小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.002.010作者单位:524023湛江,广东医学院非小细胞肺癌细胞学标本E G F R 检测的研究进展陈桂阳 荣福 刘静ʌ摘要ɔ 非小细胞肺癌治疗手段以手术㊁化疗㊁放疗和靶向治疗为主㊂随着靶向治疗研究的进展,发现表皮生长因子受体(E G F R )突变患者接受小分子酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗效果佳㊂进行这类药物治疗前的筛选是个体化治疗的前提,目前以组织标本基因检测为金标准㊂但是进展期患者的病理诊断很多时候是根据细胞学标本,部分细胞学标本是惟一的标本来源㊂近年来肺癌细胞学标本行E G F R 检测已经成为一种趋势,主要细胞学标本类型包括外周血㊁胸腔积液及细针穿刺标本㊂本文旨在对目前使用细胞学标本评价非小细胞肺癌E G F R 基因状态方面做一个概述㊂ʌ关键词ɔ 非小细胞肺癌;表皮生长因子受体;外显子19/21;细胞学R e s e a r c ha d v a n c e m e n t o nE G F R m u t a t i o nd e t e c t i o ni nc y t o l o g i c a l s a m p l e so fn o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r C H E NG u i -y a n g ,R O N GF u ,L I UJ i n g .G u a n g d o n g M e d i c a lC o l l e g e ,Z h a n j i a n g 524023,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ T h em a i n t h e r a p i e s o f n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )a r e s u r g e r y ,c h e m o t h e r a p y ,r a d i o t h e r a p y a n d t a r g e t e d t h e r a p y .W i t hd e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d t h e r a p y ,i t i s f o u n dt h a t t yr o s i n ek i n a s e i n h i b i t o r i s e f f e c t i v e f o r p a t i e n t sw i t he p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r (E G F R )m u t a t i o n s.S c r e e n i n g o f s u c hd r u g sb e f o r e t r e a t m e n t i s a p r e m i s e o f i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t ,a n d g e n e t i c t e s t i n g o f t i s s u e s a m pl e s i sc u r r e n t l y g o l ds t a n d a r d .I n m o s tc a s e s ,t h ed i a g n o s i so fl u n g c a n c e ri s p e r f o r m a e d o nc y t o l o g i c a l s p e c i m e n s ,t h e r e f o r e ,t h e r e i san e e dt oo b t a i nac o m p l e t ea n dr e l i a b l em o l e c u l a rd i a g n o s i so nc y t o l o g i c a l s p e c i m e n s .I nr e c e n t y e a r s ,E G F R m u t a t i o nd e t e c t i o ni nc y t o l o g i c a l s a m p l e so fN S C L C h a sb e c o m ea t r e n d ,a n d m a j o rc y t o g e n e t i cs p e c i m e nt y p e si n c l u d e p e r i p h e r a lb l o o d ,p l e u r a le f f u s i o na n df i n en e e d l e a s p i r a t i o n .T h i sr e v i e wa i m st o p r e s e n ta no v e r v i e w o f t h ec u r r e n tk n o w l e d g eo f t h eu s eo fc y t o l o gi c a l s pe c i m e n sf o r t h e e v a l u a t i o no fE G F Rg e n e s t a t e s i nN S C L C .