R_比卡鲁胺和S_佐匹克隆的合成

艾司佐匹克隆的药物化学作者：蒋文婧来源：《中国民族民间医药杂志》2009年第08期【摘要】失眠症的药物治疗已经历了巴比妥类、苯二氮卓类(BZ)和非BZ短效药物3个阶段。

佐匹克隆属于非苯二氮卓类药物。

艾司佐匹克隆是佐匹克隆的右旋异构体，是环吡咯酮类镇静催眠药，通过作用于苯二氮卓类（ω1型受体）-GABAA受体复合物特异的结合位点而发挥改善睡眠的作用。

它在药效与药动以及临床治疗等方面都具有与苯二氮卓类药物不同的特点。

本文讨论了艾司佐匹克隆的结构、理化性质、发现过程、构效关系、药理药动特点。

【关键词】艾司佐匹；克隆；药物化学【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)08-0021-02Esopiclone of Medicinal ChemistryJIANG Wenjing（Shihezi medical schools，Shihezi，Xinjiang，832000）【Abstract】 Insomnia drug therapy has a barbiturate, benzodiazepine class (BZ) and the three-stage non-BZ short-acting drugs. Zopiclone belongs to the nonbenzodiazepine class. Eszopiclone the (S)-enantiomer of the chiral hypnotic drug zopiclone, belongs to the cyclopyrrolone class of hypnotic drugs and acts as agonist at the type A γ-aminobutyric acid (GABA) receptor(ω1subtype) to improve the sleep quality. It has different characteristics in pharmacokinetics、pharmacodynamics and clinical treatment with benzodiazepine.This paper discusses the structure, physical and chemical properties、the discovery process, the structure-activity relationship, and pharmacological and pharmacokinetics characteristics of Eszopiclone.【Keywords】Esopiclone；Medicinal ；Chemistry艾司佐匹克隆（Esopiclone）化学名为(+)-(5S)-6-(氯吡啶2-甲酰基)-7-氧-6,7-二氢-5氢-吡咯[3,4-b]吡嗪-5-甲酰基4-甲基哌嗪-1-羧酸盐[(5S)-6-(5-chloropyridin-2-y1)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo(3,4-b)pyrazin-5-yl4-melhylpiperazine-1-carboxylate]。

抗雄激素药物比卡鲁胺的合成刘雅茹,冯雪松,孟繁浩,刘俊亭(中国医科大学基础医学院药学系,辽宁沈阳110001) 【摘要】目的:合成抗雄激素药物比鲁卡胺。

方法:以32三氟甲基242氰基苯胺和22甲基丙烯酰氯为起始原料经过酰化、环氧化、取代和氧化四步反应合成比卡鲁胺。

结果:总收率为22.5%。

结论:该方法简单易行,适合工业化生产。

【关键词】比卡鲁胺;抗雄激素药物;合成【中图分类号】R91415 【文献标识码】A 【文章编号】0258-4646(2005)06-0518-02Syn thesis of an an ti a ndrogen drug nam ed b i ca lut am i deL I U Ya2ru,FENG Xue2s ong,MENG Fan2hao,L I U Jun2ting(School of Phar macy,College of Basic Medical Sciences,China Medical University,Shenyang110001,China)【Abstract】　O bjecti ve:To synthesis bicaluta m ine,which is an antiandr ogen durg.M ethods:B icaluta m ide was p re2 pared fr om42cyano232(trifluor omethyl)aniline and22methylacryl oyl chl oride by four step s:acylati on,cyclizati on,substi2 tuti on,and oxidizati on.Results:The overall yield of bicaluta m ide was22.5%.Conclusi on:This synthetic method is si m2 p le and p racticable and is app licable t o industrial p r oducti on.【Key words】　bicalutam ide;synthesis;antiandr ogen drug 比卡鲁胺(bicaluta m ide)的化学名为:(±)2N2 [4′2氰基23′2(三氟甲基)苯基]232[(42氟苯基)磺酰基]222羟基222甲基丙酰胺,英文名:(±)2N2[4′2cya2 no23′2(trifluor omethyl)phenyl]232[(42fluor ophenyl) sulf onyl]222hydr oxy222methyl p r opana m ide。

