无菌制剂重点验证项目注意事项

无菌灌装模拟试验方案验证分类：工艺验证验证部门：冻干粉针剂车间甘肃大得利制药有限公司1.概述：为证明在确定的环境、工艺和操作下，生产过程能有效地防止微生物污染，使产品达到无菌要求，需进行培养基模拟灌装试验，来验证所提供产品的无菌可靠性达到可接受的标准。

这是GMP对非最终灭菌无菌冻干粉注射剂生产的基本要求，是无菌制剂工艺验证的重要组成部分。

但是此试验不能对常规生产造成不良影响。

无菌灌装模拟试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中，利用适宜的设备系统,将经灭菌（或经除菌过滤）的无菌培养基灌装于事先灭菌的容器中，制成无菌药物的过程。

该验证是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证如：洁净厂房、公用系统（工业用水系统等）、设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式干燥灭菌器等）等验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。

采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌工艺进行验证，即用经过湿热灭菌（除菌过滤）的液体胰酪胨大豆肉汤培养基代替产品药液，进行无菌灌装、半加塞操作，灌装后的样品送入冻干箱内放置产品冻干程序所需时间，再进行压塞、轧盖，然后进行培养观察，以确认无菌灌装工艺的可靠性，以上整个操作过程应模拟正常的产品生产时的最差状态。

培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。

2.目的：通过培养基无菌灌装模拟试验，来确认在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据，即通过对经过培养的灌装样品进行检查并对结果进行分析解读可以综合评估无菌工艺的可靠性，借以确定实际生产中产品被污染的概率，确保无菌产品的无菌性。

3.范围：此验证方案适用于粉针车间，非最终灭菌的无菌生产工艺模拟试验。

4.依据：药品生产质量管理规范》2010修订版附录1：无菌药品生产；《中国药典》2010年版二部附录无菌检查；GMP指南5.责任：质量部、生产部、质检科、粉针车间、设备部等部门负责本试验的执行、分析及报告。