ʌK e y w o r d s ɔ N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r ;E x o n19/21;C y t o l o g y 肺癌是世界上发病率和病死率最高的肿瘤[1],其中非小细胞肺癌(N S C L C )约占80%,70%就诊时已处于肺癌晚期㊂晚期肺癌患者预后较差,采用常规化疗其平均生存期小于1年[2]㊂近年来表皮生长因子受体(E G F R )-酪氨酸激酶抑制剂(T K I)为N S C L C 的治疗带来曙光,但用药前必须检测E G F R的突变状态,根据突变结果选择治疗对象[3]㊂E G F R -T K I 作为分子靶向药物在美国最先批准用于N S C L C [4]㊂根据2011年N C C N 指南建议,对E G F R 突变阳性的患者予E G F R -T K I 作为一线治疗[5]㊂目前的研究表明,肿瘤组织标本直接测序法是E G F R 突变检测的金标准[6]㊂晚期肺癌的病理诊断很多时候是根据细胞学标本,部分细胞学标本是惟一的标本来源㊂所以,近年来肺癌细胞学标本行E G F R 检测已经成为一种趋势,主要细胞学标本类型包括外周血㊁胸腔积液及细针穿刺标本㊂本文旨在对目前使用细胞学标本评价N S C L CE G F R 基因状态方面做一个概述㊂1 概述1.1 E G F R 突变状况 E G F R 家族包括H e r -1/E r b B 1㊁H e r -2/n e u /E r b B 2㊁H e r -3/E r b B 3和H e r -4/E r b B 4[7]㊂表皮生长因子及其位于细胞膜上的受体E GF R 是一种跨膜蛋白质,属于H E R 家族的一员,由细胞外的结合区㊁跨膜区及主要由酪氨酸激酶组成的细胞内区等3个区域组成[3]㊂大分子单克隆抗体与胞外区结合,而小分子T K I 与胞内酪氨酸激酶区域结合,进而抑制了下游的信号转导㊂E G F R 信号转导主要依靠2个信号转导机制:R a s -R a f -M E K -E R K -MA P K 通路和P I 3K -P D K I -A k t 通路[8]㊂E GF R 基因复杂多变,迄今为止发现的突变都位于结构区域,主要发生在外显子18~21,其中外显子19和外显子21的突变率达90%以上[9]㊂外显子19和外显子21的主要突变特征表现为:外显子19㊃611㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2013,V o l .33,N o .2碱基缺失突变,主要是746-752位碱基缺失,导致编码氨基酸(K E L R E A T)序列丢失,这一缺失改变了A T P结合囊的角度,从而增强了肿瘤分子对T K I 的敏感性㊂外显子21点突变,即858位密码子的亮氨酸转变为精氨酸(L858R),此突变位于D G F序列附近,其作用提高了A-l o o p稳定性,增强了肿瘤细胞对E G F R-T K I的敏感性㊂1.2 E G F R突变的临床特征目前研究表明,E GF R突变在腺癌㊁女性患者㊁非吸烟及东亚人群发生率较高,吉非替尼在东方人群整体生存率和缓解率明显高于西方人群[10-12]㊂1.3 E G F R与E G F R-T K I的疗效吉非替尼是一种苯胺喹唑啉化合物,是强有力的选择性T K I[13]㊂吉非替尼与厄洛替尼即作用于E G F R胞内的酪氨酸激酶区域,竞争性抑制了酪氨酸激酶A T P结合的活化位点,抑制了受体的自体磷酸化,从而改变肿瘤信号转导,抑制肿瘤细胞的增殖㊁侵袭和转移,并促进肿瘤细胞的凋亡㊂研究表明,E G F R-T K I的疗效与E G F R是否突变密切相关,既往大量研究表明,E G F R突变患者对E G F R-T K I治疗敏感[14-16]㊂临床上几乎所有N S C L C患者应用E G F R-T K I12个月后产生耐药问题㊂最近有研究表明,这些耐药的患者有50%存在耐药基因突变,20%为M E T基因的扩增,还有一部分原因未明[17-19]㊂1.4组织学检测E G F R突变目前用于组织标本E GF R突变检测的方法包括:测序法㊁聚合酶链式反应(P C R)-单链构象多态性分析㊁突变体富集P C R㊁探针扩增阻滞突变系统(A R M S)㊁高分辨率溶解曲线分析技术(H R M)㊁高效液相色谱法㊁基因芯片技术[1,20-22],以上方法的检测效率都不同,检测的标本大多要求组织标本,一部分灵敏度较高的技术尝试检测细胞学标本EG F R突变,如应用突变体富集P C R㊁A R M S等技术检测癌性胸腔积液㊁晚期肺癌患者外周血及细针穿刺的细胞学标本㊂相对于组织学标本而言,细胞学标本取材较容易,创伤较小,经常是惟一的标本来源㊂所以,目前细胞学标本检测E G F R突变已成为一种新的趋势㊂2细胞学标本检测E G F R突变2.1用于E G F R突变分析的细胞学标本种类目前N S C L CE G F R突变检测标本种类主要为外周血㊁癌性胸水及细针穿刺标本㊂2.2外周血细胞学标本检测E G F R突变 A b d e l S a l a m等发现在N S C L CⅢ/Ⅳ期患者的血清中E G F R与H e r-2n e u基因水平高于Ⅰ/Ⅱ期患者[23]㊂R o s e l l等[24]在2105例患者的组织中,用直接测序法检测E