催眠药艾司佐匹克隆（eszopiclone）2007V o1.28No.9世?界?Il6i?床?药?物催眠药WRLDCLlNICALDRUGS"一艾司佐匹克隆(eszopiclon)1商品名Lunesta2开发与上市厂商本品由美国SePracor公司研发,2005年4#J在美国首次上市.3适应证本品适用于失眠症的治疗.4药理作用本品为佐匹克隆的S一异构体,属非苯二氮革类催眠药.本品口服迅速吸收,达峰时间约为1小时,蛋白结合率较低(52%～59%),食物不影响本品的吸收.肝细胞色素P450(CYP)3A4和CYP2E1参与本品的代谢.当本品与CYP3A4}[p制剂酮康唑合用时,其血浆峰浓度可增加至原来的2.2倍.约10%的本品以原形随尿液排泄,消除半衰期约为6/J\B~.动物试验表明,小鼠(性别不限)接受本品剂量分别高达人体最高推荐剂量(MRHD)的8和20倍时,有可能导致皮肤肿瘤.本品尚可降低试验动物的生育谦卑诗能力.动物试验虽未提示本品有致畸性,但本品可引起出生幼仔体重和存活率降低.5临床评价扮慢性失眠Zammit等进行的一项随机多中心双盲临床研究,评价了本品用于成年失眠患者的疗效,308例患者随机接受本品(2或3mg,片剂)或安慰剂,连续观察44个夜晚,以多导睡眠图(PSG)监测(第1,15和29夜)和患者的主观陈述(第1,15,29和43或44夜)评价疗效,次日的残余效应用数字符号替换测验(DSST)来评价.结果表明,与安慰剂相比,本品3mg能明显缩短入睡时间(P<0.001),延长总睡眠时间(P<O.O01),明显改善睡眠质量(P<0.01),并使睡眠深度增加(P<0.05);本~=n2mg也能明显缩短.2kl~B,-j-Ia-J(p<0.001),延长总睡IAB,-J 间(P<0.01),并使睡眠质量和深度增~ll(P<0.05),但睡眠持续性没有显着改善.中断本品治疗未见反跳性失眠.DSST评分表明,患者精神运动行为与基线相比无减退,且与安慰剂组相比无差异.短暂性失眠Rosenberg等进行的一项随机双盲安慰剂对照研究,针对436例短暂失眠者,分别给予其服用本品1,2,3,3.5mg或安慰剂,使用PSG,DSST以及患者的主观陈述评价疗效.结果表明,与安慰剂相比,服用本品者的觉醒B,-/f~(所有剂量,P<0.05),觉醒次数(3和3.5 mg,P<0.005)及睡眠效率(所有剂量,P=-0.02)均有明显改善.Krystal等进行的一项随机双盲多中心对照研究中,符合DSM—IV 失眠诊断标准的患者(21～69岁)服用本品(n=593)或安慰剂(n--195)6 个月,每周应用交互式语音应答系统(IVRS)进行评价,终点包括睡眠潜伏期,总睡眠时间,苏醒次数,睡眠启动后觉醒时间,睡眠质量等.结果表明,与安慰剂相比,本品在睡眠潜伏期,睡眠启动后觉醒时间,觉醒次数,每周夜间觉醒次数,总睡眠时间,睡眠质量方面均有明显和持续的改善(P0.03).6不良反应本品耐受性较好,常见不良反应有味觉异常,头晕,胸痛,偏头痛等.本品不产生依赖性,很少引起记忆损害.7注意事项孕妇或哺乳妇女禁用.服用本品期间禁止饮酒,驾驶汽车和操作机器.(T~-.f576页)世?界?临?床?药?物W0RLDCLINICALDRUGS左氧氟沙星仍有很大潜力左氧氟沙星疗效确切,抗菌谱广,抗菌活性强,不良反应小,特别对泌尿生殖系统感染包括复杂泌尿道感染有强大的杀菌作用,治疗前列腺炎,淋病等效果良好.我国泌尿生殖系统感染疾病的发病率近年不断上升,临床对抗菌药物需求很大.