无菌技术的注意事项无菌技术是在实验室、医院和制药工业中非常重要的技术之一。

它的目的是防止微生物的污染，确保实验结果的准确性和产品的安全性。

在进行无菌技术操作时，有一些重要的注意事项需要遵守。

本文将详细介绍这些注意事项。

一、实验前准备1. 实验室环境准备：实验室应该保持清洁、整齐，并且具备良好的通风系统。

实验室应该定期进行消毒，以防止微生物的滋生和传播。

2. 工作台面准备：工作台面应该经过彻底清洁，并用消毒剂擦拭。

在工作台面上应放置必要的实验器具和试剂，并确保其干燥和无菌。

3. 实验器具准备：所有使用过的实验器具都必须经过高温高压灭菌或化学消毒处理。

在操作前，检查器具是否完整并无明显污染。

二、个人卫生1. 穿戴适当的实验服：进行无菌技术操作时，穿戴干净整洁、合适大小的实验服。

衣物应该覆盖全身，并且有袖子和长裤腿，以防止微生物的接触。

2. 戴手套：在无菌技术操作中，戴手套是必要的。

选择合适尺寸的手套，并确保其完整无损。

在操作过程中，避免触摸非无菌物品或表面。

3. 面部保护：佩戴口罩和护目镜或面罩可以有效地防止呼吸道和眼睛的微生物污染。

三、样品处理1. 样品采集：在进行无菌技术操作前，样品应该经过合适的采集方法进行收集。

避免将非无菌的物体接触到样品中，以防止污染。

2. 样品传递：在传递样品时要小心轻放，避免产生震荡和溅射。

使用无菌的传递工具，并确保其干燥和清洁。

3. 样品处理：根据实验要求，对样品进行合适的处理。

注意使用消毒剂对实验器具进行彻底清洁，以杀灭潜在的微生物。

四、操作技巧1. 熟练掌握操作技巧：进行无菌技术操作前，应该熟悉和掌握相应的操作技巧。

如果不熟悉或缺乏经验，应该寻求指导或培训。

2. 避免空气污染：在操作过程中，要尽量避免产生气溶胶和气流，以防止微生物通过空气传播。

关闭实验室门窗，并尽量减少人员活动。

3. 避免交叉污染：在进行不同实验之间，要彻底清洁工作台面和更换手套，以防止交叉污染。

冻干粉针剂无菌灌装验证中应注意的问题分析摘要：采用真空的冷冻干燥工艺进行药物制剂的生产，既能保证药品的质量，又能延长药品的使用寿命，节省成本。

该技术在医药制剂生产中得到了广泛的应用。

对于冻干粉针剂，除了对其各个体系的验证之外，还要对无菌生产工艺进行相应的验证，以验证整体无菌生产工艺的可靠性。

关键词：冻干粉针剂；无菌灌装；问题分析现代医学科技的发展，能够为人类的整体发展提供有力的支撑，促进人们的生活质量的提高。

科学用药是医学发展的必然要求。

药品的制造质量直接影响到药品的疗效。

在药品生产中，由于其对药品性质的稳定和对药品的贮藏作用，已被广泛采用。

在制造冻干粉针剂时，必须保证工艺的无菌。

要对工艺手段的无菌性进行检验，就必须对其进行科学的检验。

针对SWC，为保证其有效的无菌化生产，必须同时进行无菌化与公用化两个环节的无菌化检验。

依据有关资料，将培养基装入玻璃瓶内，经隧道炉内消毒后，再置入冰冻干燥器内，进行冰冻干燥器的模拟冰冻干燥作业。

在采用以上方法进行试验验证时，为防止冻干粉针剂生产过程中微生物的死亡或破坏，将冻干粉针剂的温度控制在常温。

为使试验过程更接近实际情况，同时保证试验结果的正确性，将玻璃瓶盖及橡皮塞子清洗、灭菌后，将灭菌液注入冰冻干燥器，使其处于半真空状态。

1冻干粉针剂无菌灌装验证目前，国内有关部门对此项技术的检验，主要采用的是将培养基置于无菌玻璃瓶内，再置于冰冻干燥器内，以模拟冰冻干燥。

这个方式是用来避免在生产过程中无意中引进的微生物，这些微生物会因为温度过低而造成人员的伤亡和损害。

在仿真时，动态温度应该在3℃以下。

在此确认方式下，并不能模拟真实的生产工艺。

本文在前期研究的基础上，通过多项试验，拟采用胰酶型豆豉（TSB）为研究对象，对其制备全过程进行仿真，并对其进行验证。

在清洁和消毒后，将冰柜上的无菌液加入冰柜中，封口。

对冻干粉针剂的无菌性进行检验。

2冻干粉针剂无菌灌装验证方法为了得到精确的试验结果，对冻干粉针剂的无菌灌装进行验证操作。

无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌"概念，是概率意义上的“无菌”.一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level， SAL）来表征。

而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。

无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌;5）除菌过滤.按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）.其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。

无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。

部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品.基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。

本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。

最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。

最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率〈0.1%。

无菌检查方法的验证无菌检查方法是为了检查药典要求无菌的制剂及其他制品是否无菌而建立的试验方法，是作为无菌产品批放行的重要依据及药监部门对无菌产品质量监管的一个重要项目。

因此如何确保无菌检查方法的准确可靠至关重要，而检查方法的验证是保证检查结果的公正、科学和准确的基础，因此各个主要国家的gmp或药典都对无菌检查方法的验证提出了严格的要求，2021版中国药典对分析方法验证和检查的要求也有大幅度的提高，同时也是gmp检查中检查的重点和容易发现问题的区域。

验证要求与方法无菌检查方法验证一般分为前验证和再验证两种。

前检验，也表示进度表检验，所指在无菌分析方法正式宣布采用前，按照原订检验方案展开的检验。

如果没充份的理由，任何检查方法必须展开前检验。

再验证，指某一检查方法经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的重新验证及对检查方法进行修订、改变时进行的验证。

通常一个无菌产品的检查流程为：首先基于产品的剂型、溶解度等性质，按照药典的建议确认与否须要展开前处置;然后根据产品的特性与否存有杀菌性，确认与否须要减少除去产品杀菌性的方法;最后检验整个检查方法中使用的一切及试验过程中的每一个环节包含样品的预处理方式、检查过程、培育条件等均不影响样品中微生物的生长。

这里，检验的重点环节包含：前处理方法直接影响后续步骤的效果和重现性，应是验证的重点。

供试品中杀菌活性的除去就是当前检验工作的重点，尤其特别强调应当充份检验供试品本身对微生物生长的影响。

具体内容的检验方法如下：菌种的挑选无菌检查方法验证中通常选择以下6种试验中常用的控制菌的标准菌株，它们分别代表不同类型的菌种：枯草芽孢杆菌[cmcc(b)63501]代表药品中常见的污染菌――芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌[cmcc(b)26003]代表革兰阳性菌、生孢梭菌[cmcc(b)64941]代表厌氧菌、大肠埃希菌[cmcc(b)44102]代表革兰阴性菌、白色念珠菌[cmcc(f)98001]代表酵母菌、黑曲霉菌[cmcc(f)98003]代表霉菌。