G F R突变发现有350例突变阳性㊂其中有164例患者获取配对的血清标本,其中64例患者(39%)为D e l突变,33例(20%)为L858R突变,血清与组织标本阳性的一致性为59%㊂H e等[25]用突变体富集P C R技术对134例患者的血浆进行E G F R外显子19和外显子21突变检测,阳性率达到49.3%(66/134)㊂与配对的组织标本比较,得出组织标本与血浆标本的突变阳性一致性达到94.9%(17/18)㊂何臣等[26]应用酶切富集P C R及非酶切富集P C R法分析N S C L C患者E G F R基因突变状况㊂50份肿瘤组织㊁55份血浆㊁15份血清标本中,酶切富集P C R法分别检出E G F R基因突变22例(44.0%)㊁29例(52.7%)㊁9例(60.0%),而非酶切P C R法则仅能检出E G F R基因突变16例(32.0%)㊁7例(12.7%)㊁2例(13.3%)(P值分别为0.216㊁<0.001和0.008)㊂应用酶切富集P C R法检测15例配对血浆㊁组织标本和15例配对血浆㊁血清标本E G F R基因突变,其检出率无明显差异㊂肺癌患者外周血检测E G F R存在提取肿瘤细胞较少㊁需要明确的采血时间窗及需要更敏感的检测方法等问题[27]㊂目前只是在探索阶段,需要大样本㊁前瞻性的研究建立循证学证据㊂2.3胸腔积液细胞学标本检测E G F R突变大约50%晚期N S C L C患者会出现胸腔积液的并发症㊂行胸腔穿刺引流术可以缓解患者胸闷气促等症状,部分可以获得病理标本㊂目前研究表明,在恶性胸腔积液中可以检测出E G F R突变[28]㊂直接测序是目前的金标准,但该方法敏感性较低,对于作为非组织标本的癌性胸腔积液检测E G F R突变存在一定的障碍㊂所以研究者尝试应用更敏感的技术检测癌性胸腔积液E G F R突变㊂何臣等[28]应用酶切富集P C R法对30例N S C L C患者胸腔积液游离核酸E G F R基因外显子19缺失和外显子21L858R突变进行分析,30例N S C L C患者中,酶切富集P C R法分别检出E G F R 基因外显子19缺失10例(33.3%),外显子21 L858R突变5例(16.7%),非酶切富集P C R法则仅能分别检出6例(20.0%)和1例(3.3%);2种方法检出率差异有统计学意义(P=0.032),酶切富集P C R法可以有效地检测N S C L C患者胸腔积液游离核酸E G F R基因突变㊂S o h等[29]收集61例N S C L C患者恶性胸腔积液标本,分别用直接测序法㊁非酶切富集P C R㊁酶切㊃711㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2013,V o l.33,N o.2富集P C R及P N A-L N A P C R检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂结果显示,使用酶切富集P C R显著高于其他如直接测序法等检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂K i m u r a等[30]研究者收集了24例N S C L C患者恶性胸腔积液标本,分别用直接测序法和A R M S检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂他们的研究结果显示,一共检测出8例E G F R基因突变,其中3例用2种方法都可以检测出E G F R基因突变,另外的5例用A R M S检测出E G F R基因突变,A R M S 法比直接测序法更敏感㊂丁丽等[31]收集23例晚期N S C L C患者恶性胸腔积液,经反复离心后取沉淀细胞行石蜡包埋,巢式P C R法扩增外显子19㊁20㊁21,取扩增片段行D N A 测序分析㊂结果显示23例中检测出8例E G F R突变㊂4例是外显子19突变,2例是外显子21突变,2例是复合突变㊂其中7例突变患者服用吉非替尼治疗,中位无进展生存时间达到9.5个月㊂胸腔积液是晚期N S C L C容易获得的细胞标本,近年来也有不少的研究从晚期N S C L C胸腔积液提取肿瘤细胞行E G F R突变检测㊂一般都要收集尽量多的胸腔积液,反复离心后收集胸腔积液中的肿瘤细胞制作成蜡块,切片后采用敏感的检测方法行E G F R基因突变检测确保检测结果的可信性㊂2.4细针穿刺细胞学标本检测E G F R突变在临床中细针穿刺细胞学常规用于诊断肺癌㊂细针穿刺主要包括经支气管针吸活检术(T B N A)㊁超声内镜引导下经支气管针吸活检术(E B U S-T B N A)和经皮细针肺穿刺㊂T B N A及E B U S-T B N A不但可以确定病理类型,还可以行T NM分期㊂这是T B N A及E B U S-T B N A的优势所在㊂目前有国外报道用T B N A及E B U S-T B N A检测E G F R突变,国内暂时未见相关文献报道㊂在单一用T B N A或者E B U S-T B N A检查就可以行病理诊断㊁T NM分期及分子标志物分析,避免了更多的有创侵入检查,降低了医疗费用及医疗风险,具有良好的临床应用价值㊂关于用T B N A细胞学标本检测N S C L C患者E G E R突变的报道最早是H o r i i k e等[32]发表于2007年‘C h e s t“杂志上㊂该研究收集了经T B N A细胞学确诊为N