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晚期帕金森病治疗的新进展

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晚期帕金森病治疗的新进展

刘忠伟

【摘 要】晚期帕金森病是指帕金森病的后期阶段,或Hoehn和Yahr评分量表的第4和第5阶段,目前尚无确切的定义标准,但临床工作者通常将对药物治疗反应不佳,药物疗效维持时间缩短,或需要加大单药剂量和需要联合2,3,4种不同药物才能达到疗效的帕金森病患者定义为晚期帕金森病.另一些学者认为把出现运动并发症作为晚期帕金森病的定义标准更为准确.本文晚期帕金森病的定义标准为:尽管有积极的药物和行为学管理措施,依然发生运动并发症.对晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理日趋复杂,适当的支持性护理变得越来越重要,本文将对晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理进行循证评价.

【期刊名称】《中国医药科学》

【年(卷),期】2015(005)024

【总页数】4页(P31-34)

【关键词】晚期帕金森病;运动障碍;运动并发症

【作 者】刘忠伟

【作者单位】吉林省吉林市人民医院,吉林吉林 132001

【正文语种】中 文

【中图分类】R742.5

晚期帕金森病（PD）其特征为运动并发症，可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状。目前已出现一些新近的能改善帕金森病运动症状的药物和手术治疗手段，现综述如下。

1.1 多巴胺能药物优化

最近有研究表明，优化多巴胺能药物治疗在晚期帕金森病的非侵入性治疗中获益。相关因素包括药物吸收、用药间隔、剂量等方面。膳食蛋白质含有的中性芳香族氨基酸可能与左旋多巴竞争而减慢肠道吸收，从而限制了其疗效，服用多潘立酮可改善左旋多巴的吸收。此外，通过改变蛋白质摄入量，晚上分配低蛋白饮食方案来改善对左旋多巴反应也是有效的策略[1]。增加左旋多巴用药频次，低剂量给药更频繁（最多一天6～7次，约3h的间隔），也是一种常用的、有效的策略[2]。

1.2 左旋多巴+雷沙吉兰

已有研究证实，MAO抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）可延长左旋多巴疗效的持续时间。对前期接受左旋多巴治疗的有波动症状的帕金森病患者，在此治疗基础上加用雷沙吉兰可明显增加患者“开”时间，减少“关”时间[3-4]。在细胞培养和动物实验中两种抑制剂都已被证明是神经保护剂，因此，MAO-B抑制剂也有望成为人类的神经保护剂并可能延缓疾病进展。司来吉兰是由美国食品和药物管理局批准的第一个MAO-B抑制剂。另有研究表明，与安慰剂相比，司来吉兰可明显改善帕金森患者的统一帕金森病评定量表（UPDRS）得分，可将UPDRS总分提高3分，UPDRSⅢ运动成绩提高1.7分[5]。

1.3 左旋多巴+恩他卡朋

恩他卡朋属于儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂。已在临床试验证实，恩他卡朋可通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-氧位-甲基多巴（3-OMD），使左旋多巴的生物利用度增加，并增加脑内可利用的左旋多巴总量。对中到重度帕金森病患者，在左旋多巴治疗基础上加用恩他卡朋能减少左旋多巴使用的剂量和频次；增加“开”的时间，减少“关” 时间和改进波动性帕金森病患者运动成绩，UPDRS Ⅲ运动成绩可提高2.1分[6]。

1.4 普拉克索缓释剂

普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，通过兴奋纹状体的多巴胺受体来减轻帕金森患者的运动障碍。“晚期帕金森病缓释普拉克索：一项随机对照试验”研究表明：与安慰剂相比，缓释普拉克索明显改善UPDRS评分和关闭时间,作为左旋多巴的辅助手段，普拉克索缓释剂型，每日服用一次，对晚期PD是有效的[7]。

1.5 罗匹尼罗缓释剂

罗匹尼罗为多巴胺受体激动剂，可用于治疗中度到重度的多动腿综合症（restless

legs syndrome，RLS）。因为治疗帕金森氏症用途受到了专利保护，盐酸罗匹尼罗仿制药仅能获准治疗多动腿综合症。目前，以色列泰华美国公司和美兰制药公司（Mylan Pharmaceuticals Inc）获得了盐酸罗匹尼罗仿制药上市许可。“晚期帕金森病罗匹尼罗缓释剂和即释剂的比较”研究表明：患者接受每日1次的缓释剂（2～24mg/d）或每日3次即释剂（0.75～24mg/d）治疗24周，罗匹尼罗缓释剂能显著减少“关”期时间[8]。

