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肠道微生态对肠道免疫稳态和表观遗传修饰的调控作用及其与结直肠癌发生发展关系的研究进展
陈海彬;周红光;邱雯莉;李文婷;周洪立
【期刊名称】《吉林大学学报:医学版》
【年(卷),期】2022(48)4
【摘要】肠道微生态与结直肠癌(CRC)发生发展的关系目前已成为研究的热点。
肠道微生态的改变参与了结直肠黏膜缓慢发展成腺瘤和息肉,最终演变成CRC的整个过程,CRC患者存在肠道微生态紊乱的现象,CRC是宿主肠道免疫稳态失衡和表观遗传变异的积累。
现全面回顾性分析最近的相关研究,探讨肠道微生态对肠道免疫稳态和表观遗传修饰的影响及与CRC发生发展的关系,重点从肠道微生物和肠道微生物源代谢调节物2个方面进行总结,以更有效地对CRC进行预防、诊断、治疗和管理。
【总页数】8页(P1071-1078)
【作者】陈海彬;周红光;邱雯莉;李文婷;周洪立
【作者单位】南京中医药大学科技处实验动物中心;南京中医药大学第一临床医学院肿瘤研究所;南京中医药大学附属医院肿瘤内科;南京中医药大学附属医院放射科【正文语种】中文
【中图分类】R735.35;R735.37
【相关文献】
1.肠道微生物与结直肠癌发生发展关系的研究进展
2.结直肠癌围手术期替代应用肠道微生态制剂对肠道菌群及机体免疫功能的影响
3.肠道免疫及微环境改变与结直肠癌发生关系的研究进展
4.胆汁酸-肠道菌群相互作用与结直肠癌发生发展的研究进展★
5.肠道细菌在结直肠癌发生发展中的作用研究进展
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肠道细菌与乳腺癌转移关系的研究进展摘要：肠道生态系统中有数千种微生物，包括典型的肠道细菌如大肠杆菌、粪肠球菌和脆弱拟杆菌。
这些微生物参与多种疾病的发生和发展，如炎性肠病、结直肠癌、乳腺癌等；甚至可能促进肠外肿瘤的进展。
越来越多的研究表明，肠道菌群通过诸如影响癌细胞代谢、改变微环境、诱导基因毒性等机制，参与乳腺癌转移过程。
因此，本文就肠道细菌参与物质代谢、对免疫系统的调节、对化疗、放疗及中医药治疗的影响进行综述。
关键词：肠道细菌；乳腺癌；研究引言乳腺组织并非无菌，存在细菌的DNA、RNA和脂多糖。
这些瘤内细菌主要存在于免疫细胞和肿瘤细胞的细胞质中。
无论在小鼠模型还是人体研究中都可发现瘤内、胃肠道内微生物群对全身性癌症治疗反应的影响。
大量的临床与基础研究表明，乳腺癌的激素水平与肠道菌群的密切联系，本文结合近几年国内外研究现状，系统分析肠道菌群与乳腺癌临床亚型、发病机制的研究进展，以期为未来乳腺癌研究提供新的思路。
1肠道微生态与乳腺癌的相关性研究不规律使用或过度使用抗生素可能会增加肠道微生态失调风险，并降低菌群多样性。
抗生素引起的微生物组成变化可能通过以下途径引起乳腺癌:(1)微生物多样性的减少;(2)微生物功能属性改变;(3)微生物代谢产物改变;(4)影响宿主免疫功能。
研究表明，与健康对照组相比，乳腺癌组患者肠道微生物的多样性减少，而患者体内瘤胃球菌科、粪杆菌属及梭菌科的相对丰度增加。
研究发现肠道菌群中球菌、普拉氏杆菌和布劳特氏菌属的绝对数与乳腺癌患者的临床分期直接相关。
如与3期乳腺癌患者相比，1期乳腺癌患者的肠道布劳特氏菌丰度较少。
此外，探讨肠道微生物群与雌激素受体(EＲ)、孕激素受体(PＲ)及人表皮生长因子受体2(HEＲ2)状态及肥胖与月经初潮年龄关系的研究发现，厚壁菌在月经初潮年龄早且HEＲ2+乳腺癌女性中丰度低(21．4%)，而在月经初潮年龄较晚且HEＲ2+乳腺癌女性中最高(56．24%)。
肠道不同解剖部位的菌群组成及其在结直肠癌中的作用肠道是人体最大的微生物生态系统之一，其中包括菌群（也称肠道微生物），它们与人体协同共生。
肠道菌群主要包括细菌、真菌、病毒和其他微生物，其中细菌是最主要的成分。
肠道不同解剖部位的菌群组成有所不同，这种差异可能与解剖部位的物理和化学环境有关。
结直肠是消化系统的一部分，是人体最后一段消化道。
在结直肠中的菌群主要由厌氧菌组成，如双歧杆菌（Bifidobacterium）、梭菌（Clostridium）和乳酸菌（Lactobacillus）等。