最终灭菌注射剂GMP检查要点一、无菌药品综述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括大容量注射剂、小容量注射剂和其它无菌药品。

注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或悬浮液及供临用前配制或稀释成溶液或悬浮液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。

注射剂的给药途径可分为静脉注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮内注射等。

为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还通常添加其他物质，这些物质统称为“附加剂”。

常用的附加剂增溶剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂、混悬剂、稳定剂、抗氧剂、抑菌剂、止痛剂等。

为了确保用药安全，注射剂的质量必须符合要求，检查项目包括无菌试验、细菌内毒素或热原试验、不溶性颗粒、可见异物、装量、装量差异、理化指标等。

注射剂按灭菌方式可分为最终灭菌注射剂和非最终灭菌注射剂，最终灭菌注射剂通常具有一定耐热性，能通过热处理的方式去除制品中可能存在的微生物。

保证最终灭菌注射剂的无菌性的主要措施是在生产过程中有效控制生物负荷，并对内包装完毕的制品进行最终灭菌。

通常采用湿热灭菌。

最终灭菌的注射剂包括大容量注射剂、小容量注射剂等，其生产工艺流程通常包括配制（浓配、稀配）、过滤、灌封、灭菌、目检、贴签和外包装等工序。

我国注射剂GMP认证检查的法律法规主要有：《中华人民共和国药品管理法》，自2001年12月1日起施行。

《中华人民共和国药品管理法实施条例》，自2002年9月15日起施行。

《药品注册管理办法》，2007年10月1日起施行。

《药品生产质量管理规范》，自1999年8月1日起施行。

《药品生产质量管理规范》附录——总则及无菌药品部分，自1999年8月1日起施行。

《药品GMP认证检查评定标准》，自2008年1月1日起实施。

《中华人民共和国药典》，2005年版。

参考文献：《药品生产验证指南》，国家医药管理局推行GMP.GSP委员会编，1996年4月第1版。

从新版GMP附录看无菌制剂的生产与验证培训引言无菌制剂的生产与验证是制药行业中非常重要的环节。

新版《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice, GMP），附录1，对于无菌制剂的生产与验证提出了更为严格的要求。

为了符合新版GMP的要求，制药企业需要进行相关的培训。

本文将从新版GMP附录的角度，探讨无菌制剂的生产与验证培训的重要性，并介绍培训的内容以及方法。

一、无菌制剂的生产与验证的重要性无菌制剂是指在无菌条件下制备的药物制剂，具有较高的安全性和效力。

然而，无菌制剂的生产过程中存在一定的风险，如微生物污染等。

为了确保无菌制剂的质量和安全性，制药企业必须严格控制制备过程中可能存在的风险，并进行相应的验证。

无菌制剂的生产与验证培训可以帮助制药企业的员工了解生产过程中的风险，并学习相关的控制措施和验证方法，以确保无菌制剂的质量和安全性。

二、无菌制剂的生产与验证培训的内容无菌制剂的生产与验证培训的内容应包括以下几个方面：1. 无菌技术的基本知识无菌技术是制备无菌制剂的关键。

培训的内容应包括无菌技术的基本原理、无菌室的建设和运行要求、无菌操作的基本规范等。

通过学习这些知识，员工可以了解无菌制剂生产过程中的基本要求，并能够正确地进行无菌操作。

2. 微生物污染的来源和控制措施微生物污染是无菌制剂生产过程中常见的问题之一。

培训的内容应包括微生物污染的来源和传播途径，以及相应的控制措施。

员工通过学习这些知识，可以了解微生物污染的可能性，并学会采取相应的措施来防止和控制微生物污染。

3. 无菌制剂的验证方法无菌制剂的验证是确保无菌制剂质量和安全性的重要环节。

培训的内容应包括无菌制剂的验证方法，包括验证样品的选择和采样方法、验证试验的操作流程和结果判定标准等。

通过学习这些知识，员工可以了解无菌制剂的验证过程和方法，并能够正确地进行无菌制剂的验证。

4. 监控与持续改进无菌制剂的生产与验证是一个持续改进的过程。