药物治疗子宫内膜异位症的研究进展

󰀁综述󰀁

子宫内膜异位症的在位内膜病变研究进展

仝佳丽󰀂综述,郎景和󰀂审校

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科,北京󰀂100730)

󰀂󰀂 摘要!󰀂子宫内膜异位症是子宫在位内膜的异位生长、浸润、周期性出血所致的多种临床病理表现。"在位内膜决定论"提出了在位内膜是子宫内膜异位症发生的源头,启发我们进一步探讨子宫内膜异位症的在位内膜病变,子宫内膜异位症与子宫内膜疾病的相关性。󰀂󰀂 关键词!󰀂子宫内膜异位症;子宫内膜;综述文献󰀂󰀂中图分类号:R711.71󰀂文献标识码:A󰀂文章编号:1004-7379(2010)06-0465-03

󰀂󰀂子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)简称内异症,是育龄妇女的常见病,其发病率呈上升趋势,可达10%~15%。Sampson的经血逆流学说是EMs发病学说的主导理论,随后EMs发生机制的基础和临床研究多集中于异位病灶的特性和盆腔微环境的异常上,对传统理论进行补充和论证。近年研究提出的∀在位内膜决定论#指出在位内膜在EMs发生发展中起重要作用,在位内膜是EMs发病的源头,为我们研究在位内膜与EMs发生的相关性提供了新的思路。1󰀂从Sampson经血逆流学说到∀3A#发病模式的∀在位内膜决定论#1.1󰀂Sampson经血逆流的发病学说󰀂1921年Sampson提出经血中间质内膜细胞和腺内膜细胞可经输卵管进入盆腹腔,种植于卵巢和邻近的盆腔腹膜器官,并在该处继续生长和蔓延,形成盆腔子宫内膜异位症。70年代后,腹腔镜技术的开展证实了腹腔中有经血逆流,同时在内异症病灶中发现了逆流的经血内膜成分。月经期行腹腔镜检查的妇女约70%盆腔有月经血,在证实了Sampson学说的同时却无法解释经血逆流至盆腔是常见的甚至是生理现象,但多数妇女并未罹患内异症。1.2󰀂在位内膜决定论󰀂内异症的现代定义是,内膜细胞在异位生长、发育、出血并引起症状。内膜细胞必须通过腹水、腹腔细胞和腹膜细胞外基质3道防线,完成黏附、侵袭、血管形成(Attachment∃Aggression∃Angiogensis)∀三步曲#,即∀3A#发病模式。内异症患者和非内异症患者的在位内膜的分子及生物学特质就存在差异,这些差异之源乃是基因差异,是内异症患者与非内异症患者在位内膜的根本差异[1]。基因质谱表达分析已经证实,内异症患者和非内异症患者在位子宫内膜组织和内膜内皮细胞基因表达的差异[2-4]。在位内膜本质的差异决定内异症患者在位内膜的∀3A#能力明显增强[1],临床易感性增强。2󰀂子宫内膜异位症的在位内膜病变2.1󰀂在位内膜细胞的持续增殖󰀂子宫内膜细胞直接受基因调控和间接卵巢甾体激素的调节,发生炎性反应,细胞增殖、凋亡、分化和血管形成、组织重建,表现为子宫内膜随月经周期出现周期性的形态学和生化改变。在位内膜细胞生长调控基因的异常表达及激素调节失衡均可导致在位内膜细胞增殖分化状态的改变,从而细胞功能发生异常。2.1.1󰀂基因调控异常󰀂内异症患者的在位内膜细胞于月经分泌期仍处于增殖状态,同增殖期子宫内膜。表现为细胞增殖标记物如核仁蛋白、细胞核抗原在内异症患者分泌期内膜腺细胞和间质细胞均高表达,代表DNA复制寿命的端粒长度显著增长,端粒酶活性增强[5]。在位内膜端粒酶异常表达导致内膜细胞生长调节的异常,促进内膜细胞增殖,成为内异症的发病因素[6]。所以,内异症患者分泌期内膜的持续增生不是单纯的增生期内膜的延续,是调节细胞周期的基因异常表达,无法启动DNA降解应答。此外,细胞凋亡调节基因异常也是促进在位内膜细胞增生的一个因素。子宫内膜细胞凋亡调节基因表达的定量测定表明,内异症在位内膜细胞抗凋亡基因DAD󰀁1、BCLxS、P53、PCN基因表达显著升高,而促凋亡基因BCL󰀁2、BCL󰀁xl显著下降,与内异症在位内膜细胞的持续增殖、凋亡抑制相关[7]。