这些厌氧菌能够分解食物中的纤维素和多糖，产生短链脂肪酸（SCFA），如丙酸、乙酸和丁酸等。
SCFA对结直肠健康有益，可以提供能量给结肠细胞，并维持肠道的酸碱平衡。
此外，厌氧菌还能够帮助消化和吸收微量元素。
然而，长期以来的研究发现，菌群在结直肠癌的发展中也发挥着重要的作用。
菌群的异常可以导致炎症反应的增加，从而促进结直肠癌的发生和发展。
例如，一些菌群的过度生长会导致产气菌过多，进而形成肠道增生性息肉，是结直肠癌的前体病变。
此外，炎症反应还可以刺激癌细胞的增殖和侵袭，加速肿瘤的恶性转化。
在结直肠癌的菌群组成中，一些细菌被发现与结直肠癌的发生和发展相关。
例如，肠球菌属（Enterococcus）和埃希氏大肠杆菌（Escherichia coli）的过度生长与结直肠癌的高风险相关。
这些细菌可以分泌致癌物质，如多酚氧化酶（polyphenol oxidase），它可以氧化多酚化合物，并产生对DNA和蛋白质有害的自由基。
此外，这些菌群还可以刺激炎症反应，进一步促进结直肠癌的发生。
另外，菌群的代谢功能也与结直肠癌的发展有关。
例如，肠球菌属和埃希氏大肠杆菌等细菌产生的酶，可以将无机硝酸盐还原成亚硝酸盐，亚硝酸盐可以与肠道中的氨基化合物（如亚硝酸盐和氨基酸）反应生成致癌物质亚硝胺。
此外，一些细菌可以产生一些有毒代谢物，如甲基化物质。
这些代谢物对结直肠细胞和基因组的稳定性具有破坏作用，增加了癌变的风险。
肠道菌群与人体疾病的研究进展[摘要]肠道菌群是人体肠道的正常微生物，参与了人体维生素及氨基酸的合成、糖及蛋白质的代谢、矿物的吸收等。
近年来，我们对肠道菌群在健康和疾病中的作用的了解显著增加。
其中，许多文章指出人体的健康不仅与自身的基因组有关, 还与肠道内环境微生物有密不可分的联系。
肠道菌群通过与宿主间的相互作用调控肠道稳态，肠道菌群失调是多种疾病的发病因素和诱因。
[关键词]肠道菌群；肠道疾病; 代谢性疾病;癌症;1.肠道菌群与肠道疾病1.1肠道菌群与肠易激肠易激综合征是一种功能性肠病，表现为反复发作的腹痛，与排便相关或伴随排便习惯改变。
肠道菌群失衡导致肠易激的主要机制包括：发酵食物导致气体的生成（在同样的标准饮食条件下，IBS 患者的排气总量明显高于正常人）、菌群易位致黏膜屏障遭到破坏、菌群与胆盐结合引起免疫炎症反应的激活、肠道细菌刺激影响胃肠动力、菌群失调可增加内脏敏感性【2】。
近年来，对于肠易激患者调节肠道菌群治疗方面也取得了不同程度的进展，其中包括：微生态制剂疗法【3】（目前临床最常用治疗 IBS 的微生态制剂有双歧杆菌、活性乳酸菌、肠球菌、酵母菌、枯草芽孢杆菌等）、抗生素疗法（如：新霉素、利福昔明）、粪菌移植、三氧疗法、中药制剂治疗等。
1.2肠道菌群与炎症性肠病炎症性肠病是一种病因尚不十分明确的慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。
临床研究显示，益生菌、粪菌移植对 IBD 患者临床症状及肠道炎症的缓解均具有一定疗效【3】，这证实了肠道菌群对于炎症性肠病的致病作用。
肠道菌群影响IBD的主要机制可能有：益生菌数量减少、致病菌数量增加肠道免疫平衡打破。
近期有一项研究表明，IBD的抗TNF抗体治疗中肠道微生物生态系统与TNF拮抗剂的治疗效果之间存在功能性关联，并且抗TNF治疗能恢复IBD患者的代谢产物交换作用。
2.肠道菌群与代谢性疾病2.1肠道菌群与非酒精性脂肪NAFLD中涉及肠道菌群的病理机制（1）GM生态失调、细菌异味、导致肝脏脂质摄取增加的TLR4活化、脂质生成及炎症增强。
免疫微生态营养替代传统肠道准备在结直肠癌中的应用作者：刘战丛王丽萍李贺鹏来源：《中国现代医生》2013年第31期[摘要] 目的观察免疫微生态营养作为肠道准备方法的有效性及患者术后炎症反应及免疫状态。
方法将62例行择期结直肠癌根治性手术的患者随机分为试验组31例和对照组31例。
对照组采用传统的3 d肠道准备方法；试验组在术前3 d给予患者免疫微生态营养。
术前及术后第1次排便检测粪便中肠道菌群，术中观察肠道清洁度，检测术前及术后第4天免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，血清补体C3、C4及血清C反应蛋白浓度；观察术后排气时间，感染发生例数等情况。