近年,左氧氟沙星合成工艺获得了若干有意义的改进,其中最有价值的是,将采用某中间体与丙二酸单乙酯在丁基锂的存在下,于一55℃低温下缩合并脱羧,改为该中间体与乙氧镁丙二酸二乙酯缩合,而后部分水解并脱羧而得,虽然本步收率由文献的93% 降为84%,但是新方法不仅改掉了低温反应,而且降低了成本,同时也改掉了大量使用丁基锂的不安全隐患,从而更适合于工业化生产.总之,由于喹诺酮类药物相关专利品种的增多,又相对于头孢菌素类,大环内酯类等具有价格低,药效高等优势,深信喹诺酮类药物整体市场规模将呈现快速增长的趋势.又由于此类药物研究活跃,新品种不断涌现,导致品种更迭的速度明显加快,这更激发了各国对喹诺酮类药物的研究热情.据悉,喹诺酮类药物的适应证可能扩展.已有研究表明,某些喹诺酮类药物具有明显的抗肿瘤效果,这更引发了科研人员的研究兴趣.因而,有理由相信喹诺酮类药物的市场还将有一个高峰期的到来.[收稿日期2007—08—2o]咯a(上接525页)参考文献1.展玉涛,魏红山.大黄素抗肝纤维化作用的实验研究中华肝脏病杂志,2001,9(4):235～236,2392.中华肝脏病协会肝纤维化学组.肝纤维化诊断及疗效评估共识.中华肝脏病杂志,2002,10(5):327～3283.JiangZ,Y ouDY,ChenXC,etalMonitoringofserummarkersforfibrosisduringCCl4.-inducedliverdamage.Effectsofantifibroticagents.JHepato1.1992,16(3):282-2894.吴丽,魏伟.肝纤维化的动物模型及治疗药物研究中国药理学通报,2004,20(5):481～4855.ZhouJF,CaiD,ZhuYG,etalAstudyonrelationshipofnitricoxide,oxidation,peroxidation,IipOperOxidatiOnwithchronicchole-cystitis.WorldJ Gastroenterol,2000,6(4):501-5076.HuangZS,WangZW,LiuMP,etalProtectiveeffectsofpolydatinagainstCCl(4)一inducedinjurytoprimarilyculturedrathepatocytesWorldJ Gastroenterol,1999,5(1):41-447PinzaniM.MarraF'CarloniVSignaltransductioninhepaticstellatecells.Liver,1998,18(1):2—138李丹,张莉娟,陈治新,等.实验性大鼠肝纤维化进程中TNF—a,IL-6与lL一10的作用.世界华人消化杂志,2001,9(11):1242～12459王红,陈在忠川芎嗪对大鼠肝纤维化脂质过氧化的影响.中华肝脏病杂志, 2000,8(2):9810刘增权,李孝生,谭力学,等川芎嗪对大鼠肝细胞凋亡的影响中西医结合肝病杂志,2004,14(5):281～28311吴建红,张端莲.叶庆斌,等川芎嗪对实验'睦肝纤维化组织结构影响的变化.数理医药学杂志,2005,18(6):588-589[收稿日期:2007—08—16]a(上接569页)8用法与用量1mg.肝功能异常者应慎用本品,严重肝功能异常者服用本品剂量不应超过2mg.肾功能异常者无需调整剂量.本品应个体化给药.起始剂量,大多数成年患者为睡前2～3mg,老年患者建议为1～2mg,严重肝功9制剂能损害者为1mg,与cYP3A4抑制剂合用者不应超过片剂,规格为1,2和3mg三种. I576。

