儿童性早熟药物治疗的研究进展

儿童性早熟的研究与治疗进展许士凯性早熟（precocious puberty，PP），系指生长发育异常，即儿童第二性征提早出现，男孩早于9岁、女孩早于8岁即可认定为性早熟。

临床上，女孩性早熟的发病率是男孩的4～5倍。

性早熟可分为真性性早熟、假性性早熟和部分性性早熟三类 [1]。

当前，“性早熟”这个名词已经成为多少年轻家长们耳熟能详和惟恐避之不及的“梦魇”！记住“若是你一旦如果发现年龄在10岁以前的儿童出现月经样周期性阴道出血，并伴有乳房增大、外阴发育、阴毛和腋毛生长等，就应当要提防性早熟，及时就医。

近年来的调查研究资料表明，除了环境污染外，儿童若是过早、超量服用含性激素的药物、食品和营养品，包括洋快餐食物里含有嫩肉成分的物质、反季节蔬菜或季节性被催熟的蔬菜、油炸的食品，以及过多服用富含雌二醇（E2）的蜂制品、因患气喘而常服用含中药蛤蚧的药品、使用含有性激素的化妆品等，均有可能引致性早熟，则家长务必日常加强观察、咨询和监控。

极少数幼儿性早熟则是由于丘脑下部、卵巢、肾上腺皮质等部位的病变所引起，要及早去医院诊断和治疗。

而一旦误服了母亲孕期或哺乳期服用含有激素的药物或避孕药，也有可能会出现暂时性性早熟和阴道流血等，为此，家长必需加强药物保管，严禁防止小孩再次误服，阴道出血也就会自然停止。

此外，不能忽视的是所谓“电视中毒”案例，一些儿童从影视作品或游戏机里接触一些超越其心理年龄的性行为画面，受到刺激后也会影响到早期儿童生理发育。

严重的情况是：随着年龄增长，最终可能导致性冲动、性犯罪等的发生，甚至危害社会等。

[作者简介] 许士凯（1945－），男，教授，国家自然科学基金委员会生命科学部审评委员，上海仕凯生命科学研究所所长与研究员，《中国临床药理学与治疗学》编委，美国性治疗与研究学会(SSTAR)委员，中国性学会发起人之一，主编出版《性药学》、《新编性药物学》、《性功能自我调节》等26部论著，主要从事抗衰老医药学与性药学新兴学科的创立及其研究。

１性早熟最突出的危害表现在两方面：其一，在第二性征提前出现之际，患儿的智力和性意识却仍处于幼稚阶段，故极易引起儿童烦躁、焦虑或抑郁等心理性障碍，给家长和学校带来心理和照顾上的重压；其二，由于骨骼提前加速生长，骨骺相应的提前融合，使患儿成年后的身高比同龄人矮。

早发现与早治疗能够推迟第二性征的提前出现，减缓骨骼过早成熟，延缓骨骺闭合时间，改善最终身高，维护生育功能。

药物治疗在性早熟防治方面具有举足轻重的作用。

现将近年来性早熟的药物治疗进展综述如下。

1真性性早熟药物治疗真性性早熟(true precocious puberty)是由于下丘脑-垂体-性腺轴提前发动、功能亢进所致，临床表现为青春期特征和性别一致的第二性征提前出现，同时生长加速、骨龄提前，甚至具备生殖能力。

其中因神经内分泌功能紊乱所致者称为特发性性早熟，约占全部真性性早熟病例的80%～90%。

其他原因还有病毒性脑炎，脑膜炎，松果体瘤等引起。

1.1 促性腺激素释放激素拟似剂(Gonadotropin—releasing hormone analogus,GnRH-a)80年代初，Comite[2]和Styne[3]等分别使用GnRH-A治疗真性性早熟获得成功，从而为治疗真性性早熟开辟了新的道路。

