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12.4 基团的保护（P209）保护基应满足下列3点要求（李209）：(1) 保护基在温和条件下容易引入所要保护的分子。
(2) 保护基与被保护基形成的结构能够经受住保护阶段所发生的反应的条件，而不起反应。
(3) 保护基易于在温和条件下除去，即可以在不损及分子其余部分的条件下除去，而且对反应物分子不起其他作用(如不会因空间效应而引起立体结构的变化)。
一、羟基的保护醇与酚都容易被氧化、烷基化和酰基化（酚羟基使苯环易于氧化）。
但有不同，仲醇和叔醇常易脱水，有时要加以阻止。
保护醇类ROH 的方法一般是将羟基制成醚类ROR ′或酯类ROCOR ′，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。
这是羟基保护的主要方法。
（一）形成甲醚类（讲）先用碱脱去羟基的质子，再与合成子+CH 3作用，如使用试剂NaH ／(CH 3)2SO 4、CH 3I/OH -或(CH 3)2SO 4/OH -。
ROH ROCH 3333对RMgX 、LiAlH 4、CrO 3、碱稳定。
C 6H 5OH C 6H 5OCH 3C 6H 5OH CH 3I 或(CH 3)2SO 4-HI对RMgX 、LiAlH 4、CrO 3、碱稳定。
（二）形成混合型缩醛⑴ 四氢吡喃醚ROTHP （Tetrahydropyranyl ）（讲）制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。
对RMgX 、LiAlH 4、CrO 3、碱、金属氢化物稳定。
（前讲义）ROH O ,TsOH,Et O ROH +2欲恢复到醇类，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。
（三）形成乙酸酯类(ROCOCH 3)用乙酐在吡啶中将一级、二级醇转变为乙酸酯，吡啶是用来吸收生成的乙酸（巨167）：ROH ROCOCH 3K 2CO 3溶液(CH 3CO)2O 吡啶-CH 3OH ROH二、二醇的保护三、羰基的保护 最重要的是形成缩醛和缩酮。
缩醛和缩酮的保护基不与碱、氧化试剂或亲核试剂(如H -，RMgBr)作用，而通常以酸水解回复到羰基。
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举例说明保护基团的作用，并用绿色化学的观点来说明其优缺点。
答： 在有机合成中，为达到最终合成目的常常采用“以退为进”的策略，先把有用的官能团位置有目的的保护起来再在适当的位置使它复原。
例如我们常见的羟基、羰基、氨基的保护。
1、羟基的保护：
2
、氨基的保护：
3、醛基的保护：
RCHO + H2 →
RCH2OH 2RCH2OH + O2 → 2RCHO + 2H2O
4、双键的保护：
RCH=CHR ＇+ HBr → RCH2CHBrR ＇ RCH2CHBrR ＇+ NaOH → RCH=CHR ＇ + NaBr + H2O
优点：1、为了暂时致钝某些基团，提高反应的化学选择性
2、可以利用保护基与基团反应后，使某一位置有活化或钝化的反应中心，实现区域的选择性，对反应起定向的作用
缺点： 在保护基团的过程中有时要增加额外的工艺步骤，不仅消耗了额外的试剂，而且还可能会产生需要解除的废物。
有时产生的物质还具有较大的毒性，需要特殊的处理，还有就是在反应的时候会引入一些有害物质，而这些物质可能会挥发到环境中对人的身体造成危害，同时污染环境，在还原基团的过程中还可能伴随着较大的能量的损失，因此应在一切可能的情况下尽量避免使用保护基团的方法。
NH 2+CH 3COCl (CH 3CO)2O CH 3COOH NH CCH
O H /H 2O or OH /H 2O OH ONa OCH 3HI or HBr/AcOH 回流OH。
基团保护方法
以下是 8 条关于基团保护方法的内容：
1. 嘿，你知道吗，有一种基团保护方法叫酯化保护！就像给基团穿上一件坚固的盔甲。
比如在合成复杂分子时，为了不让某个基团捣乱，我们就可以把它变成酯呀。
这多神奇！
2. 哇塞，还有醚化保护呢！这就好比给基团罩上一个保护罩。
举个例子，在一些反应里，我们把基团醚化，让它乖乖待着，不影响我们想要的反应进行。
3. 听我说呀，酰胺化保护也很厉害哟！就如同给基团找了个安全的小窝。
比如说，特定情况下，把基团变成酰胺，它就安稳啦。
4. 嘿呀，你晓得不，硅烷化保护超有用的呀！它简直是基团的超级保镖。
就像在某些精细合成中，用硅烷化给基团提供强大保护。
5. 哇哦，苄基化保护可是不能小瞧的呢！这就好像给基团围了一道篱笆。
想想看，特定反应需要的时候，苄基化保护能发挥大作用呢。
6. 咦，酰基化保护也很棒呀！它像是给基团戴上了一顶特别的帽子。
比如在某些合成路线里，酰基化保护让反应顺顺利利的。
7. 嘿，还有烷氧基甲基化保护呢！这不就是给基团安排了一个专属房间嘛。
在一些复杂反应体系中，这种保护方法太实用啦。
8. 哎呀呀，卤代保护也不容忽视啊！简直是基团的秘密武器。
像在一些情况下，卤代一下，起到的保护作用可大着呢！总之，基团保护方法多种多样，各有各的神奇之处，我们可得好好掌握呀！。