由HOXA10转录产物调节的目的基因Calpains5也促进细胞的凋亡。子宫内膜的间质细胞和腺细胞于整个月经期均表达Calpain5。内异症患者内膜细胞HOXA10低水平表达,导致Calpain5蛋白表达降低,通过HOXA10、Calpain5酶联途径抑制内膜细胞凋亡,促进内异症的发生发展[8]。在基因表达调控方面,小RNA是基因表达的关键调节因子,其对基因转录产物mRNA呈负向调节,小RNA异常表达导致多种疾病发生发展,包括肿瘤形成。子宫内膜小RNA异常表达,其抑制功能改变,从而调节内膜细胞周期的基因产物异常表达,促进细胞增殖而减少细胞凋亡,导致多种子宫内膜疾病,例如子宫内膜异位症、功能性子宫出血、子宫内膜癌。明确基因稳定表达过程中小RNA的关键调节功能,可通过调节内膜疾病的靶基因达到预防和治疗的目的[9]。2.1.2󰀂激素水平的调节󰀂子宫内膜异位症是激素依赖性疾病。动物实验已证实单一雌激素在引起罗猴子宫内膜增生的同时,也可引起子宫息肉、子宫腺肌症和子宫内膜异位症等内膜病变,为无拮抗雌激素刺激影响内膜形态结构提供动465现代妇产科进展2010年6月第19卷第6期󰀂ProgObstetGyneco,lJune2010,Vol󰀂19,No󰀂6物模型,同时提示在位内膜的改变与内异症发病的相关性[10]。雌孕激素通过细胞外信号调节激酶(ERK1/2)刺激内膜间质细胞(ESC)增殖、抑制细胞凋亡。ERK1/2是刺激细胞增生和分化的重要细胞内因子,与非内异症患者在位内膜相比,内异症患者分泌早、中期内膜间质细胞(ESC)ERK水平显著升高,体外培养ESC对雌激素刺激有明显的反应,雌孕激素联合显著增高ERK1/2磷酸化。所以内异症患者在位内膜分泌期内膜细胞持续保持增殖状态[11]。此外,卵巢甾体激素对内异症患者和非内异症患者ESC的迁移作用不同。孕激素明显刺激内异症患者ESC的迁移聚集,17󰀁󰀁雌二醇激活内异症患者和非内异症患者ESC动力,其对内异症ESC的作用尤为明显。细胞形态学和细胞骨架动力学研究证实,甾体激素对ESC迁移的作用是通过细胞骨架重构发生的[12]。2.2󰀂在位内膜的炎性反应󰀂在位内膜自身免疫调节的异常,与内异症的发生发展互为因果。内异症动物模型的在位内膜免疫调节基因表达与正常内膜有差异,异常的内膜免疫环境抑制内膜细胞凋亡、改变内膜功能基因的表达[13]。巨噬细胞在免疫应答中发挥重要作用,内异症患者腹腔液和异位内膜中的巨噬细胞聚集且活性增加,同时在位内膜的免疫细胞和免疫因子的数量也发生了显著改变,是内异症在位内膜免疫异常的主要表现。在位内膜的炎性反应是否是原发性的还有待进一步研究证实[14]。树突细胞是抗原呈递细胞,是启动免疫反应的关键。内异症患者增殖期在位内膜基底层CD1a+DC细胞显著高于正常内膜,增殖期和分泌期的在位内膜CD83+DC细胞表达均显著低于正常内膜。免疫细胞的改变在免疫应答及调节上发挥重要作用,与子宫内膜异位症发病及异位内膜的异常免疫反应相关[15]。2.3󰀂在位内膜蜕膜化的异常󰀂不孕是内异症的主要问题,内异症所致不孕的因素很多,相互叠加,涉及解剖、内分泌、免疫异常等。妊娠是最好的治疗,但是良好的宫腔内环境对胚胎的成功种植至关重要,所以内异症患者在位内膜的蜕膜化异常不可忽视。2.3.1󰀂内膜腺细胞的内分泌功能异常󰀂种植窗口期的子宫内膜腺细胞受孕激素调节,达到蜕膜化,分泌大量粘性蛋白与蛋白聚糖,以有利于胚胎种植。内异症患者于月经黄体期行在位内膜活检,病理提示内膜腺体不成熟,且不表达多聚糖,表明内异症患者内膜形态学异常与生化功能改变的相关性,可以解释部分不孕患者的内膜异常影响了囊胚的黏附[16]。胰岛素样生长因子结合受体1(IGFBP󰀁1)受HOXA10基因产物的反向调控,调节胰岛素样生长因子(IGF)活性,维持子宫内膜的蜕膜化。内异症患者在位内膜的IGFBP󰀁1过度表达,导致其与IGF作用失衡,同时异常升高的IGFBP󰀁1通过整联蛋白受体干扰正常的细胞信号传导途径,影响内膜腺细胞的分泌功能[17]。