结果试验组和对照组清肠效果的优良率无显著性差异。
术后第4天，免疫球蛋白、血清补体试验组明显高于对照组。
血清C反应蛋白浓度术后试验组明显低于对照组。
术后患者排气时间较对照组明显提前，感染发生例数试验组少于对照组（P[关键词] 结直肠肿瘤；肠道准备；免疫微生态营养[中图分类号] R453.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）31-0018-02目前结直肠癌术前的肠道准备，主要包括术前3 d口服抗生素，减少肠道内的菌群和口服泻药导泻及不同形式的机械性灌肠。
然而传统肠道准备方式虽然减少了肠道内的细菌数量，但同时也造成肠道内菌群失调，丢失了大量水分，损伤肠道黏膜。
免疫微生态营养包括益生菌、谷氨酰胺及肠内营养。
益生菌可以调节肠道内微生态环境，有助于术后肠道菌群重建。
谷氨酰胺可以维持肠黏膜结构和功能，提高肠道免疫功能。
肠内营养可以提供机体所需的能量及营养物质，纠正患者负氮平衡。
1 资料与方法1.1 资料及纳入标准漯河医学高等专科学校第二附属医院2005年1月～2012年12月住院并符合WTO诊断标准的结直肠癌患者62例纳入本研究，其中男∶女为38∶24，年龄41～77岁，中位年龄56岁，所有患者均未接受围手术期放化疗治疗，入院后行限期结直肠癌根治术。
现代消化及介入诊疗 ２０２１年第２６卷第４期ＭｏｄｅｒｎＤｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２０２１牞Ｖｏｌ．２６牞Ｎｏ．４·综述·肠道菌群失调与结直肠癌关系的研究进展孙中，艾江 【提要】 结直肠癌（ＣＲＣ）是发生在人体下消化道结肠或直肠的恶性肿瘤。
在世界范围内，其发病率和死亡率均位居癌症的前三位，对人类健康构成巨大威胁。
ＣＲＣ病因研究指出饮食、遗传、炎症等因素与其发病密切相关，近年来众多研究表明肠道菌群失衡在ＣＲＣ的发生中可能发挥着重要作用，其可能通过肠道细菌对肠道上皮细胞ＤＮＡ直接造成损伤、诱发肠管慢性炎症反应、干扰免疫反应信号通路诱导炎症因子释放或产生有毒代谢产物，影响ＣＲＣ患者化疗药物疗效等作用促进肿瘤的发生。
肠道菌群失调促进ＣＲＣ发生具体的作用机制尚未完全阐明。
本文通过查阅近几年相关文献并总结，就肠道菌群失调在结直肠癌发生和发展中的相关作用及机制进行综述。
【关键词】 结直肠癌；肠道菌群失调；炎症因子；细菌毒性代谢产物；细菌相关酶；肿瘤化疗中图分类号：Ｒ７３５．３；Ｒ５７４ 文献标志码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－２１５９．２０２１．０４．０２９作者单位：１５７０１１牡丹江医学院附属红旗医院消化内科通信作者：艾江，Ｅ ｍａｉｌ：ａｉｊｉａｎｇ１９７３＠１２６．ｃｏｍ 肠道中有数以亿计的微生物，其中９９％是细菌，肠道菌群参与宿主的能量代谢过程和调节免疫功能，并在其中发挥重要作用。
肠道菌群微生态失衡对肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、炎症性肠病、相关肿瘤的发展具有促进作用［１－４］。
相关研究指出，肠道菌群失调可能在结直肠癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ，ＣＲＣ）的发展中起重要作用［５］。
本文通过查阅近几年相关文献并总结，就肠道菌群失调在ＣＲＣ发生和发展中的相关作用及其机制进行综述。
１ 肠道菌群概述１．１ 肠道菌群的分布特点及生理作用人体内的众多微生物大部分存在于消化道中，尤其是下消化道。
肠道菌群与结直肠癌关系研究进展詹宏杰(综述);梁寒(审校)【摘要】人体肠道菌群代谢成分通过与受体结合、刺激炎症因子分泌，与其他变化一起，引起炎症反应，最终导致结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发生。
而肠道内的益生菌则通过屏障作用、抑制DNA损伤等机制保护肠道黏膜，抵御CRC的发生，并可被用于预防及辅助治疗CRC。
胃肠道手术可以影响肠道菌群的代谢，影响微生态平衡。