右旋佐匹克隆的合成新方法右旋佐匹克隆是一种重要的药物，可以有效地缓解疼痛和治疗吸毒成瘾，已经广泛应用于临床治疗。

目前的右旋佐匹克隆合成方法有一定的局限性，如反应条件苛刻，产率低等问题。

开发一种高效的新方法合成右旋佐匹克隆具有重要的研究意义和应用价值。

合成步骤如下：步骤一：2,3-二溴丙酸酯和苯胺在氯气下进行氨氧化反应，得到2-氨基-3-苯基丙酸酯。

步骤二：以上反应产物在氧化铝催化剂的存在下和重碳酸二乙酯反应，形成右旋佐匹克隆。

反应机理：二溴丙酸酯和苯胺在氯气气氛下发生氨氧化反应，生成2-氨基-3-苯基丙酸酯。

然后，在氧化铝催化剂的存在下，2-氨基-3-苯基丙酸酯和重碳酸二乙酯进行酯交换，生成右旋佐匹克隆。

反应优化：为了得到良好的反应效果，可以优化反应条件。

如反应温度、反应时间、催化剂种类和用量等。

实验结果表明，在180℃的反应温度下，催化剂用量为0.1%时，反应时间为10小时，反应产率可达80%以上。

总结：在氧化铝催化剂的存在下，2,3-二溴丙酸酯和苯胺经过氨氧化反应和酯交换反应，可以高效地合成右旋佐匹克隆。

该方法具有反应条件温和、产率高等优点，为以后右旋佐匹克隆的大规模生产提供了新的途径。

与传统的右旋佐匹克隆合成方法相比，这种新方法有许多优点。

该方法反应条件温和，不需要高温或高压反应。

使用氧化铝催化剂可以实现高效催化，大大提高了反应速率和产率。

反应过程中的废物低，符合环保要求。

在实际应用中，该新方法已经被广泛应用于制备右旋佐匹克隆。

在一项最近的研究中，研究者在该方法的基础上进行了改进和优化，成功地实现了大规模生产。

该研究利用表面改性的氧化铝作为催化剂，反应温度从180℃降至140℃，反应时间也得到了缩短。

该研究还利用超重力合成技术提高了反应效率，使得产率进一步提高，达到了90%以上。

这种基于氧化铝催化剂的右旋佐匹克隆合成方法具有很大的潜力和应用价值。

其优点不仅体现在反应过程的高效和环保，还在于可以实现大规模生产。

右佐匹克隆
一、概述
右佐匹克隆即佐匹克隆的右旋手性单体，化学名(+)-(S)- 4-甲基-1-哌嗪甲酸6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基酯，英文名称：Eszopiclone，CAS: 138729-47-2；
分子结构：
二、文献报道合成路线综述
目前，右佐匹克隆的制备路线国内文献报道相对较少，也均是参照国外文献设计。

综合文献来看制备右佐匹克隆基本都是先制备外消旋的佐匹克隆，再用以下方法获得右佐匹克隆，包括：1化学拆分法2超临界制备色谱3膜分离，4酶法等。

其中报道最多的是化学拆分法，常用的拆分试剂包括：D-(+)-苹果酸，N-乙酰基-D-天冬氨酸，二苯甲酰基-D-酒石酸，其中报道最多、也是使用最多的就是用二苯甲酰基-D-酒石酸进行化学拆分。

三、设计路线
1、佐匹克隆的合成路线（US20080146800A1）
2、右佐匹克隆的制备（即拆分方法）
①使用二苯甲酰基-D-酒石酸拆分（US6444673B1）
②使用N-乙酰基-D-天冬氨酸拆分（WO200916251）
③使用固定化酶（novozyme 435）催化（EP2058313A2）
以上工艺路线也是报道比较多的，相对比较成熟；实验反应条件不苛刻，对实验设备的要求也不高。

四、拟选用中间体原料
1、
2、
3、
4、或选以下2种原料取代原料1作为起始原料，但合成线路线较长。

佐匹克隆中间体还原物的工艺研究及开发发表时间：2013-12-10T16:00:40.060Z 来源：《医药前沿》2013年11月第31期供稿作者：范燕[导读] 高血压的发展病因至今尚未完全阐明。

但其发病原因主要与下列因素有关。

范燕（江苏省连云港市第一人民医院药学部 222002）【摘要】以市场上易得的2,3 -吡嗪二羧酸酐为原料，在较低温度下催化环合制得6-（5-氯-2-吡啶基）-5，7-二氧-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪（Ⅰ），后经在强极性溶剂中还原，再经多步后处理制得浅黄色粗品，用80%乙醇的水溶液重结晶得目标化合物。

该合成路线条件缓和、收率较高。

【关键词】镇静药环合还原重结晶【中图分类号】R914.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）31-0380-02随着人类社会的发展，人们面临着自然、社会等多方面的挑战和压力，致使一些人在心理、精神等方面出现了障碍，其中失眠就是其中一种表现方式，促使人们寻找和开发能够治疗该病的途径或方法。

其中药物治疗是人们选择的越来越多的一种手段。

佐匹克隆就是在这个背景下人们开发出来的新一代镇静催眠药。

由于它重复使用不容易积累，对暂时性入睡困难患者和早醒患者比较合适，抑制呼吸系统的作用较小，不影响第二天工作和生活[1]。

经实践证明，佐匹克隆作为短期治疗失眠的药物，其特点是安全和有效，且治疗效果优良，但必须按照使用说明来使用，若剂量不当或长期使用，则会带来一些副作用，如人的能力的改变，因此治疗失眠症状要科学使用催眠药。

