主要并发症之一㊂随着手术㊁化疗㊁放疗㊁生物靶向治疗等治疗技术的发展,恶性肿瘤患者生存期延长,V T E在肿瘤患者中的发病率呈增加趋势㊂合并V T E 使肿瘤患者的病死率增加了2~8倍,只有12%合并V T E 的恶性肿瘤患者生存期超过1年[1],V T E 已经成为恶性肿瘤患者死亡的第二大原因㊂有研究发现恶性肿瘤患者合并V T E 的风险为普通人群的4~7倍,发生率约为4%~20%[2]㊂一项m e t a 分析结果显示肿瘤患者中V T E 总体发生率为13/1000人/年(95%C I =7~23),存在转移或接受手术㊁化疗的患者中发生率为68/1000人/年(95%C I =48~96)[3]㊂由于研究人群㊁监测手段㊁随访开始及持续时间不同,各研究报道的数据不同,然而,V T E 在肿瘤患者中的发生率可能仍然被低估了,部分V T E 是在协助肿瘤诊断或评价肿瘤分期时发现的,尸体解剖结果显示在50%已故的肿瘤患者中发现了深静脉血栓形成(d e e p ve i nt h r o m b o s i s ,D V T )或肺栓塞㊂现就恶性肿瘤合并V T E 的病理生理机制㊁危险因素评估㊁预防和治疗方面综述如下㊂1 病理生理机制肿瘤患者静脉血栓形成的机制十分复杂,多个因素共同参与使机体防御血栓形成的能力减弱㊂卧床㊁肿瘤压迫静脉导致血液瘀滞;肿瘤细胞本身㊁化疗药物㊁手术引起血管内皮损伤;肿瘤细胞释放促凝物质,影响血小板的功能及凝血级联反应,使机体处于血液高凝状态,其中组织因子等凝血因子㊁癌促凝素㊁血小板㊁炎症细胞因子起到主要作用㊂组织因子(T i s s u eF a c t o r ,T F )是一种跨膜糖蛋㊃373㊃‘临床荟萃“ 2016年4月5日第31卷第4期 C l i n i c a l F o c u s ,A pr i l 5,2016,V o l 31,N o .4Copyright ©博看网. All Rights Reserved.白,它作为外源性凝血过程的启动因子,与凝血因子Ⅶ结合形成复合物,间接激活凝血因子X,诱导血栓事件的发生㊂近年来,研究发现多种肿瘤细胞均可以持续表达T F,通过出胞的方式释放携带T F的微粒(m i c r o p a r t i c l e s,M P s)㊂Z w i c k e r等[4]发现T F-M P s水平升高与肿瘤患者的V T E相关,调整后O R 为3.72(95%C I=1.18~11.76,P=0.01),T F-M P s中位数水平(7.1ˑ104个/μl)明显高于特发性V T E和未合并V T E的肿瘤患者,抑制T F-M P s的作用可能减少V T E的发生㊂T F-M P s也许可以作为评价肿瘤患者V T E风险的生物标记物,但需要进一步深入研究证实㊂除T F以外,K a k k a r及H o f f m a n等[5-6]报道肿瘤患者的凝血因子Ⅶa㊁Ⅻa㊁Ⅴ㊁Ⅷ㊁Ⅸ㊁Ⅺ水平较正常对照组升高,提示凝血系统处于激活状态㊂另外肿瘤细胞可以激活纤溶酶原激活物抑制剂1和2,减低纤维蛋白溶解作用㊂肿瘤细胞可产生血小板生成样激素,使血小板数量增加,同时释放二磷酸腺苷㊁前列环素和血栓素,调节血小板的黏附和聚集[7]㊂肿瘤细胞可产生癌促凝素(c a n c e r p r o c o a g u l a n t,C P),C P是一种半胱氨酸蛋白酶,它不依赖于内源性及外源性凝血途径,可以直接激活凝血因子x和血小板,并促进血小板的聚集㊂另外肿瘤细胞与单核巨噬细胞相互作用,释放肿瘤坏死因子α(T N F-α)㊁白细胞介素1b(I L-1b)等细胞因子,使内皮细胞组织因子表达增加,血栓调节素表达下调,导致蛋白C系统活性的下降㊂T a f u r等[8]发现化疗前低水平蛋白C(H R=2.5,95%C I=1.1~5.5)和高水平的凝血因子Ⅷ(H R=3.0,95%C I= 1.1~8.0),可以作为V T E的预测指标㊂2危险因素评估恶性肿瘤患者存在多种V T E的危险因素,可以分为患者相关危险因素㊁肿瘤相关危险因素及治疗相关危险因素(表1)㊂其中肿瘤的部位㊁组织学类型㊁肿瘤分期㊁手术㊁化疗尤为重要㊂大量研究显示肿瘤部位不同,发生V