本文将针对肠道菌群与结直肠癌关系的最近进展进行综述。
%Metabolic components of human intestinal flora bind to their corresponding receptors and stimulate inflammatory cy-tokine secretion. Other changes become evident and cause inflammation, as a result, colorectal cancer (CRC) occurs. Probiotics protect intestinal mucosa and prevent CRC by functioning as an intestinal barrier and inhibiting DNA damage. Probiotics can also be used not only to prevent CRC but also to induce adjuvant treatment of CRC. Gastrointestinal tract surgery can affect gut microbiota metabolism and microecological balance. This review focuses on current research progress on the relationship between intestinal microflora and CRC.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2015(000)013【总页数】5页(P675-679)【关键词】肠道菌群;结直肠癌;益生菌;手术【作者】詹宏杰(综述);梁寒(审校)【作者单位】天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060【正文语种】中文近年来，全球结直肠癌（colorectal cancer，CRC）发病率呈逐年上升趋势。
肠道微⽣态与肿瘤的关系肠道微⽣态与肿瘤的关系⼈体肠道微⽣态中含有的微⽣物数量和种类最多。
正常肠道微⽣态中的菌群可以保护肠道上⽪，减少炎症反应和肿瘤发⽣。
⽽在⽣活⽅式改变或者患有疾病的情况下，肠道微⽣态中的菌群种类与数量上的平衡被打破，机体会出现肠道微⽣态中菌群失调，肠道微⽣态中菌群保护作⽤被削弱。
肿瘤作为⼀种复杂疾病，与免疫和代谢等机体⽣命活动息息相关，并且通常伴随有肠道微⽣态中菌群的失调。
发⽣机制肠道微⽣态中菌群对肿瘤发⽣、发展的影响主要通过⼏种途径：微⽣物直接与肿瘤接触，促进肿瘤发展;通过调控机体免疫系统从⽽对肿瘤施加影响;通过调节机体代谢，间接影响肿瘤细胞的命运。
特定的菌群也可以影响肿瘤化疗效果，阻碍肿瘤的有效治疗。
肠道微⽣态的菌群通过调控免疫系统影响肿瘤进展肠道的共⽣菌群可以保护肠道上⽪，减少肠道受到的损伤。
肠道微⽣态的菌群失调时，肠道内有益共⽣菌群减少，有害菌群数量增加。
其中产肠毒素脆弱类杆菌数量会增加，这是引起慢性炎症反应的⼀⼤原因，也是引起癌变的⼀个危险因素。
肠道微⽣态中菌群紊乱，不仅肠道微⽣态中的有害菌群增加，肠道微⽣态中的细胞也会产⽣促进肿瘤发⽣的蛋⽩。
另外肠道微⽣态中的菌群通过调节机体代谢间接影响肿瘤细胞的命运，肠道微⽣态中菌群的种类、数量可以直接影响肿瘤的发⽣、发展。
肿瘤细胞在⽣长过程中，通常会降低有益菌群的代谢产物，从⽽抵抗有益菌群对肿瘤的杀伤作⽤。
肠道微⽣态与机体本⾝的⽣活⽅式和饮⾷习惯也有着密切的联系，良好的⽣活⽅式能促进肠道微⽣态中有益菌群的⽣长，抑制有害菌群。
多补充益⽣菌也有益于改善肠道微⽣态环境。
肠道菌群与肝癌由于肝脏与肠道紧密的解剖与功能关系,肠道微⽣物通过肝-肠循环和微⽣态-肝脏轴与宿主相互作⽤,在肝脏炎症、慢性纤维化及肿瘤发⽣发展中发挥重要作⽤。
肠道微⽣态失衡促进肝癌进展,这是国际上实验动物肝癌发病机制的突破性进展。
肠道微⽣物中关键功能菌可能成为肝癌诊治的新型⽣物标志物和治疗靶点。
2021年肠道微生态与结直肠癌：基础和临床转化研究进展（全文）摘要结直肠癌是全球最常见恶性肿瘤之一，在西方国家尤其常见。