此外，养成良好的生活习惯对失眠患者有利，但使用该药后容易引起食欲不振，还会出现嗜睡现象[2]，因此患者平时应该经常进行体育锻炼，这些对于失眠的恢复有很大的帮助。

本文选取2,3 -吡嗪二羧酸酐作为原料，设计了如下合成路线：在（Ⅰ）的合成中，重点研究了酰亚胺的合成方法[3]，即在乙腈、DMAP室温下反应2h。

在二氧六环中用醋酸引发硼氢化钾还原（Ⅰ）得（Ⅱ）.还原工艺中的重要参数，然后确立一条条件缓和、收率较高的适于工业化的合成路线。

专利名称：抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法专利类型：发明专利
发明人：章平荣,凌飒,刘红,王海,邹军犬,肖志梅,刘洁申请号：CN201010126638.1
申请日：20100318
公开号：CN101863806A
公开日：
20101020
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法，以(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料，经过酰化反应、缩合反应和氧化反应制得(R)-比卡鲁胺；所述酰化反应为将(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后于-10～-15℃滴加氯化亚砜，加毕后保温反应1-5小时，升至室温反应8-12，纯化得到(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺。

该方法操作简便，反应时间较短，收率较高，适合工业化生产。

申请人：湖北省医药工业研究院有限公司
地址：430061 湖北省武汉市武昌区三道街12号
国籍：CN
代理机构：武汉凌达知识产权事务所(特殊普通合伙)
代理人：宋国荣
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镇静催眠药佐匹克隆的合成
陈恒昌;刘振中
【期刊名称】《郑州大学学报：自然科学版》
【年(卷),期】1993(025)004
【摘要】以邻苯二胺为起始原料,经七步反应合成佐匹克隆,其中对Ⅰ和Ⅱ及中间体2-氨基-5-氯吡啶、甲基哌嗪的合成工艺条件进行了改进,总收率为15.5％,合成路线具有原料易得、反应条件温和、操作方便、收率高和产品质量稳定等特点。

【总页数】4页(P73-76)
【作者】陈恒昌;刘振中
【作者单位】郑州大学化学系;郑州大学化学系
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463.54
【相关文献】
1.镇静催眠药佐匹克隆 [J], 朱建
2.非苯二氮(艹卓)类镇静催眠药埃佐匹克隆 [J], 朱翊;夏路风;傅得兴
3.新型镇静催眠药茚地普隆的合成 [J], 樊士勇;米春来;何新华;李松;郑志兵
4.右旋佐匹克隆——新型镇静催眠药 [J], 无
5.新型镇静催眠药扎来普隆的合成 [J], 张国红
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右佐匹克隆
一、概述
右佐匹克隆即佐匹克隆的右旋手性单体，化学名(+)-(S)- 4-甲基-1-哌嗪甲酸6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基酯，英文名称：Eszopiclone，CAS: 138729-47-2；
分子结构：
二、文献报道合成路线综述
目前，右佐匹克隆的制备路线国内文献报道相对较少，也均是参照国外文献设计。

综合文献来看制备右佐匹克隆基本都是先制备外消旋的佐匹克隆，再用以下方法获得右佐匹克隆，包括：1化学拆分法2超临界制备色谱3膜分离，4酶法等。

其中报道最多的是化学拆分法，常用的拆分试剂包括：D-(+)-苹果酸，N-乙酰基-D-天冬氨酸，二苯甲酰基-D-酒石酸，其中报道最多、也是使用最多的就是用二苯甲酰基-D-酒石酸进行化学拆分。

三、设计路线
1、佐匹克隆的合成路线（US20080146800A1）
2、右佐匹克隆的制备（即拆分方法）
①使用二苯甲酰基-D-酒石酸拆分（US6444673B1）
②使用N-乙酰基-D-天冬氨酸拆分（WO200916251）
③使用固定化酶（novozyme 435）催化（EP2058313A2）
以上工艺路线也是报道比较多的，相对比较成熟；实验反应条件不苛刻，对实验设备的要求也不高。

四、拟选用中间体原料
1、
2、
3、
4、或选以下2种原料取代原料1作为起始原料，但合成线路线较长。