其他维持子宫内膜蜕膜化的蛋白,如󰀁󰀁3整联蛋白(IGT)、EMX2蛋白等也因受异常HOXA10转录产物的调节,蛋白功能降低。2.3.2󰀂内膜血管生长因子的异常表达󰀂在位内膜血管生成因子的表达异常,既是异位内膜侵袭生长的因素,也是在位内膜自身的病变,影响在位内膜分泌期的生化改变,从而干扰胚胎着床,是内异症合并不孕的原因之一。血管素在月经分泌期子宫内膜及蜕膜组织中表达显著升高,是维持正常妊娠的重要因子[18]。而内异症患者的在位内膜分泌期血管素表达缺失影响着胚胎着床[19]。新近发现的血管生长因子受体PROK1,是着床期及早孕期子宫内膜重要的血管形成因子,内异症患者在位内膜PROK1mRNA表达下调改变了内膜的生化环境[20]。2.3.3󰀂内膜细胞激素代谢的异常󰀂子宫内膜间质细胞中的孕激素受体通过旁分泌途径调节,增强转录因子Sp1蛋白与编码17󰀁󰀁羟基脱氢酶基因启动子结合,将内膜上皮内有生物活性的雌二醇转化为雌酮。但是,内异症患者在位内膜间质细胞的缺陷抑制这一生化过程,从而抑制上皮内雌激素的正常代谢,干扰在位内膜细胞正常的生理生化过程[21]。内异症动物模型证实在位内膜细胞中雌孕激素受体分布异常,表明内膜间质细胞和腺细胞的旁分泌调节异常,降低了孕激素受体的反应性,所致内膜容受性降低,不适合胚胎种植[22]。3󰀂子宫内膜异位症合并子宫内膜病变3.1󰀂分子生物学依据3.1.1󰀂子宫内膜的干细胞起源󰀂Gargeet等[23,24]的研究发现人子宫内膜是高度增生、周期性再生的组织,子宫内膜含有的少部分上皮细胞(0.22%)和间质细胞(1.25%),在体外培养具有干细胞行为,即具有定向诱导和无限增殖、分化的潜能。提出子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫内膜过度增生和子宫内膜癌等疾病所表现的内膜细胞的异常增殖都起源于在位内膜干细胞的异常分化与增殖,即内膜细胞异常增殖相关疾病发生的干细胞学说,表明了内异症患者的在位内膜异常与其他子宫内膜病变的同源性。增生的子宫内膜、子宫内膜异位症及EEC的子宫内膜干细胞均表达Musashi󰀁1,是神经及上皮干细胞分化的RNA结合蛋白,进一步证实子宫内膜异位症和子宫内膜腺癌等子宫内膜病变的子宫内膜干细胞来源[25]。3.1.2󰀂子宫内膜的免疫体系󰀂TL受体(toll󰀁likereceptors,TLRs)是重要的免疫调节受体,通过激活并诱导对病原体的免疫应答而在免疫系统中发挥重要作用。人类子宫内膜表达TLRs,其中TLR3和TLR4蛋白于子宫内膜腺上皮细胞表达,TLR4蛋白还于内膜的树突细胞、单核细胞和巨噬细胞等免疫细胞表达。子宫内膜增生、子宫内膜腺癌,尤其是低分化腺癌、子宫内膜异位症在位内膜中TLR3、4蛋白表达均降低,是原发内膜病变与子宫内膜异位症所共有的免疫系统异常[26]。3.2󰀂临床病理学依据󰀂子宫内膜病变主要包括子宫内膜息肉、子宫内膜增生和子宫内膜癌,传统观念认为子宫内膜息肉的发生与炎症有关,现多认为内膜息肉是一种良性的子宫内膜肿瘤,与其他子宫内膜病变的发生均系卵巢激素调节失衡所致。Kim等[27]等报告,46.7%的子宫内膜异位症患者同时合并子宫内膜息肉。国内的186例病例分析报告,因子宫466现代妇产科进展2010年6月第19卷第6期󰀂ProgObstetGyneco,lJune2010,Vol󰀂19,No󰀂6腺肌症、子宫内膜异位症行全子宫切除术,术后子宫内膜病理证实80例合并子宫内膜增生过长,63例合并子宫内膜息肉,3例子宫内膜癌,而正常的子宫内膜例数为40例。表明子宫内膜异位症、子宫腺肌症与内膜病变发生的相关性[28],尤其是45岁以上的内异症妇女同时合并子宫内膜增生、子宫内膜癌的几率更高[29]。子宫内膜异位症追根溯源是异位的内膜成分发生病理生理变化,引起一系列的临床特征,所以不可否认内膜与内异症发病的相关性,内异症与内膜病变的相关性。关注内膜病变、改善内膜环境、预防内膜疾病是否可以成为今后内异症诊治的一部分。