结直肠癌患者存在肠道微生态紊乱的现象。
在病理机制方面，结直肠癌相关富集菌如具核梭形杆菌(Fusobacterium nucleatum)和厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)等被证实具有促进结直肠癌发生、发展的作用。
现概述结直肠癌患者的肠道微生态特点、肠道细菌改变及其致病机制，其他肠道微生物与结直肠癌的关系，以及肠道微生态在结直肠癌诊断、防治方面的应用。
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在所有恶性肿瘤中位列第3位[]。
结直肠癌主要好发于西方人群，发达国家的结直肠癌发病率约为发展中国家的3倍[]。
近年来，随着国民经济的发展和生活方式的改变，我国结直肠癌发病率呈上升趋势，给医疗卫生系统和社会经济带来沉重负担。
人体肠道微生态是一个大型、复杂的微生物群落，其构成主要有细菌、病毒、真菌、古菌和原虫，其中细菌占绝大多数。
肠道微生态的结构受饮食、药物、疾病等多种因素影响[]。
近年来，肠道微生态与结直肠癌等消化系统疾病的关系得到深入、系统的研究。
肠道微生态的改变全程参与了结直肠黏膜缓慢发展成腺瘤、最终演变成结直肠癌的整个过程[]。
现概述结直肠癌的肠道微生态特点和相关的肠道细菌改变，结直肠癌高度富集细菌的相关致病机制，肠道其他微生物如病毒、真菌、古菌与结直肠癌的关系，以及肠道微生态在结直肠癌早期诊断和治疗中的潜在应用价值。
结直肠癌的肠道微生态特点肠道微生态与结直肠癌发生、发展的相互作用和相关性一直是研究的热点。
1997年，Dove等[]发现，无菌Apc min/＋小鼠中段小肠肿瘤数量较普通环境下Apc min/＋小鼠明显减少，最早明确了肠道微生态与肠道肿瘤发生、发展的关联。
这一发现也构建了肠道菌群可以促进结直肠癌发生、发展的假说。
随着二代测序技术的发展，微生物组学研究已提升到一个新的高度。
肠道微生态与肠道疾病近年来，肠道微生态与肠道疾病之间的关系引起了许多医学专家的关注。
肠道微生物是一组生存在人类肠道内的微生物群落，它在人体健康和疾病中扮演着重要的角色。
肠道微生物的平衡与否，决定了人体免疫系统的健康，同时也与多种消化系统疾病及全身疾病相关联。
下面着重讨论肠道微生态与肠道疾病的关系，归纳总结肠道微生物治疗的现状和前景。
一、肠道微生态与肠道炎症性疾病疾病病理过程中的多种因素可以导致肠道微生态失衡。
对于一些肠道疼痛、腹泻、胃肠胀气等消化道疾病，长期药品治疗也会破坏肠道微生物平衡，增加患病风险。
多项研究表明，肠道微生态紊乱是炎症性肠病（IBD）和炎症性肠病（IBS）发生的重要原因之一。
IBD（炎症性肠道疾病）是指一组以肠道炎症为特征的疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。
不同于瘢痕组织增生的肠结核和结肠癌症等，IBD是一种慢性疾病，常见于青年、中年人，严重影响他们的生活质量。
IBD患者的肠道微生态失衡表现出严重的优势菌群与劣势菌群失衡，即肠道菌群总体繁殖率下降，Bacteroides和普通肠杆菌等菌落减少，而Streptococcus、Enterococcus、Pseudomonas和Proteus等菌群增多。
失衡导致肠道菌落、代谢功能和毒素的分泌增加，刺激免疫系统的反应，加剧炎症反应，继而加重肠病。
治疗IBD，以药物治疗为主，如5-氨基水杨酸、抗胃酸药、胃肠动力和排便促进药等，短期有效性较好，但慢性炎症持续，很少彻底治愈。
肠道微生态治疗方法是IBD治疗的一个新思路。
可通过给予益生菌或菌群移植等措施，增加或替换失衡菌群，改善肠道微生态环境，从而减轻炎症反应并时期缓解疾病。
二、肠道微生态与肠道功能性疾病近年来，肠道疾病多发病，几乎成为健康人士中的一种常见的情况。
肠道功能性疾病（FGIDs）在人群中很常见。
肠道功能紊乱不同于炎症状态，比如肠胃不适和胃痉挛都难以直观证明是否出现炎症或其他临床异常。
人类肠道微生态的研究与应用人体内的微生物数量更多远远超过人体自身的细胞数量，这些微生物寄生在人的肠道、皮肤和口腔等部位。
其中，肠道内的微生物数量最多，约100兆个细菌，重量达到0.85kg。