T E的风险不同,肿瘤部位是影响V T E发生的重要因素之一,但各文献报道的结果不尽相同㊂一项回顾性分析纳入168例肿瘤患者,其中95例合并肺栓塞,肺癌最高(23%),其次为胰腺㊁胃㊁妇科肿瘤,膀胱㊁头颈部相对低[11]㊂在我国,以黏液性胰腺癌㊁胃肠道肿瘤㊁肺癌㊁前列腺癌㊁乳腺癌及卵巢癌为最常见[12]㊂新近一项国内研究纳入673例肺癌患者,V T E的发生率为13.2%,其中D V T和肺栓塞分别为6.2%和4.9%, 2.1%患者合并D V T和肺栓塞[13]㊂而一项m e t a分析显示:若接受手术㊁化疗㊁住院治疗和(或)存在远处转移,脑部肿瘤患者的V T E发生率为200/1000人/年,胰腺癌为155/1000人/年,前列腺癌患者的V T E的发生率较低,为19/1000人/年,而结直肠癌㊁肺癌㊁血液肿瘤发生率居中[3]㊂另一项研究报道,在多发性骨髓瘤㊁非霍奇金淋巴瘤㊁霍奇金淋巴瘤患者中V T E中发生率分别为5.0%㊁4.8%㊁4.6%[14]㊂表1肿瘤患者V T E危险因素患者相关因素肿瘤相关因素治疗相关因素年龄肿瘤进展期近期大手术卧床远处转移化疗(如顺铂㊁氟胞嘧啶)合并症:慢性肾病㊁慢性肝病㊁慢性心力衰竭㊁肥胖㊁糖尿病㊁动脉粥样硬化确诊初期肿瘤部位(肺㊁脑㊁胃肠㊁肾血液㊁妇科肿瘤)留置中心静脉导管激素治疗(地塞米松㊁雌激素)既往V T E病史抗血管生成药物(如贝伐单抗)化验检查:化疗前白细胞>11ˑ109/L[9]化疗前血小板>350ˑ109/L[9],H G B<100g/d l可溶性血小板选择蛋白(P-s e l e c t i n)㊁C-反应蛋白㊁高水平T F[10]有研究显示,肿瘤患者V T E的发生与病理类型有关,腺癌患者V T E的发生率高于鳞癌,目前认为与腺癌分泌粘蛋白成分激活促凝因子有关㊂B l o m 等[15]报道肺腺癌患者的V T E发生率大约为鳞癌的3倍,而另一项回顾分析显示小细胞肺癌与非小细胞肺癌的V T E发生概率相似,分别为10.8%和10.5%,其中腺癌与鳞癌患者分别为14.7%和5.3%[16]㊂肿瘤细胞的分化程度也是预测V T E发生的一项重要指标,恶性程度较高的肿瘤患者更容易发生V T E,研究发现低分化肿瘤患者V T E发生率高于高分化肿瘤患者,分别为(G3a n dG4,8.2%), (G1a n dG2,4.0%)[17]㊂肿瘤的转移过程会加重血液高凝状态,增加V T E的发生风险㊂在多元回归分析中,肿瘤的分期是最重要的危险因素(P<0.001)[18]㊂国内一项研究回顾性分析107例恶性肿瘤合并V T E患者,发现Ⅲ~Ⅳ期患者高发V T E[19]㊂另一项研究报道ⅢB 期~Ⅳ期的肺癌患者患V T E的风险是Ⅰ期~ⅢA 期肺癌患者的4.955倍[20]㊂C h e w等[21]发现局限期肿瘤与区域性转移发生V T E的危险比分别为1.9 (95%C I=1.6~2.2),4.0(95%C I=3.4~4.6)㊂一项队列研究包括235,149肿瘤患者,血栓栓塞事件无论是在转移阶段㊁区域性阶段在诊断的前6个月是最高的,随着病程的延长发生率呈下降趋势[22]㊂㊃473㊃‘临床荟萃“2016年4月5日第31卷第4期 C l i n i c a l F o c u s,A p r i l5,2016,V o l31,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.手术会增加肿瘤患者V T E风险㊂接受手术的肿瘤患者V T E风险是非手术的肿瘤患者的2~4倍[23],同时肿瘤患者术后发生D V T和P T E的风险比接受同样手术的非肿瘤患者分别增加了2倍和3倍,致命性P T E风险增加3倍,而且术后1个月内46%的死亡与V T E直接相关,尤其是胸腔㊁腹腔㊁盆腔大手术[24]㊂其主要原因有:①广泛的组织㊁血管损伤,促凝物质增加;②麻醉后下肢肌肉松弛,肌肉泵功能减弱;③长时间卧床,活动量减少;④术中㊁术后出血或脱水,血容量下降,血液黏滞度增加等㊂也有学者报道接受手术的肿瘤患者V T E风险降低,B l o m 等[25]研究发现卵巢癌㊁乳腺癌㊁结肠癌患者手术发生V