临床研究　子宫内　膜异位症术后药物治疗的临床研究　陈小玲　无锡市滨湖区胡埭镇社区卫生服务中心２１４１６１　【摘要】目的：观察子宫内膜异位症患者手术后药物治疗的疗效及不良反应。方法：将４５例行保守或半保守性手术的子　宫内膜异位症患者随机分为三组，米非司酮组１５例，妈富隆组１５例，对照组１５例，比较三组临床疗效、药物不良反应及　复发情况。结果：术后辅以药物治疗组的完全缓解率明显高于对照组，复发率低于对照组（Ｐ＜Ｏ．０５）。在不良反应方面，　米非司酮和妈富隆的不良反应均较少，症状轻微。结论：子宫内膜异位症术后必须辅以药物治疗。米非司酮和妈富隆均具　有安全、有效、经济实用、不良反应少等特点，能显著降低其复发率，是治疗子宫内膜异位症的有效药物。　【关键词】子宫内膜异位症；米非司酮；妈富隆　子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜，在子宫被覆　面以外的地方生长繁殖而形成的一种妇科疾病，是育龄妇女的常　见病，因其复发率较高，所以成为妇科难治性疾病，对患者的生　活质量造成了严重影响。主要临床表现是反复疼痛以及不孕，还　具有治疗后易复发的特点。近年来，发病率逐渐升高，手术作为　本病的主要治疗手段　，不能清除所有病灶，一般术后辅以药物　治疗，以此来抑制残留病灶，防止病情再次复发。因此减轻症状　及减少复发，提高受孕率是术后治疗的关键　。本研究选择采用　保守性手术后辅以药物治疗子宫内膜异位症的患者４５例，对其疗　效、不良反应、复发率进行观察、比较，报道如下。　１资料与方法　１．１一般资料　选择２０１０年１月至２０１２年１月行保守（保　留生育功能）或半保守（保留卵巢功能）手术后在我院就诊的４５　例子宫内膜异位症患者，年龄２１～４２岁，平均３３岁，均为育龄　期妇女，且有不同程度的腹痛及痛经，排除高血压、心脏病、糖尿病、　肿瘤、内分泌疾病史，肝肾功能正常，治疗前３月未使用过任何　一种激素。随机分为三组，米非司酮组ｌ５例，妈富隆组１５例，　对照组１５例，各组患者一般资料、子宫内异症疾病分期等比较无　显著性差异（Ｐ＞Ｏ．０５），具有可比性。　１．２方法　米非司酮组术后口服米非司酮片１２．５ｍｇ／天，连　用６个月，妈富隆组术后月经来潮第５天口服去氧孕烯炔雌醇片（妈　富隆），１片／天，连服２１天，待撤血后第５天开始下一个周期　用药，连用６个月。对照组术后未用药。用药６个月内每月复查　一次，停药后１年内每３个月复诊１次。复查内容包括症状、体征、　血常规、尿常规、肝功能、Ｂ超检查。观察药物不良反应，包括：　胃肠道反应（恶心、呕吐等）、雄激素作用（多毛、体重增加、　痤疮、脂溢性皮炎等）、低雌激素作用（不规则阴道出血、潮热、　阴道干涩等）、肝功能异常等。　１．