这些微生物与宿主的生态系统相互作用。
人类肠道微生态的研究已经成为了当前微生物学的热点，对人类健康有重要的影响。
一、人类肠道微生态的研究人类肠道微生物组均衡的失调与许多疾病有关。
研究表明，人类肠道微生物的改变可以导致许多疾病的发生，包括肥胖症、糖尿病、炎症性肠病、结直肠癌等。
因此，人类肠道微生态的研究一直是许多研究人员的焦点。
1. 肠道微生物组肠道微生物组是指肠道内所有微生物种类的集合体。
人类肠道微生物组的组成部分主要包括细菌、真菌、病毒和原生动物。
细菌是人类肠道微生物组中占据优势地位的群落，占据肠道微生物组细胞总数的90%以上，真菌、病毒、原生动物等的数量相对较少。
2. 肠道微生物类群人类肠道微生物类群主要包括：厌氧菌、乳酸菌、脂肪酸生成菌、阴道杆菌等。
这些类群在生理、代谢等方面都与人体健康有着千丝万缕的联系。
肠道微生物的种类和数量，受到饮食、生活习惯、药物等多重因素的影响。
3. 肠道微生物与人体健康的关系人类肠道微生态与人体健康密切相关。
肠道微生物主要参与人体的代谢过程，对食物的消化与吸收起到关键的作用。
它们可以合成并生成人体所需的维生素和营养物质，如维生素B系列、K 系列、肝素、吡嗪等。
此外，肠道微生物还可以帮助人体免疫系统识别并攻击有害菌，并调节人体免疫系统的平衡。
但是，若肠道微生态失衡，会导致人体消化、吸收、免疫等系统的异常而产生疾病。
4. 肠道微生物的研究方法近年来，随着科技的不断发展，对肠道微生物的研究方法也得到了极大的改进。
现今的研究方法主要包括: 16S核苷酸高通量测序技术、荧光原位杂交、蛋白质组学、代谢组学、宏基因组等。
这些技术相结合可以更全面、更系统地研究人类肠道微生态系统的特点和功能。
二、人类肠道微生态在应用中的价值人类肠道微生态在应用中具有重要意义，能够为人体健康提供更多的选择和方案。
【收稿日期】2006205224【基金项目】国家科技部863计划项目(2003AA2Z3C50)【作者简介】付四海(19772),男,医学硕士,从事微生态学研究文章编号:10052376X (2007)0120102203【综 述】肠道微生态系统在肠癌防治中的研究进展付四海1,李雄彪2,崔云龙1(1.青岛东海药业有限公司,山东青岛 266400;2.青岛市微生态工程技术研究中心,山东青岛 266400)【关键词】 微生物;肠癌;防治【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 肠癌严重地威胁着人类的健康,近20年来我国肠癌的发病率明显升高,特别在一些大城市,肠癌已成为第2位的癌症。
自1990年MAREE L 等把微生态学概念引入肿瘤的研究中,提出肿瘤—宿主生态系统(tu mor 2host ecosyste m )的概念。
研究证实,肠黏膜细胞长期与肠道菌群直接接触,肠癌所在区域的微生态系统即宿主环境(host envir onment )、菌群环境对细胞共同体(cell community )肠黏膜上皮细胞的生理功能有着重要影响,与肠癌的形成及发展密切相关[1,2]。
1 肠道微生态系统的概念肠道原籍菌、外籍菌和其上皮细胞等生物成分与食源性非生物成分(未被消化的食物)以及来自胃、肠、胰、肝脏的分泌物(如激素、酶、黏液、胆盐等)共同构成了肠道微生态系统。
任何一个环节异常,都可引起微生态平衡的失调,导致腹泻和食欲不振等临床症状。
微生态失调包括菌群比例失调和定位转移(易位)两大类。
菌群失调即菌群比例失调,是指肠道原籍菌发生定性或定量的改变,益生菌细菌总数减少,出现益生菌与致病菌比例明显改变。
定位转移亦称易位,定位转移分为横向转移和纵向转移。
横向转移是由原定位向周围转移,如下消化道菌向上消化道转移,结肠菌向小肠转移,引起小肠污染综合征;纵向转移是指细菌由原位向肠黏膜深层乃至全身转移[3]。
2 肠道微生态失调与肠癌肠道中的正常菌群以厌氧菌组成为主,正常时与机体处于相对的平衡状态,当外界环境因素、饮食等发生改变,肠道微生态平衡就可能被打破。
大规模流行病学调查发现肠癌高发区与低发区人群在肠道菌群组成方面有很大的差别[4]。
微生态失调时,肠道细菌及其代谢产物作用于基因易感性宿主,使之产生免疫应答,三者在肠癌的开始和持续发展中起了重要的协同作用,即“扳机”样作用[5]。