T E的风险较未手术的低,但未说明血栓预防措施等方面情况,是否和肿瘤负荷减少有关尚不清楚㊂文献报道化疗药物增加肿瘤患者发生V T E风险达2.5~12.5倍[26],如传统化疗药物顺铂,血液系统肿瘤用药沙利度胺㊁贝伐单抗,另外促红细胞生成素㊁雌激素替代治疗及雌激素受体调节剂他莫昔芬均可使患者的V T E发生率升高㊂可能的原因主要有:血管内皮的损伤,原位血栓形成;促凝物质增加,抗凝物质减少;血小板易于黏附聚集,血浆蛋白C㊁蛋白S水平及活性降低等㊂已有专家根据危险因素建立预测模型以评估恶性肿瘤患者发生V T E的可能性,如K h o r a n a评分[27](表2)㊁A y评分[28]等㊂K h o r a n a评分包括5项指标:肿瘤部位,血小板计数,血红蛋白水平(或者应用红细胞生成刺激剂)㊁白细胞计数和体质量指数(B M I)㊂这些指标简单,在日常临床工作中容易获得㊂但仅被用来评价能活动㊁应用经典化疗药㊁实体瘤患者V T E风险,不适用于一般情况差及靶向治疗患者㊂而A y评分在K h o r a n a评分基础上增加了D-二聚体㊁可溶性血小板选择蛋白(P-s e l e c t i o n)两项指标,但由于D-二聚体检测方法多样,大部分实验室不能检测P-s e l e c t i o n而限制了其临床应用㊂表2K h o r a n a评分危险因素分数非常高危(胃腺癌胰腺腺癌)2高危(肺淋巴妇科肿瘤)1化疗前血小板计数>350,000/L1血红蛋白<100g/L(或应用红细胞生成刺激剂)1化疗前白细胞计数>11000/L1B M Iȡ35k g/m21注:低危1分;中危1~2分;高危ȡ3分3临床表现及诊断肿瘤患者合并V T E的临床表现无特异性,当出现肢体不对称性肿胀㊁皮温升高㊁静脉走行部位压痛㊁浅静脉扩张等表现时,应警惕下肢D V T,可行下肢静脉超声或C T静脉造影检查,部分患者亦可无局部症状㊂当患者出现用肿瘤难以解释的呼吸困难㊁胸痛㊁咯血㊁晕厥,甚至休克㊁心脏骤停,应警惕肺栓塞的发生,注意与药物性肺损伤㊁放射性肺炎㊁肺部感染等鉴别㊂2014年欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊断治疗指南推荐肿瘤合并肺栓塞的患者,应采用与有症状肺栓塞患者相似的诊断治疗方法㊂在临床工作中,应根据患者情况选择C T肺血管造影(C T P A)㊁核素肺通气/灌注显像㊁磁共振肺动脉造影及静脉造影㊁肺动脉造影协助明确诊断㊂值得注意的是,血浆D-二聚体在诊断中的价值,由于肿瘤细胞释放促凝物质,激活凝血系统,继发机体纤溶活动,导致局部纤维蛋白溶解,使血浆D-二聚体增高㊂研究发现,随血栓风险层级的升高,恶性肿瘤患者血浆D-二聚体水平显著增高㊂D-二聚体在肿瘤患者中的假阳性率比非肿瘤患者高3倍[29],因此肿瘤患者的D-二聚体阳性不能作为V T E发生的有效预测指标,而D-二聚体阴性水平与非癌症患者具有同样的排除价值[30]㊂鉴于V T E可以是肿瘤患者常见并发症之一,亦或是肿瘤的早期信号,大约10%的特发性肺栓塞患者在5~10年出现肿瘤,尤其是诊断肺栓塞后1~2年最为多见,因此,对无明确高危因素的 特发性 V T E患者应当高度警惕肿瘤的存在㊂欧洲肿瘤协会[31]推荐对此类患者进行隐形癌的筛查,如体格检查㊁胸片㊁大便潜血㊁男性泌尿系检查,女性妇科检查㊂如果高度怀疑隐形癌的存在,可考虑C T㊁消化内镜和肿瘤标记物等检查,有研究显示广泛筛选可以早期发现肿瘤,甚至正电子发射断层扫描C T (P E T-C T)检查,但对总的生存率无影响[32]㊂临床上很难鉴别瘤栓及血栓,如果患者病情进展迅速,应用抗凝等治疗后效果欠佳,症状持续存在,应考虑是否有瘤栓可能㊂肿瘤患者可合并肺瘤栓性微血管病,此病临床少见,多在尸体解剖后明确诊断,目前仅限于个案报道㊂肿瘤细胞进入肺循环后嵌顿在血管内,损伤血管内皮,激活凝血系统,一方面继发血栓形成,另一方面使炎症因子聚集,导致纤维母细胞增生,动脉内膜纤维化,造成肺小动脉及微动脉的完全不可逆的阻塞㊂文献报道多见于胃腺癌,其次为肺腺癌,也可见于乳腺癌㊁胰腺癌㊁结肠癌㊁肾癌等㊂临床表现为活动后呼吸困难㊁干咳,低㊃573㊃‘临床荟萃“2016年4月5日第31卷第4期 C l i n i c a l F o c u s,A p r i l5,2016,V o l31,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.