３疗效判定标准　①完全缓解：无下腹疼痛、痛经、深部　盆腔触痛等症状，Ｂ超未再发现盆腔内异位囊肿。②部分缓解：　原有症状存在但明显减轻或盆腔内原有痛性囊肿缩小，未发现再　发囊肿。③复发：Ｂ超再次发现盆腔内异位囊肿，或再次出现周　期性、进行性加重的下腹痛。　１．４统计学方法应用ＳＰＳＳ１６．０统计软件，计数资料采用卡　方检验，Ｐ＜Ｏ．０５有统计学意义。　２结果　各组临床疗效及药物不良反应见表１及表２。　表１各组不良反应比较［例（％）］　表２各组ｌ临床疗效比较［例（％）］　与对照组相比，ａ　Ｐ＜Ｏ．０５。　３讨论　子宫内膜异位症作为一种容易复发的雌激素依赖性疾病，具　有向远处转移和种植生长的能力，故虽为良性病变，但具有恶性　行为。因此必须切除双侧卵巢以根治，但是育龄妇女多要求保留　卵巢功能甚至生育功能，故保守性手术多见，因此较易复发。据　有关报道，保守性手术的复发率为３０％～５０％　。故子宫内膜异　位症患者在行保守性手术后辅以药物治疗是完全必要的。本研究　中手术后未应用任何药物治疗的对照组缓解率明显低于药物治疗　组，而复发率则明显提高，这也证实了术后辅助药物治疗的必要　性。　米非司酮是一种孕激素受体拮抗剂，对子宫内膜孕酮受体的　亲和力比黄体酮强５倍，可产生较强的抗孕酮的作用，具有终止　早孕、抗着床、诱导月经及促进宫颈成熟等作用，与糖皮质激素　受体亦有一定结合力。米非司酮通过与受体结合，下调性激素受　体含量，阻断内膜对雌、孕激素的反应性，阻断孕酮的作用，抑　制卵巢功能，使异位的子宫内膜萎缩，从而抑制异位内膜细胞的　生长［５］。妈富隆即去氧去氧孕烯炔雌醇片，为速效、短效避孕药，　避孕机制是显著抑制排卵和阻止孕卵着床，并使宫颈液黏稠度增　加，精子穿透阻力增大，从而发挥速效避孕作用，对子宫内膜异　位症也有较好的疗效。本研究显示，米非司酮组和妈富隆组的完　全缓解率均高于对照组，复发率均低于对照组，具有显著性差异　（Ｐ＜Ｏ．０５）。不良反应中，米非司酮组有ｌ例出现轻微恶心，肝　功能损害的有２例，均为肝酶轻微升高，在停药后配合保肝药物　治疗后恢复正常。有３例出现潮热、乏力，均轻微，可耐受。妈　富隆组有１例出现轻微恶心，３例体重加重，１例痤疮，未有肝功　能异常及低雌激素作用表现。本研究结果表明，术后辅以药物治疗，　均可显著降低内膜异位症的复发率，同时能巩固和提高治疗效果。　而米非司酮和妈富隆均具有安全、有效、经济实用、不良反应少　等特点，是治疗子宫内膜异位症的有效方法。　参考文献　【１】黄丽云．卵巢子宫内膜异位症囊肿切除术后行米非司酮治疗妊　娠结局分析Ｕ】ｌ中国基层医药；２０１０，１７（４）：６２５　【２】徐正芬．盆腔子宫内膜异位症术后应用米非司酮与孕孕三烯酮　疗效观察卟中国基层医药；２０１０，１７（４）：５４６　（下转至第１　３８页）　