1.6 罗替戈汀

罗替戈汀是一种非麦角类的多巴胺能受体激动剂，选择性激动多巴胺D3/D2/D1受体。世界上首个治疗帕金森病的罗替戈汀透皮贴剂由德国施瓦茨公司于2006年上市，商品名为Neupro®。我国未见罗替戈汀透皮贴剂产品批准上市的报道。“晚期帕金森病患者普拉克索和罗替戈汀透皮效果：一项双盲，双模拟，随机对照试验”中204例患者被随机分配接受罗替戈汀，201例患者接受普拉克索，101例患者接受安慰剂，结果表明：对有波动症状的帕金森病患者持续的给予罗替戈汀透皮贴片可获得与口服普拉克索近似的疗效，差异有统计学意义（P＜0.05）[9]。

1.7 伊曲茶碱

伊曲茶碱是一种选择性腺苷A2A受体拮抗剂，在“腺苷A2A受体拮抗剂伊曲茶碱减少帕金森氏病每日关期时间”研究试验中，共有373名受试者被随机分配接受安慰剂（n=126），伊曲茶碱20mg/ d（n=123），或伊曲茶碱40mg/d（n=124），结果表明对有运动并发症的PD患者，伊曲茶碱能减少每日“关”期时间[10]。

持续多巴胺能刺激（CDS）是治疗晚期PD运动波动和异动症的最新概念。目前，CDS的策略主要通过三种方式来实现：持续应用左旋多巴以改变左旋多巴的剂型和给药途径，如使用控释剂和持续静脉灌注； 持续肠道给药：经皮胃造口术植入十二指肠或空肠管，外接一个微泵，持续输入复方左旋多巴的混悬液（卡比多巴 /左旋多巴）；持续DA受体刺激：如静脉持续泵入或皮下注射阿扑吗啡。如下侵入性治疗方案可能会使患者受益：（1）阿扑吗啡持续皮下注射；（2）左旋多巴-卡比多巴十二指肠持续泵入（Duodopa）；（3）深部脑刺激术（DBS）。

2.1 阿扑吗啡

阿扑吗啡（apomorphine）是一种水溶性D1/D2多巴胺能激动剂，可有效改善UPDRS，迅速控制最严重的症状波动，而不会加重异动症。近期有研究表明：皮下注射阿朴吗啡对改善运动波动和运动障碍时间能分别达到50%～85%和43%～64%[11]。

2.2 Duodopa（凝胶型左旋多巴-卡比多巴）

Duodopa是一种具有高溶解性药物，可以迅速到达小肠[12]。该制剂的临床优点是它避免了不稳定的吸收[13]。该药被批准在某些欧洲国家，目前在美国的Ⅱ期研究。采用经皮内镜下胃造瘘术，Duodopa可由一个便携式注射泵连接造瘘软管直接泵入到靠近空肠的位置。最近的一项多中心研究表明，Duodopa经空肠持续输注可有效减少晚期PD患者的关期时间[14-15]，并对晚期PD患者非运动并发症有益，包括心血管、胃肠道、泌尿症状、睡眠和疲劳、记忆和痛苦[16]。

2.3 深部脑刺激术 深部脑刺激术（DBS）是一种功能性神经外科治疗技术。目前对姿势和步态的神经解剖学知之甚少，但一些重要的证据表明，在脑干的脑桥核及邻近地区对其起主要作用。最近的一项双盲研究报道，对有步态和姿势异常的帕金森病患者，丘脑底核神经刺激（DBS）疗效显著[17]。

3.1 痴呆

卡巴拉汀是一种胆碱酯酶抑制剂，一项双盲随机研究对临床诊断帕金森病的轻中度痴呆患者（至少2年）随机分配接受安慰剂或卡巴拉汀（3～12mg/d）连续治疗24周，结果表明与安慰剂组相比，可明显改善痴呆症状，但同时恶心、震颤的发生率增高[18]。