基团的保护方式一：使基团先参与反应又释放出方式二：反应的先后顺序问题(1)基团保护①醛基的保护如：②双键的保护如：③羟基的保护如：R--OH R--OCH3R--OCH3R--OH④羧基的保护如：⑤氨基的保护如：练习1、（氨基的保护）苄佐卡因是一种医用麻醉药品，学名对氨基苯甲酸乙酯，它以对硝基甲苯为主要起始原料经下列反应制得：请回答下列问题：（1）写出A、B、C的结构简式：A____________，B______________，C______________。
（2）用1H核磁共振谱可以证明化合物C中有____种氢处于不同的化学环境。
（3） ①与②能否颠倒位置，为什么2、（酚羟基的保护）工业上用甲苯生产对- 羟基苯甲酸乙酯HO ——COOC 2H 5（一种常用的化妆品防霉剂)，其生产过程如下(反应条件未全部注明)所示：按上图填空： (1)有机物A 的结构简式为(2)写出反应⑤的化学方程式(有机物写结构简式，注明反应条件)(3)反应②和反应④的反应类型分别是(选填编号) 、 a ．取代反应，b ．加成反应，c ．消去反应，d ．酯化反应，e ．氧化反应(4)写出反应③的化学方程式(有机物写结构简式，不用写反应条件，但要配平)（5）在合成线路中设计③和⑥两步反应的目的是 。
3、（醛基的保护）化合物A 是石油化工的一种重要原料，用A 和水煤气为原料经下列途径合成化合物D （分子式为C 3H 6O 3）.已知：请回答下列问题：(1).写出下列物质的结构简式：A B COOH OCH 3③ 一定条件 ② Cl 2 ①催化剂 CH 3I CH 3CH 3OHC 2H 5OH⑤ CH 3OCH 3 ④ COOC 2H 5OCH 3 HI ⑥H CH 3A：__________；B：____________；C：_____________；D：___________.(2).指出反应②的反应类型______________________.(3).写出反应③的化学方程式_______________.(4).反应④的目的是___________________________________________________.(5).化合物D’是D的一种同分异构体，它最早发现于酸牛奶中，是人体内糖类代谢的中间产物.D’在浓硫酸存在的条件下加热，既可以生成能使溴水褪色的化合物E（C3H4O2），又可以生成六原子环状化合物F（C6H8O4）.请分别写出D’生成E和F的化学方程式：D’→E：______________________________ D’→F：________________________.4、（氨基的保护）所给信息：①②苯胺，弱碱性，易氧化③利用这些反应，按以下步骤可从某烃Ａ合成一种染料中间体ＤＳＤ酸。
保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类(ROR′) 或酯类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。
1. 形成甲醚类 ROCH3可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子＋CH3作用，如使用试剂NaH / Me2SO4。
也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用 Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。
醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚.脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。
2. 形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。
叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理3. 形成苄醚 ROCH2Ph：制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。
4. 形成三苯基甲醚 (ROCPh3)制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。
5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。
甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。
7. 形成四氢吡喃 ROTHP制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。
欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。
有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。
Protecting Groups in Organic Synthesis选择保护基的原则：(1) 保护基的供应来源，包括经济程度。
(2) 保护基团必须能容易进行保护，且保护效率高。
(3) 保护基的引入对化合物的结构论证不致增加过量的复杂性， 如保护中忌讳产生新的手性中心。
(4) 保护以后的化合物必须承受的起以后进行的反应和后处理过 程。
(5) 保护基以后的化合物对分离、纯化、各种层析技术要稳定。