支持这一假说的证据有:(1)细菌是肠癌的始发因素,K ADO 等利用抑癌基因TCR 和P53敲除小鼠作为结肠癌动物模型,小鼠自7周龄分别给予正常饲养和无菌处理,研究发现,当小鼠4月龄时70%未处理小鼠结肠存在癌前病变———肠息肉瘤,而无菌处理小鼠肠黏膜病变不明显,未发现明显的肠息肉瘤,进一步研究发现无菌小鼠不能诱发与肠癌患者类似的炎症[6];改变宿主肠道内菌群分布即可改变其肠道黏膜的炎症反应和免疫反应过程,调节肠癌的发生发展;(2)临床流行病学调查证实,腺瘤性息肉与绒毛状息肉均为大肠癌的癌前病变。
大肠癌与大肠息肉患者肠道膜菌群明显改变,突出表现为双歧杆菌与乳杆菌数量的减少,同时肠球菌、肠杆菌与酵母菌数量增加,尤以双歧杆菌的减少更为明显[7];(3)致癌物质主要由肠道细菌的酶将肠道中前致癌物转化而形成的:①72α2脱羟基酶:RE DDY研究证实,肠道厌氧菌能将残留在肠道内的胆汁酸分解转化成致癌物,其中72α2脱羟基酶能在结肠中将胆汁酸形成脱氧胆酸和石胆酸,两者均为结肠癌的辅助诱变物[8];②β2葡萄糖醛酸酶:KI M 等研究发现,肠道菌群中β2葡萄糖醛酸酶介导的葡糖醛酸化作用是人体内脱毒的主要途径,肠癌患者肠道内菌群中β2葡萄糖醛酸酶活性明显低于正常人群[9]。
③β2葡萄糖苷酶和和偶氮还原酶:肠道中某些细菌具有β2葡萄糖苷酶和偶氮还原酶等能促进致癌物质如二甲基肼和亚硝酸盐的形成,诱导肠道肿瘤的发生[10]。
(4)菌群失调导致抗肿瘤免疫下降:肿瘤是一种由于免疫缺陷而引起的局部发病危及整体的疾病。
体内正常菌群能激活机体免疫系统中的巨噬细胞和NK 细胞,使之分泌多种细胞因子,如I L 21、I L 26、T NF 2α、I F N 2r 以及NO 等,防治肠癌的发生与发展,益生菌减少导致机体免疫力下降,肿瘤细胞逃离机体免疫监控的机会增大[11,12];(5)平衡肠道菌群可抑制肠癌发展:ROLLER 等利用微生态制剂调节肠道菌群发现,双歧杆菌和乳酸联合治疗能明显缓解致癌物质氯化偶氮甲烷诱导大鼠肠道黏膜损伤,治疗33周后,大鼠肠黏膜受损面积减少,脓点数目减少[13]。
这些研究都提示,肠道菌群失衡是导致肠癌发生的重要因素。
3 微生态制剂在肠癌防治中的实验研究微生态制剂促进人体肠道微生态系统由肠道菌群失调转化为菌群平衡,即恢复肠道微生态平衡。
大量国内外研究报道,微生态制剂对肠癌具有明显的预防及治疗效果。
(1)口服微生态制剂防治肠癌:S ANDERS 等人观察到健康人在服用含嗜酸乳杆菌N2和NCF M 株的牛奶期间,粪便中具有催化前致癌原转化为致癌物的β2葡萄糖醛酸酶、硝基还原酶、偶氮还原酶的活性至少下降50%,停服后4周,活性恢复如前[14];Y AMAZ AKI 等对在2周内切除肿瘤的患者在不给予抗肿瘤药物的情况下,口服Shir ota 株活菌,1年后,口服Shir ota 活菌者肿瘤复发率为25.7%,而对照组为37.9%,表明口服干酪乳杆菌Shir ota 株活菌对预防肿瘤复发有一定的作用[15]。
(2)腹腔注射微生态制剂防治肠癌:王立生等以大肠癌裸鼠移植瘤为动物模型,用透射电镜观察青春双歧杆菌腹腔注射对移植瘤超微结构的影响,结果表明可诱导大肠癌凋亡,最初为核染色质浓缩,进而核膜破裂,胞核崩解,最终为邻近活细胞吞噬凋亡小体。
用原位末端标记法观察移植瘤组织凋亡细胞百分率,腹腔注射青春双歧杆菌后,大肠癌移植瘤的凋亡细胞百分率为(64.48+18.62)%,而对照组仅为(20.62+8.80)%(P <0.001)[16]。
(3)静脉注射微生态制剂的防治肠癌实验:BERT VOGE LSTE I N 等研究发现厌氧菌能够在肿瘤内部的环境中生长。
通过静脉注射厌氧菌细菌还能够在肿瘤中扩散,破坏肿瘤中心坏死区域附近的活肿瘤细胞。
此外给实验动物裸鼠注射细菌后,再给予裸鼠化疗,发现肠癌组织广泛坏死发生在24h 以内,结果是使细菌对肠癌的抑制作用加强,作用时间延长[17]。
(4)肿瘤内注射微生态制剂的防治肠癌实验:早期T AUY UKI 等将Meth 2A 纤维肉瘤与完整肽聚糖混合接种201Chinese Journal ofM icr oecol ogy,February 2007,Vol 119No 11带菌小鼠,肿瘤发生率为6%～10%,而无菌小鼠肿瘤发生率为50%～78%。