3.2 幻觉和精神病

视幻觉是晚期的PD患者最常见的精神病症状，氯氮平和喹硫平是仅有的两个新的抗精神病药物。有丰富的证据证明氯氮平治疗PD的临床疗效，但其频繁的血液测试限制了它的应用（最初6个月内需要每周1次的血液测试）。与氯氮平相比，喹硫平不需要血细胞计数监测，是抑制幻觉和精神病大多数患者一个更实际的选择[19]。近期研究表明匹莫范色林可有效改善帕金森患者的精神异常[20]。

3.3 抑郁和焦虑

抑郁症影响的40%～60%PD患者，三环类（TCA）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）都是有效的，但是明显局限在晚期患者。据报道，“S-腺苷甲硫氨酸”作为甲基供体的天然分子参与许多代谢活动，是一个有效的抗抑郁药物[21]。

3.4 直立性低血压

直立性低血压被定义为在站立3 min内收缩压下降低于20mm Hg，舒张压下降

10mm Hg。避免用力排尿或排便是必不可少的管理。液体的摄入，特别是在早上，水应保持在2 L左右 ，每日至少8 g氯化钠以确保充分水化。血栓弹力袜和腹部粘结剂是有益的。更加严重时，扩容和应用血管活性药物，如盐酸米多君也是必要的[22]。

3.5 睡眠障碍

睡眠障碍发生在几乎所有晚期的PD患者，莫达非尼可有效改善患者白天嗜睡。近期一项研究表明，多虑平（10mg/d）能显著改善帕金森病患者失眠症状[23]。

3.6 疼痛

疼痛和感觉异常可能是多巴胺能药物不足所致，但必须排除内科和骨科疾病。在某些情况下，布洛芬，加巴喷丁和普瑞巴林，甚至吗啡衍生物镇痛治疗可能对缓解神经性疼痛有效[24]。

非中晚期PD患者支持治疗应包括物理和康复治疗，职业治疗，言语治疗，社会工作，护理。个人康复治疗应每周进行两到三次，每次时长30～40min，这些服务可以大大延长晚期患者的利益和减少并发症如疼痛，褥疮[25]。

晚期帕金森病患者出现运动和非运动并发症，极大地影响他们的生活质量。这些并发症包括运动波动，运动障碍，药物耐受差，中风，痴呆，幻觉，睡眠障碍，抑郁症，精神病。新近的侵入性和非侵入性治疗方案可改善晚期帕金森病患者运动和非运动并发症。支持治疗，包括物理和康复干预，言语治疗，职业治疗，护理，在疾病的晚期阶段同样至关重要。

【相关文献】

[1] Cereda E，Barichella M，Pezzoli G.Controlled-protein dietary regimens for Parkinson's

disease[J].Nutritional Neuroscience，2010，13（1）：29-32.

[2] Antonini A，Chaudhuri KR，Martinez-Martin P，et al.Oral and infusion levodopa-based strategies for managing motor complications in patients with Parkinson's

disease[J].CNS drugs，2010，24（2）：119-129.

[3] Parkinson Study G.A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations：the PRESTO study[J].

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中医治疗帕金森病的研究进展

中医治疗帕金森病的研究进展

中医治疗帕金森病的研究进展

帕金森病（PD）是中老年人常见的一种神经系统变性疾病。中医属于“颤证”、“振掉”等。西医治疗本病虽已有190多年的历史，但治疗方法单一，且副作用多。祖国传统医学对颤证的认识自古有之，近年来中医药在治疗本病上疗效显著，且可延缓病情进展。本文将对近年来中医治疗帕金森的治疗近况总结归纳，为中医对帕金森的治疗提供参考。

标签：帕金森病；颤证；中医

帕金森病（PD）又称为称为震颤麻痹，是中老年人群常见的神经系统退行性疾病。以中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元变性死亡为主要的病理改变。由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。发病年龄多见于50岁以上，男性患病率稍大于女性。临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常[1]。其病情随时间延长而逐渐加重，严重影响到患者的生活质量。中医称本病为“颤证”、“颤震”、“振掉”等，早在《黄帝内经》中就有对本病的描述，古代医家对治疗本疾患有着独到的经验，多数医家认为本病病位主要在脑，多与肺、肝、脾、肾相关[2]。现代医家在前人的基础上进一步升华，近年来中医对于本病的治疗临床疗效显著，可延缓病情发展及减少西药的副作用。本文概述如下。