S C L C患者94例,其中腺癌58例,鳞癌24例,未分型的肺癌12例,分别用直接测序法和A R M S检测E G F R突变㊂结果发现31例发生了突变(33%,女性17例,男性14例)㊂突变类型中,腺癌23例,鳞癌4例,其他类型4例㊂用直接测序法检测出13例突变(突变率14%),用A R M S检测出27例突变(突变率29%)㊂研究结论表明A R M S比直接测序法更敏感,更适合应用于T B N A细胞学标本检测N S C L C患者E G E R突变㊂S m i t h等[33]报道11例晚期N S C L C细针穿刺细胞学涂片标本应用实时P C R及H R M检测E G F R突变,结果显示所有的细胞学标本都可以D N A扩增后行P C R及H R M检测E G F R突变,3例肺腺癌患者外显子19(L747-P753i n s S)发生了突变,细针穿刺细胞学涂片标本可以行E G F R突变检测㊂F a s s i n a等[34]研究者收集了77例经皮细针肺穿刺N S C L C细胞学标本检测EG F R及K R A S突变情况,他们采用的是H R M㊂结果9例(11.7%) K R A S外显子2发生了突变,2例E G F R外显子21发生了突变㊂H R M是一种快速的㊁相对便宜的㊁可靠的可以用来检测小标本甚至是细胞学标本分子生物标志物的技术㊂B r u n o等[35]报道了经纤维支气管镜取细胞学标本检测N SC L CE G F R突变情况,包括T B N A㊁毛刷及肺泡灌洗㊂他们一共收集了50例N S C L C患者的细胞学标本及手术组织标本,用直接测序法检测E G F R突变情况,比较其突变率㊂结果显示5例患者的细胞学标本及组织学标本都发生了突变,各自的突变率为10%,组织学标本及细胞学标本检测E G F R突变无差异㊂近年来E B U S-T B N A应用越来越广,关于这项技术取标本检测E G F R的报道也逐渐增多㊂这种技术可以取得组织学标本,部分是细胞学标本㊂根据2007年N a k a j i m a等[36]发表在‘C h e s t“的文献报道,他们用E B U S-T B N A一共收集了48例N S C L C 患者的肿大纵隔淋巴结及肺门肿物穿刺组织标本,部分为组织学标本,部分为细胞学标本,用直接测序法检测E G F R突变,发现有43例可以进行突变分析,其中11例(25.6%)发生了E G F R突变㊂1例是外显子19突变,10例是外显子21突变,1例外显子19和21都发生了突变㊂G a r c i a-O l i vé等[37]发表了E B U S-T B N A取材检测N S C L C患者E G F R基因突变的类似报道㊂3展望分子靶向药物治疗显得越来越重要,是继手术㊁放疗㊁化疗后又一重要的治疗肺癌手段㊂2011年N C C N指南建议对E G F R突变的N S C L C患者一线予E G F R-T K I治疗㊂治疗前行E G F R突变检测,可以避免盲目治疗带来的不良反应和昂贵费用㊂所以㊃811㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2013,V o l.33,N o.2治疗肺癌前检测患者E G F R突变状态很有必要㊂在不能取得组织学标本的肺癌患者中可以考虑用细胞学标本(外周血㊁胸腔积液㊁细针穿刺标本)检测E G F R突变㊂用细胞学标本检测E G F R突变要注意以下几个问题:①获得更多的肿瘤细胞,提取更多的D N A;②选用更敏感的检测方法,如H R M㊁A R M S㊁突变体富集P C R㊁实时P C R㊁基因芯片技术等都可以检测微量的E G F R突变基因㊂在这几种方法中,基于微球的液相芯片技术作为一个新的高通量检测平台,能够在一个反应中同时检测样本中多个样本指标,所需要的样本量少,能够定性和定量诊断,具有较高的敏感性和特异性㊂但因其检测成本较昂贵等问题,目前尚未广泛应用[38-39]㊂参考文献[1]S a s a k iH,E n d oK,K o n i s h iA,e t a l.E G F R M u t a t i o ns t a t u si nJ a p a n e s el u n g c a n c e r p a t i e n t s:g e n o t y p i n g a n a l y s i su s i n gL i g h t C y c l e r.C l i nC a n c e rR e s,2005,11:2924-2929.[2]S c h i l l e r J H,H a r r i n g t o nD,B e l a n iC P,e ta l.C o m p a r i s o no ff o u r c h 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小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
胡亚南
【期刊名称】《药物资讯》
【年(卷),期】2024(13)1
【摘要】小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase in-hibitor, EGFR-TKI)在治疗伴有EGFR突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中获得了巨大的临床收益。