GnRH-a是目前治疗特发性儿童性早熟最为有效的药物，且随着GnRH-a缓释制剂的问世，已对性早熟治疗方法产生革命性的推动作用。

1.1.1 GnRH-a的作用机制在正常生理状况下，GnRH由下丘脑脉冲性分泌产生，并与垂体前叶促性腺细胞上的GnRH２受体相结合，使之脉冲性地分泌卵泡刺激素(FSH)与黄体生成(LH)。

GnRH-a是将天然的GnRH 的肽链上的6，10位氨基酸替换为非天然的氨基酸，从而增强其与GnRH受体的亲和力和对于酶的抵抗力，增加其作用时间和强度。

这种作用与受体反向调节（down regulation）有关，即当GnRH-a与受体结合后，形成激素-受体复合物，随后进入细胞内被溶酶体破坏水解，若血中存在足量GnRH则在上述作用下导致细胞表面的受体数量显著减少，结果使垂体对内源性的GnRH失敏，促性腺激素分泌减少，从而使FSH和LH水平下降，性征消退或延缓出现，并能有效地延缓骨骼成熟及骨骺的融合，有利于改善患儿的最终身高。

该抑制作用呈高度可逆性，停药后数月该抑制作用即消失而不会影响儿童今后的青春发育，因此，本类药物较传统的孕激素类药物疗效更佳[4]。

1.1.2 GnRH-a治疗的适应症本药为特发性真性性早熟的首选药物。

对于因下丘脑-垂体-性腺轴提前发动伴促性腺激素分泌亢进的患儿疗效确切，而对于假性性早熟和部分性性早熟则无效。

实际上，鉴于有些患儿的发育过程较为缓慢，血中的性激素水平值处于正常或略增高，其骨龄与实足年龄间差距较小，最终身高与预测身高及父母间靶身高相似，因此，并非所有显性特发性性早熟患儿都需接受GnRH-a治疗。

还有的患儿骨龄虽比实足年龄提前，但没有下丘脑-垂体-性腺轴激动的证据，故也不用GnRH-a治疗。

1.1.3 GnRH-a类药物目前应用最多的是第6位氨基酸被D-色氨酸替代的曲普瑞(Triptorellin，达必佳，达菲林)、被D-亮氨酸取代的亮丙瑞林缓释剂(slow-releasing leuprorelin ，抑那通)。

GnRH-a类药物见附表。

GnRH-a类药物常用给药途径主要有肌肉注射（i.m）、皮下注射（s.c）与鼻腔喷雾给药（n.s）三种。

亮丙瑞林缓释剂采用肌肉注射给药，因其将药物装于聚乙烯酸-乳酸制成的微囊里缓慢释放，只需每月一次肌肉注射，较为方便，而皮下注射、鼻腔喷雾法则需每日给药。

此外，与同类GnRH-a长效制剂相比，亮丙瑞林缓释剂室温下即可保存且不易凝结，故而储存与使用俱佳。

1.1.4 副作用GnRH-a 治疗性早熟时，一般男孩副作用较少见，主要表现为女孩中约25.8%会出现自发３性一过性阴道出血，多仅限于第一疗程，可对症短期处理，不需进一步治疗[6]。

1.2 孕激素类孕激素类为传统的治疗性早熟的一类药物，其疗效虽然不如GnRH-a，但是价格低廉是其优势，故而目前临床上仍在使用。

1.2.1 安宫黄体酮(Provera)又称甲孕酮（MPA），系17α羟孕酮的衍生物,是一种高效孕激素。

作用机制：能通过下丘脑的负反馈机制抑制垂体释放促性腺激素,降低体内FSH、LH和雌二醇(E2)水平,发挥抑制第二性征的作用，从而达到治疗性早熟的目的，可用于各种性早熟。

然而，大量研究表明[2]，安宫黄体酮对于骨骼过速生长及骨骺的提前融合无抑制作用,故不能防止患儿成年身高过矮，无法根本改善性早熟的预后。

安宫黄体酮口服吸收率低，仅为肌肉注射的1/4。

长期使用可使垂体ACTH分泌受到抑制。

口服剂量：每日20～60mg,分次服；注射剂量：150～200mg，每10日～15日肌内注射一次[1]。

1.2.2 达那唑(Danazol)为人工合成的17α-3乙炔睾丸酮衍生物。

作用机制：可通过下丘脑负反馈作用间接的抑制垂体释放促性腺激素，使性激素降低，第二性征消退，同时又能直接作用于卵巢，抑制性激素的分泌，因此，常用于治疗女性性早熟，但对骨龄并无改变。