1 病因病机

1.1 肝肾阴虚

《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩皆属于肝”，“诸暴强直皆属于风”，阐明了风邪侵及人体为标，肝肾亏虚是本。孙一奎《赤水玄珠》言：“非寒禁鼓栗，乃木火上盛，肾阴不充，下虚上实，实为痰火，虚则肾亏”阐明气血亏虚，筋失濡养而发病。陈建宗，黄晨[3]等认为本病常见于中老年，进入中老年后肾精逐渐亏虚，加上调养不当，久病耗气，使更加匮乏，肝肾同源，终致肝肾俱亏的病机关键。胡玉英[4]认为该病多因摄养失调，肾精暗耗，而致肝肾俱亏，髓海失充，神机失养，经脉肢体失主而发本病。

1.2 气血两虚

韩景献[5]认为本病责之年老体弱，久病耗气，气虚则血无以生，故血虚，血虚则生风，而致震颤。徐金辉，伦九红[6]等认为本病在老年时期发病率高，责之其年老病多，久病内竭气血，气血虚少筋脉失养，终则虚风内动而得之。陈梦云，刘毅[7]提出在《素问·阴阳应象大论》有言：“年四十，而阴气自半也，起居衰矣”。故中年以后气血衰半，气主温煦，血主濡润，气血两虚，四末不荣，经脉失养发为本病。赵冠英[8]认为本病常见老年，年老则气血虚，一则脏腑气血阴液不足，筋脉失养，一则阴虚不能敛阳，阳亢而化风，故发本病。

临床研究新药治疗帕金森病的效果

临床研究新药治疗帕金森病的效果

临床研究新药治疗帕金森病的效果

帕金森病是一种神经系统退行性疾病，临床表现为肌肉僵硬、震颤和运动困难等症状。目前，医学界对于该病的治疗方法一直在不断探索和研究，新药的临床研究成为了重点研究领域之一。本文将就临床研究新药治疗帕金森病的效果进行探讨。

一、帕金森病的现状及治疗挑战

帕金森病是一种慢性进展性的疾病，主要由于脑部多巴胺生成细胞的损失，导致多巴胺水平下降，从而影响了运动控制和神经系统功能。传统治疗主要采用多巴胺前体药物，如左旋多巴，能够提高多巴胺水平，缓解症状。然而，长期使用多巴胺前体药物会引起副作用，如运动异常现象和药物耐受性，给患者带来困扰。

二、新药研究的重要性和目标

针对传统治疗所面临的问题，研发新的治疗方法成为了医学界的目标。新药的研究旨在寻找能够延缓疾病进展、减轻症状并降低副作用的药物。通过临床研究，我们能够了解新药的安全性和疗效，为患者提供更好的治疗选择。

三、临床研究新药的过程和方法

临床研究新药的过程主要包括药物筛选、体内外试验、药物代谢动力学研究和临床试验。首先，研究人员通过体外实验筛选出可能对帕金森病有效的化合物。随后，进行体内试验，通过动物模型验证药物的疗效和安全性。药物通过体外实验和动物模型的验证后，进入药物代谢动力学研究，进一步确定药物的药代动力学参数和合适的给药剂量。最后，开展临床试验，分为多个阶段，包括以安全性为主要考察指标的Ⅰ期试验，以及进一步评估疗效和确定剂量的Ⅱ期和Ⅲ期试验。

四、目前，已经有一些新药在临床试验中显示出治疗帕金森病的潜力。例如，XX药物通过阻断特定神经递质的降解酶，能够提高多巴胺水平，从而缓解症状。临床试验显示，XX药物能够显著减轻帕金森病患者的运动障碍和非运动症状，并具有较小的副作用风险。此外，还有一些其他新药也显示出了治疗帕金森病的潜力，但仍需要进一步的研究和验证。

五、未来的展望

临床研究新药治疗帕金森病的过程仍在进行中，我们期待未来能够有更多的药物能够通过临床试验，并最终为患者提供更好的治疗选择。此外，随着生物技术和基因工程的快速发展，个体化治疗也成为了新的研究热点。研究人员希望通过个体基因表达差异的分析，为患者量身定制治疗方案，以提高治疗效果。

帕金森病的研究进展

帕金森病的研究进展

帕金森病的研究进展

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.06.010

帕金森病(pd)又称震颤麻痹，是一种好发于50岁以上的中、老年人的中枢神经系统的变性疾病。其病因尚不清楚，主要病理改变是黑质多巴胺(da)能神经元变性缺失；左旋多巴一直是治疗pd的金标准，但长期使用会出现开关现象甚至出现运动障碍或精神改变。因此pd的研究也就成了国内外研究热点课题之一，现就pd的研究进展综述如下。