子宫内膜异位症的治疗进展

【摘 要】子宫内膜异位症是生育年龄妇女常见病，近些年来发病率升高，主要症状是疼痛及不育，严重影响患者的生活质量。目前治疗的方法很多，也极受关注。其治疗目的是治疗疾病缓解症状、防止复发，促进生育。方法按病变部位、范围及对生育要求而异，包括：期待疗法、药物及手术、联合应用治疗。

【中图分类号】r71 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2012）08-0589-02

1 期待疗法：

对患者定期随访，并对症处理引起的轻微经期腹痛，给予前列腺素合成酶抑制剂（吲哚美新布洛芬），希望生育者应尽早行不孕的各项检查，如子宫碘油造影、通液。首先应行腹腔镜检查。如腹腔镜下输卵管通液，对轻微病灶可在镜下处理，解除输卵管的扭曲，促使其尽早受孕。一旦妊娠，异位灶坏死萎缩。分娩后症状缓解并有望治愈［1］。经腹腔镜检查后轻症者，等待6-9个月，30-60%妇女未经治疗，也可受孕［2］，冷金花等报导 早期内异症病例采用期待疗法观察5-12个月妊娠率可达55%-75%。与保守治疗、药物治疗效果相当。结构表明：轻症年轻患者未用药及手术前等待其受孕方法是可行的［3］

2 药物治疗：

是指抑制疼痛的对症治疗。抑制雌激素合成使异位内膜萎缩，阻断下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的刺激和周期为目的的性激素治疗。

适用于慢性盆腔痛，痛经症状明显，有生育要求有卵巢囊肿形成的患者。目前，采用假孕疗法或绝经疗法，已成为临床治疗内异症的常用方法。

2.1 雄激素治疗：甲基睾丸素对抗雌激素，直接作用子宫内膜，使内膜萎缩 。天津总医院报导在服药期间80%患者症状改善，在适当的剂量下不抑制排卵，妊娠率可达11%-60%［4］

2.2 假孕疗法：

2.2.1 口服避孕药 最早用于治疗内异症的激素类药物其目的是降低垂体促性腺激素水平。并直接作用子宫内膜和异位内膜，导致子宫内膜的萎缩和经量减少，长期连续口服避孕药造成类似妊娠的人工闭经称假孕疗法。内异症为激素依赖性疾病，体内高孕激素水平可引起子宫内膜的萎缩。低雌激素状态引起的内膜萎缩，这正是假孕疗法及假绝经疗法的作用基础［2］ 孕激素：采用低剂量高效孕激素和炔雌醇复合剂 每日1片连用6-9个月，可持续抑制排卵。口服避孕1、2号可达假孕目的，使子宫内膜蜕膜化，停药后即恢复月经及排卵可提高受孕率，适用年轻轻症者。 岳天孚等报导此方法治疗妊娠率可达50-80%［4］副反应为恶心、轻度抑郁及纳水潴留。停药数周后痛经缓解，月经恢复。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(7), 1511-1515

Published Online July 2020 in Hans. /journal/acm https:///10.12677/acm.2020.107227

文章引用: 刘荣, 高成英. 子宫内膜异位症手术联合药物治疗的新进展[J]. 临床医学进展, 2020, 10(7): 1511-1515.

DOI: 10.12677/acm.2020.107227

New Advances in Endometriosis Surgery

Combined with Drug Therapy

Rong Liu, Chengying Gao

Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an Shaanxi

Received: Jul. 11th, 2020; accepted: Jul. 22nd, 2020; published: Jul. 29th, 2020

Abstract Endometriosis (EMs) is a common disease in women of childbearing age. EMs causes pelvic pain and infertility, seriously affecting women’s health and quality of life, even known as “benign can-cer”. Its lesions are extensive, diverse, extremely invasive and recurrent. It is a refractory disease. This paper mainly describes the new progress of EMs surgery combined with traditional drug