此外，本品尚有轻度的雄激素作用，用后可出现雄性化倾向，出现多毛症、阴毛增生、乳房发育不均衡，产生痤疮与体重增加，且有潜在的肝脏毒性作用。

口服剂量：10mg.kg-1.d-1，一次口服[1]。

朱瑾（2000）[7]报告，在使用达那唑治疗性早熟的同时加用小剂量的安体舒通可降低其副作用。

1.2.3 炔诺酮(Norethindrone)系19去甲睾酮的衍生物，为另一种高效孕激素。

本品具有反馈性抑制垂体分泌促性腺激素的作用，但不能抑制骨骺过早融合。

作用特点是：对于月经过多有较好的止血作用，故可与GnRH-a配合用于女性真性性早熟的治疗；具有潜在的雄性化作用,约相当于睾酮的1/16，停药后作用即消失。

剂量需依据病情来确定，一般以每日6～8mg,分次服用；用于严重月经过多需止血时，可用至每次25mg，每6h服一次，待血止后逐渐减量[1]。

1.3抗雄激素类1.3.1环丙氯地孕酮(Cyproterone acetate)主要作用为：对抗雄激素，与双氢睾酮竟争结合靶细胞的受体而起拮抗作用；还可反馈性地抑制垂体分泌促性腺激素，使性激素降低。

对于骨龄小于11岁的患儿，有减慢骨骼生长及延缓骨骼成熟的作用。

长期使用则可抑制垂体ACTH的分泌。

大剂量可使骨骺愈合，身材矮小。

剂量为75～150mg/m2[8]。

1.4中药治疗由于中药疗效稳定，副作用少，尤其是能显著减缓儿童的骨骼生长，防止骨骺过早融合并改善最终身高的特点，近年来已受到人们的重视。

中医学认为，小儿属纯阳之体，阳常有余，阴常不足，故性早熟多表现为阴虚火旺或肝郁化火，相火妄动，阴阳平衡失调。

对于阴虚火旺的患儿，常用的方剂为知柏地黄汤。

主要的中药有：知母，黄柏，生地，龙胆草，泽泻，丹皮，山药，玄参，龟板，茯苓等[9]。

等。

对于肝郁化火的患儿，则用丹栀逍遥散或龙胆泻肝汤。

常用中药有：丹皮，山栀，白芍，柴胡，龙胆草，夏枯草，枳壳，薄荷等。

此外，任小巧、卢跃卿（1997）报道[10]，用武之望《济阴纲目》先期汤治疗幼女性早熟，收效颇验。

先期汤基本方：当归、炒白芍、生地黄各6g，炒黄柏、炒知母各3g，炒条芩、炒川芎各2.4g，阿胶2.4g，艾叶、香附、炙甘草各2.1g。

上方用水300ml浸泡20min，煎取100m1，饭前温服，日1剂。

有贫血现象者重用当归、阿胶；阴道出血持续时间长（5天以上）者加小蓟6g、血余炭3p；舌质红、脉数明显着重用黄柏、知母、黄芩，纳差加鸡内金、４炒麦芽。

傅美娣（1996）报道[11]，“早熟二号”自拟方用滋阴降火的黄柏、知母、生地、玄参、夏枯龙胆草等组方。

浓煎成水剂,每剂60ml，分早晚两次服用。

3个月为l个疗程,如果显效而未痊愈者，继续第2疗程洽疗。

治疗女童性早熟50例，治疗结果显示：第1疗程结束,26例痊愈，20例显效，4例无效。

20例显效者,继续第2疗程治疗,结果l0例痊愈，10例显效，总有效率达92%。

胡之儆（1994）报告[12]，滋阴清肝治疗女性性早熟45例等的疗效同样令人满意。

1.5中西医联合用药中西医联合用药主要用于病程较长、病情较重的性早熟患儿。

临床采用滋阴降火中药与安宫黄体酮联合治疗,两者疗效互补，不仅可使性征消退，而且能明显使患儿骨骼生长速度减慢,最终身高预测值明显升高，预后良好[1]。

2 假性性早熟的药物治疗产生假性性早熟(pseudo precocious puberty)最常见的原因是由于摄入含有性激素的食品（包括人参、人参蜂皇浆、蜂乳、花粉、双宝素、鸡胚宝宝素等）和药品（如避孕药、蛤蚧制剂等）所致，亦可见于肾上腺皮质增生、肿瘤病变等，因其并非由下丘脑-垂体-性腺轴提前发动引起，故患儿性腺往往不成熟，也无生育能力。