病因学

病因迄今未明，pd的发病机制可能与遗传变异、环境因素和年龄等诸多因素有关，是多因素共同作用的结果［1～4］。

遗传因素：绝大多数pd患者为散发性，10%～15%的pd有家族史，呈不完全性外显的常染色体显性遗传或隐形遗传，个别也有突变。我国早在2003年首次在国际上发现了pd第二号染色体的蛋白基因，其突变点位于nr4a2，占有家族史的10%。另有报道，pnk1基因的突变可引起遗传性早发性pd［5］。polg基因的点突变可能与pd的发病有关［6］。遗传变异因素在少数早发病例中有一定作用。

环境因素：主要为甲苯四氢基吡啶(mptp)毒性学说。据研究，mptp易通过血脑屏障，长期接触mptp的患者，黑质-纹状体中的da神经元变性死亡可能与mptp在胶质细胞中被单胺氧化酶mao-b作用成为mpp+有关，是其诱发因素［7］。另外，空气和重金属的污染；病毒感染、氧化应激、自由基损伤、杀虫剂、除草剂及其他化学物

质的暴露也可增加pd的发生。散发病例与环境因素有关，尤其在50岁以后更明显。

年龄：年龄是pd发生的重要因素之一，正在60岁以上的老人中以1%的比例发生，且随年龄增长呈上升趋势。

治疗进展

pd的治疗目标是减轻症状，延缓进程，提高生存质量。除常用的药物、手术治疗方法外，还包括锻炼、物理治疗、语言治疗和心理治疗等。

帕金森病中晚期临床表现及诊断治疗

帕金森病中晚期临床表现及诊断治疗

帕金森病中晚期临床表现及诊断治疗

中晚期表现

是一类慢性进展性疾病，可分为早期和中晚期。中晚期PD症状表现可大体分为运动症状和非运动症状。

出现以下症状提示进入中晚期：

一是出现症状波动。用药效果越来越差，必须加大药物剂量；或者药物反应延迟，由原来半小时起效延长到一小时甚至两小时才起效；或者患者服药后，时好时坏，起效时一切正常而没有药效时僵住，无法活动。出现药物起效时间越来越短，无效时间越来越长。

二是 出现异动症。患者服药后出现不自主活动，表现为类似舞蹈样动作。

三是部可发生冻结步态。走路时脚像粘在地上一样，想迈步但脚却不动，患者极易摔倒。

四是出现非运动症状。中晚期新出现睡眠障碍或者睡眠障碍较早期时加重；出现小便失禁、便秘等大小便变化，精神症状也属于非运动症状。

运动并发症早期识别

运动并发症早期识别有助于调整治疗策略，改善症状及生活质量。

剂末现象最为常见。早期患者两次用药之间症状能得到较好控制，发生剂末现象的中晚期PD患者两次用药之间症状有效改善时间不断缩短，帕金森症状在下次服药之前就表现十分明显。使用多巴制剂治疗两到五年之后约30%-50% 出现剂末现象；有用药五到六个月就出现剂末现象；发病十年以后剂末现象能达到 90%。

冻结步态表现为服药后，想走路时脚像粘在地上一样。冻结步态一般发生在患者起步和转身的时候。出现冻结步态，需提醒患者转弯、起步当动作缓慢，防止身体重心改变而摔倒。

中晚期PD运动症状治疗

第一种方法是保持一天内药物总剂量不变，增加服药频次。第二种方法是利用长效药物，可以使用左旋多巴的缓释片剂型，将短效药换成长效药或者短效长效搭配口服。第三种方法是增加其他类型的抗帕金森药。第四种方法是手术治疗，主要采用脑深部电刺激术。

开-关现象治疗可以采用长效药物；还有皮下持续输注阿扑吗啡、左旋多巴凝胶等治疗方法。

在中晚期中，出现异动症仅次于剂末现象。对于异动症，如能耐受，不影响生活的不需要积极干预。严重的异动症消耗较大能量，容易跌倒，感到非常不适需要治疗，可根据情况把药物适当减少；可以加用金刚烷胺或氯氮平治疗异动症。异动症也可以考虑进行手术治疗，将手术适应症告知，在获益最大的时机能够手术治疗，及时缓解症状。