但患者经过一段时间EGFR-TKIs治疗,不可避免的出现获得性耐药。

本文主要对小分子EGFR-TKIs在NSCLC治疗中的研究进展及进行综述,为该类药物的临床使用及未来的研究方向提供参考。

【总页数】9页(P1-9)
【作者】胡亚南
【作者单位】南京知和医药科技有限公司南京
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.小分子化合物(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌疾病进展后停药与继续原药维持的30例观察
2.非小细胞肺癌小分子化合物（EGFR-TKI）靶向治疗疾病进展后与化疗交替治疗的临床治疗效果分析
3.放疗同步EGFR-TKI治疗与先放疗后EGFR-TKI治疗在EGFR基因突变型非小细胞肺癌脑转移中的应用效果对比
4.EGFR-TKIs与二甲双胍联合治疗在非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药中的研究进展
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。

通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。

本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。

接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。

在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。

我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。

通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。

二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。

根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。

可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。

这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。

不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。

但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。

隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。

目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。

随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。

因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。

1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。

阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展摘要】肿瘤发生、发展离不开新生血管形成，而不断增生的新生血管更加促进了肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。

血管内皮生长因子及其受体( VEGF/VEGFR)信号通路则是诱导血管新生最重要的调控途径，同时也是多种抗肿瘤血管生成剂的关键靶点之一。

甲磺酸阿帕替尼是一种新型小分子的酪氨酸激酶抑制剂，通过特异性抑制血管内皮细胞生成因子-2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶活性，强效抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。

在基础及临床研究中，阿帕替尼在多种恶性肿瘤治疗中均表现出较好的抗肿瘤效应，同时也具有良好的耐受性。

本文就阿帕替尼抗肿瘤作用机制、在胃癌及其他多种恶性肿瘤中的临床前期及临床研究、不良反应及安全性、逆转耐药及生物学标志物等最新研究进展进行综述，以便加深对该药在抗肿瘤临床应用的了解。

【关键词】阿帕替尼；恶性肿瘤；抗血管生成；临床试验甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的一种新型小分子的酪氨酸激酶抑制剂，在基础及临床试验研究中，阿帕替尼在多种恶性肿瘤治疗中均表现出较好的抗肿瘤效应，同时也具有良好的耐受性。

本文就阿帕替尼的相关研究进展进行综述，以便加深对该药在抗肿瘤临床应用的了解。

1.抗肿瘤作用机制阿帕替尼是一种小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，能高度选择性抑制细胞内VEGFR-2 的ATP结合位点，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织血管生成[1]，并且通过与VEGFR-2结合，阿帕替尼能够竞争性抑制和阻断VEGF/VEGFR-2的结合与VEGFR-2的自身磷酸化，同时也能阻断下游细胞外信号相关的激酶磷酸化进而发挥强效的抗肿瘤作用[2]。