氧血症,症状往往开始于就诊前3周到6个月,逐渐加重,大多数患者在就诊后1~2周病情急剧恶化而死亡[33]㊂C T P A㊁肺动脉造影对诊断的价值不大,心脏超声可见肺动脉高压㊁右心室扩大㊂高分辨C T可表现为树芽征和多发小结节,小叶间隔增厚,胸膜下楔形实变影伴有空洞形成,磨玻璃影等,食管内超声可协助发现血管内的瘤栓[34]㊂确诊有赖于病理学,可通过外科肺活检㊁电视胸腔镜肺活检㊁经支气管肺活检检查,但患者病情严重,很难完成㊂4V T E的预防恶性肿瘤是V T E的高危人群,同时V T E可增加诊疗的复杂性,严重时可使患者的生存率和无进展生存期缩短㊂合理预防不仅可有效减少V T E的发生,还可能改善患者的预后,因此预防十分重要㊂肿瘤患者V T E风险与其自身状况㊁肿瘤类型㊁以及治疗方式密切相关,因此V T E的预防需要个体化,并在整个病程中应不断进行风险评估㊂4.1住院㊁需要卧床的肿瘤患者多个指南推荐,住院㊁需要卧床肿瘤患者若无抗凝禁忌证应当选用抗凝药以预防V T E的发生㊂数项大型随机对照研究结果显示低分子肝素㊁普通肝素㊁或磺达肝癸钠的疗效相似,未增加出血风险,而低分子肝素㊁磺达肝癸钠使用更方便㊂预防治疗应持续到出院,因肿瘤患者出血风险相对较高,应密切观察患者的出血倾向㊂4.2非卧床的肿瘤患者对于非卧床的肿瘤患者不推荐常规应用抗凝药物预防V T E,建议临床医生评估抗凝治疗的风险与获益,A S C O指南推荐K h o r a n a评分ȡ3分的高危患者需要考虑抗凝治疗㊂P R O-T E C H T研究[35]纳入1150例非卧床肿瘤患者,比较那曲肝素和安慰剂在预防V T E的疗效和出血风险,结果显示,那曲肝素使有症状的D V T㊁肺栓塞减少,尤其是进展期或转移期的肺癌和胰腺癌患者,除血小板减少患者外,未增加出血风险㊂当多发性骨髓瘤应用沙利度胺或者来那度胺,尤其和地塞米松连用时,应给予低分子肝素或阿司匹林抗凝治疗㊂4.3接受手术的肿瘤患者2015年A S C O指南强烈推荐所有接受手术(如腹部㊁胸腔㊁盆腔手术)的恶性肿瘤患者均应考虑抗凝治疗以预防血栓形成,除非存在活动性出血或出血风险高㊂中度推荐在术前即开始用药,疗程至少7~10天㊂对于存在限制活动㊁肥胖㊁既往V T E病史等危险因素的重大腹部或盆腔手术患者可以延长至4周㊂机械装置应与药物联合应用,只有患者因活动性出血有抗凝禁忌证时才能单用非药物手段㊂在病程中不断进行评估,一旦禁忌证消失,即开始药物抗凝治疗㊂研究[36]显示低分子肝素和普通肝素预防手术后V T E优于与安慰剂,低分子肝素与普通肝素的效果无差异㊂5肿瘤合并V T E的治疗肿瘤患者一旦确诊合并V T E,应立即进行风险评估㊂若属于合并休克或者低血压的高危肺栓塞患者,在评估肿瘤状况后,医生应考虑溶栓治疗和(或)肺部取栓术,并同时评估患者的出血风险㊂若为中低危肺栓塞患者且无抗凝禁忌证,应立即开始抗凝治疗(初始疗程7~10天),可以选择普通肝素㊁低分子肝素或磺达肝癸钠,首选低分子肝素㊂其次选择华法林或低分子肝素作为长期药物以维持抗凝治疗㊂由于华法林的药物相互作用㊁I N R波动可导致V T E的复发或出血,而低分子肝素半衰期短,无需常规进行凝血指标监测,选择低分子肝素作为长期治疗对于合并V T E的肿瘤患者疗效更佳,更安全㊂D V T的肿瘤患者,应接受3~6个月以上的治疗,而合并肺栓塞的患者应接受6~12个月以上的治疗㊂对于活动性癌症或持续高危的患者,延长低分子肝素治疗,直至无限期或癌症治愈,可以减少V T E复发,并不增加出血风险[37]㊂腔静脉滤网的置入仅适用于有抗凝禁忌证或尽管经过长期低分子量肝素(L MWH)治疗仍反复发生V T E的患者㊂对于留置中心静脉导管的肿瘤患者,不建议常规进行抗凝预防V T E㊂新型抗凝药物在肿瘤患者中的应用价值尚需进一步评估㊂参考文献:[1] C h e w H K,W u n T,H a r v e y D,e ta l.I n c i d e n c eo fv e n o u st h r o m b o e m b o l i s m a n di t se f f e c to ns u r v i v a la m o n g p a t i e n t sw i t hc o mm o nc a n c e r s[J].A r c hI n t e r n M e d,2006,166(4):458-464.