该实验表明肠道菌群影响肿瘤发生率。
MATS UZ AKI等报道,小鼠和肠鼠植入3LL和B162B I6肿瘤,于3、5、7、9等不同天数,多次将干酪乳杆菌9018株注入植入肠瘤部位,可抑制肿瘤生长和转移[18]。
最近酪酸梭菌抑制肠癌已成为国内外医学的研究热点[19]。
实际早在1959年就有原始研究论文报道酪酸梭菌(C lostridium butyricum)的溶癌作用(oncolysis)。
最近OH2 K AWARA对酪酸梭菌的溶癌活性做了进一步的研究,发现酪酸梭菌能明显缓解二甲基肼诱导的小鼠结肠和直肠损伤,检查发现治疗组小鼠肠道黏膜受损溃疡点明显少于未治疗组,提示酪酸梭菌能明显抑制二甲基肼诱导肠癌过程中的肠黏膜损伤[20]。
F I SCHER等人证实了酪酸梭菌M55(ATCC13732)溶癌作用的基本原理是酪酸梭菌的激肽酶(kininases)分解了缓激肽(bradykinin),因而实体瘤组织内的毛细血管循环被破坏,从而导致癌组织的坏死[21]。
4 微生态制剂预防肠癌的分子机制尽管观察到了微生态制剂对人类肠癌防治有益,但对微生态的分子作用机制一直了解甚少。
在近几年来分子生物学技术迅速发展的基础上,一些研究者对微生态制剂防治肿瘤的分子作用机制进行了研究,主要机制包括如下。
4.1 通过Toll2样受体保护肠黏膜 近年来,Toll2样受体(T LR s)在肠道疾病中的作用已经越来越受到关注。
微生物的多种细胞壁成分如:脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、脂蛋白等对T LR2和T LR4的刺激能够导致T LR s信号转接蛋白My D88和I L1R相关样激酶(I L21R ass ociated kinase,I RAK)这两种信号成分的增加,随后介导NF2κB途径的激活[22]。
DUG AS等研究发现,肠道上皮细胞T LR传递的信号涉及到包括p42/44或p38的丝裂原蛋白激酶(MAPK),MAPK p42/44和p38、T oll相关蛋白在经过肠细胞和免疫细胞的加工和表达后,激活NF2κB Th1产生细胞因子[23]。
进一步研究发现,益生菌(如乳杆菌LAC2GG)有诱导细胞核因子κB(Nuclear2fact or2κB,NF2κB)活化的能力,激活机体免疫反应,从而达到预防肠癌的目的。
耶鲁大学研究发现益生菌能促使Toll2样受体蛋白保持肠道上皮细胞的健康并激活对损伤作出反应。
研究人员利用T LR信号通路上的一个关键组分M y D88缺失小鼠进行研究,发现DSS损害My D88缺失小鼠肠道上皮细胞的增殖和分化程度较正常小鼠严重,当正常小鼠肠道微生物减少或排除后,正常小鼠的肠道损害与My D88缺失小鼠相同,给予共生菌或My D88蛋白治疗,肠道损伤就不会发生[24]。
4.2 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡是细胞在各种死亡信号刺激后发生的一系列级联式的主动性细胞死亡的过程。
BC L2 2蛋白家族在凋亡调控中占有重要的地位,其中的成员BC L2 2、BCL2XL、BC L2w、MCL21和A1有抗凋亡的作用,而BAX、BAK、和BAD却具有促凋亡功能。
国外学者利用大肠癌裸鼠移植瘤为动物模型,用原位末端标记法、免疫组化法和电镜检测了双歧杆菌注射组和对照组移植瘤的凋亡细胞以及bc122、bax基因的表达水平。
结果发现,在电镜下,双歧杆菌注射组中可见多处处于凋亡不同时期的癌细胞,呈灶状或弥散分布,而对照组凋亡细胞数量极少。
双歧杆菌注射组和肿瘤对照组大肠癌移植瘤组织Bcl22蛋白表达率分别为70%和90%,bax基因的表达率分别为100%和40%。
说明青春型双歧杆菌可调节移植瘤bc122及bax基因的表达,增加bax/bc122的比例,最终诱导肿瘤细胞的凋亡[25]。
国内学者王立生等进一步研究发现,将荷瘤小鼠经过双歧杆菌作用后,大肠癌移植瘤组织bad和caspase23的基因的表达率以及阳性细胞密度显著增高,提示双歧杆菌增强凋亡促进基因bad和caspase基因的表达是其诱导肿瘤细胞凋亡的一个途径[26]。