2.临床前期研究Tian等[1]发现阿帕替尼能有效抑制人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，从而阻断大鼠主动脉环的出芽；同时，在人肺癌、胃癌、结肠癌的裸鼠移植瘤模型中，阿帕替尼单用或与多种化疗药物联用对其生长有明显抑制作用，并表现出较好的耐受性。

Lin等[3]发现阿帕替尼对于VEGFR-2、p-VEGFR-2和VEGF过表达的胃癌细胞株有明确的抑制作用，也可以显著抑制该类细胞株VEGF的自分泌，并且在该类细胞构建的裸鼠移植瘤组织中Ki-67阳性表达率明显降低。

吉非替尼 (Gefitinib)治疗的疾病及其副作用吉非替尼 (Gefitinib)治疗的疾病及其副作用吉非替尼（Gefitinib）是一种口服的小分子靶向药物，属于酪氨酸激酶抑制剂。

它主要用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，特别是那些有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的患者。

吉非替尼通过抑制EGFR的活性，可以阻断肿瘤生长和扩散，从而延长患者的生存期。

吉非替尼治疗的疾病主要集中在非小细胞肺癌领域。

据统计，全球每年发生的肺癌病例中，非小细胞肺癌约占80%到85%。

吉非替尼主要适用于EGFR突变阳性的晚期或复发的非小细胞肺癌患者。

EGFR突变可以通过检测肿瘤组织或体液中的EGFR基因突变来确定。

目前已经确认的EGFR突变包括最常见的19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变。

吉非替尼作为一种常规治疗药物，可以单独使用或与其他化疗药物相结合。

与传统的化疗相比，吉非替尼具有更好的耐受性和生存优势。

尤其对于EGFR突变阳性的患者，吉非替尼可以有效抑制肿瘤生长，减缓疾病进展，并提高患者的生存率。

此外，吉非替尼还被用于预防和治疗脑转移瘤，在这方面也取得了一定的成果。

尽管吉非替尼在治疗非小细胞肺癌中显示出明显的疗效，但它也存在一些副作用。

常见的副作用包括皮疹、腹泻、恶心、乏力、食欲不振等。

这些副作用多数为轻度到中度，能够通过适当的药物管理或调整剂量来缓解。

然而，吉非替尼治疗过程中也会出现一些严重的副作用，例如肝功能损害、肺间质性肺病和胃肠穿孔等。

这些副作用需要引起医生和患者的高度关注，并及时采取措施来减轻风险。

总的来说，吉非替尼作为一种靶向药物，对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者具有重要的临床意义。

它可以显著延长患者的生存期，并提高生活质量。

然而，在使用吉非替尼时，我们需要充分了解其适应症和副作用，合理进行个体化治疗。

只有这样，我们才能更好地发挥吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的作用，为患者带来更多的福祉。

?综述?克里唑替尼在非小细胞肺癌中的研究进展孔飞飞，姜斌Advances of crizotinib in NSCLCKong Feifei，Jiang BinDepartment of Oncology，No．3People＇s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai201900，China．【Abstract】Lung cancer has long been the most common cause of cancer－related deaths worldwide，approximately85%of lung cancers are non－small cell lung cancer(NSCLC)，and about3－7%NSCLC can be identified withALK mutations．Crizotinib，a anaplastic lymphoma kinase(ALK)/mesenchymal－epithelial transition(MET)multi－targeted receptor tyrosine kinase inhibitor，can be a drug to cure NSCLC by inhibiting the ALK mutations．It inhibitsthe activation of ALK through the inhibition of the combining of ALK and ATP and the phosphorylation itself after thecombining in NSCLC，and thus rising the effect of anti－tumor．Crizotinib with its high response rates has won FDAapproval for phase III clinical trials and is the first and the only one to phase III clinical trials of ALK tyrosine kinaseinhibitor．Most of the side effects such as transient visual disorders，gastrointestinal toxicities，fatigue，are in moreslight of1－2levels．The researching of the mechanisms of resistance to crizotinib will help us to develop effectivelysecond generation drugs．The three main methods of the detection of ALK mutations are Break－apart FISH，RT－PCR，immunohistochemistry(IHC)．【Key words】crizotinib;NSCLC;ALKModern Oncology2013，21(02):0433－0436【指示性摘要】肺癌中的一大部分为非小细胞肺癌（NSCLC）。