[2] F a l a n g a A.T h e i n c i d e n c e a n d r i s k o f v e n o u st h r o m b o e m b o l i s m a s s o c i a t e d w i t h c a n c e r a n d n o n s u r g i c a lc a n c e r t r e a t m e n t[J].C a n c e r I n v e s t i g,2009,27(1):105-115.[3] H o r s t e d F,W e s t J,G r a i n g e M J.R i s k o f v e n o u st h r o m b o e m b o l i s mi n p a t i e n t sw i t h c a n c e r:a s y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s[J].P L o S M e d,2012,9(7):e1001275.[4] Z w i c k e r J I,L i e b m a n H A,N e u b e r g D,e ta l.T u m o r-d e r i v e dt i s s u e f a c t o r-b e a r i n g m i c r o p a r t i c l e s a r ea s s o c i a t e dw i t hv e n o u st h r o m b o e m b o l i c e v e n t s i n m a l i g n a n c y[J].C l i n C a n c e rR e s,2009,15(22):6830-6840.[5] K a k k a r A K,D e R u v o N,C h i n s w a n g w a t a n a k u l V,e t a l.E x t r i n s i c-p a t h w a y a c t i v a t i o ni nc a n c e r w i t hh i g hf a c t o r V I I aa n d t i s s u e f a c t o r[J].L a n c e t,1995,346(8981):1004-1005.[6] H o f f m a n R,H a i m N,B r e n n e r B.C a n c e ra n dt h r o m b o s i sr e v i s i t e d[J].B l o o dR e v,2001,15(2):61-67.[7] L o n g e n e c k e r G L,B e y e m B J,B o w e n R J,e t a l.H u m a nr h a b d o s a r c o m a c e l l-i n d u c e d a g g r e g a t i o no f b l o o d p l a t e l e t s[J].C a n c e rR e s,2005,49(1);16-19.㊃673㊃‘临床荟萃“2016年4月5日第31卷第4期 C l i n i c a l F o c u s,A p r i l5,2016,V o l31,N o.4Copyright©博看网. 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