(6) 保护基团在高度专一的条件下能选择性、高效率地被除去。
(7) 去保护过程的副产物和产物能容易被分离。
呼之即来， 呼之即来，挥之即去。
挥之即去。
切莫请神容易， 切莫请神容易，送神难。
送神难。
羟基的保护基1). 酯类保护基 t-BuCO (Piv); PhCO; MeCO; ClCH2CO et al.OH HO OH OHPivCl (1eq) Py-CH2Cl2 0-25 oCHOOO90% Nicolaou, K. C.; Webber, S. E. Synthesis, 1986, 453酯类保护基的除去(cleavage) 碱性条件下水解， 水解能力： t-BuCO(Piv) < PhCO < MeCO < ClCH2CO 常用的碱：K2CO3, NH3, NH2NH2, Et3N, i-Pr2NEt et al 去除Piv一般用较强的强碱体系，如 KOH/H2O, LiAlH4, DIBAL, KBHEt3OTBDMS TBDMSO O O OTBDMSDIBAL(2.5eq) CH2Cl2, -78 oCTBDMSOOH95% Nicolaou, K. C.; Webber, S. E. Synthesis, 1986, 453ClCH2CO的去除可以用硫脲，氨/甲醇，苯，吡啶水溶液， NH2CH2CH2SH, NH2CH2CH2NH2, PhNHCH2CH2NH2 等除去。
O O O O O OBnClOBnOBn HOOBnOBnAcOOBnOBnNH2NH2 (15eq) HOAc-HOMe rt, 12 hAcO OOOBnOBnAcHNAcHNO OBn74% Cook, A. F.; Maichuk, D. T. J. Org. Chem., 1970, 35, 1940.OR AcO O RO O O O OR Ph O O O O H2NHN S SH HO AcOOH O O O O O OH Ph O O ODioxane, i-Pr2NEtAcOAcOR = ClCH2CO40%Smith, A.B.; Hale, K. J.; Vaccaro, H. A.; Rivero, R. A. J. Am. Chem. Soc, 1991, 113, 2112.2). 硅醚保护基 硅醚保护基主要有： Me3Si (trimethylsilyl, TMS); (triethylsilyl, TES); Et3Si t-BuMe2Si (tert-butyldimethylsilyl, TBDMS or TBS) i-Pr3Si (triisopropylsilyl, TIPS) t-BuPh2Si (tert-butyldiphenylsilyl, TBDPS) 酸水解相对稳定性: TMS(1) < TES(64) < TBDMS(20,000) < TIPS(700,000) < TBDPS (5,000,000) 碱水解相对稳定性: TMS(1) < TES(50) < TBDMS = TBDPS (20,000) < TIPS(100,000) 硅醚保护基的除去： （F-Si 142 kcal/mol; O-Si 112 kcal/mol） 通常用 HF / CH3CN; TBAF / THF; HF.Py / CH3CNTMS ether： TMSCl or TMSOTf in pyridine, NEt3, I-Pr2NEt, imidazole, DBUOOHCO2Me COOBu-tO OTMS CO2MeMe3SiCl-Im 100 C, 90 min.oO O OH OTBSCOOBu-t O O O H OTBS100% Kerwin, S. M.; Paul, A. G.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem., 1987, 52, 1686TES ether：TESCl/Imid. DMAP; TESOTf / Py. or 2,6-dimethylpyridineOH O H OTES OTESOTf (1.1eq) Py, MeCN, o -50 C, 10 min. 79%HHeathcook, C. H.; Young, S. D.; Hagen, J. P.; Pilli, R.; Badertscher, U. J. Org. Chem., 1985, 50, 2095TBDMS ether： TBDMSCl / imid. / DMF; TBDMSOTf / 2,6-dimethylpyridineOH OBz OBMP O OTBDMSOTf 2,6-di-tert-buylepyridine CH2Cl2, rt, 24 hOTBS OBz OBMP O OHikota, M.; Tone, H., Horita, K.; Yonemitsu, O. J. Org. Chem., 1990, 55, 7.OH OHOH OHDMF, rt,80%Nicolaou, K. C.; Pavia, M. R.; Seitz, S. P. J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 1224.imidazole(2.5 eq)DMF, rt, 48 hJ. Chem. Soc. Perkin. Trans. I , 1991, 1543.87%Marshell, J. A.; Sedrani, R. J. Org. Chem., 1991, 56, 5496.87%, 1989, 111, 2967.85%2MeOO Nakata, T.; Fukui, M.; Oishi, T. Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2219.90%OHOTBSCollington, E. W.; Finch, H. Smith, I. J. Tetrahedron Lett., 1985, 26, 681.83%OFK-506, 73%Nakatsuka, M.; Ragan, J. A.; Sammakia, T.; Smith, D. B.; Uehling, D. E.; Schreiber, S. L.J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 5583.reagent: PMBCl; p-MeOC 6H 4CH 2O-C(=NH)CCl 3 cleavage: DDQ, CANTr (三苯甲基醚) reagent: TrCl/Py/DMAP; TrOTf/2,6-dimethylpyridineclaevage: HCO 2H-H 2O; HCO 2H-tert -BuOH; HCl/MeCN; Na/NH 3tert -butyl (叔丁基醚) reagent: isopropene/CH 2Cl 2; t -BuO-C(=NH)CCl 3cleavage: HCO 2H; CF 3CO 2H; HBr-HOAc, FeCl 3; TiCl 4; TMSIallyl (烯丙基醚) reagent: Allyl bromidecleavage: t -BuOK/DMSO/NaOHcleavage : MOM HCl/THF/H 2O(1:2:1); Lewis acid: Me 3SiBr/CH 2Cl 2; Me 2BBr/CH 2Cl 2MTM AgNO 3/2,6-dimethylpyridine; HgCl 2/CaCO 3MEM ZnBr 2/CH 2Cl 2;HBr/THF;TiCl 4/CH 2Cl 2; MeBBr/CH 2Cl 2BOM Na/NH 3/EtOH, H 2/Pd(OH)2/C;Raney-Ni/EtOH;BF 3/PhSH/CH 2Cl 2 SEM HCl/MeOH; Lewis acid;THP(四氢吡喃) tetrahydropyrane etherreagents : DHP(3,4-dihydro-2H -pyran)cleavage : HOAc/THF/H 2O (4:2:1)Silylene derivatives(硅烯衍生物硅烯衍生物）DTBS (d i-tert-butylsilylene)reagent: t-Bu 2SiCl 2/Et 3N/HOBT/MeCN; (HOBT 1-hydroxybenzotriazole )t-Bu 2Si(OTf)2/2,6-dimethylpyridine/CH 2Cl 2Cleavage: HF-Py/THF-Pyridine, rtHO(CH 2)3OHp-TsOH91%Okawara, H.; Nakai, H.; Ohno, M. Tetrahedron lett., 1982, 23, 1087.J. A. J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 1607.HOCH 2CH 2OH TMSCl, rt, 16 hCO 2MeOOOO+ (TMS)2OChan, T. H.; Schwerdtfeger, A. E. J. Org. Chem., 1991, 56, 3294.76%Gerspacher, M.; Rapoport, H. J. Org. Chem., 1991, 56, 3700Me2Me2H2MeKOH (0.95 eq.)MeOH / H 2O95%Tetrahedron Lett., 1991, 22, 2679.Valerio, R. M.; Alewood, P. F.; Johns, R. B. Synthesis , 1988, 786.HOAc-i -PrOH-H 2OH2Me100%J. Org. Chem., 1990, 55, 3068.4:4:1100C, 15 hTsE (2-tosylethyl) Bn (benzyl)allyl (allyl) ester78-87%Org. Synthesis , 1988, Coll. Vol. VI, 418.2H BocO NPhCN80-83%Itoh, M.; Hagiwara, D.; Kamiya, T. Bull. Chem. Soc. Jpn ., 1977, 50, 718.rt, 3 hEt 3N, H 2O,dioxaneOO2 TFA100%Yamashiro, D.; Blake, J.; Li, C. H. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2855.NCOOMe CbzCOOMe 100%Sakaitani, M., Ohfune, Y. J. Org. Chem ., 1990, 55, 870.Et 3N, rt, 30 minEt 3SiH, PdCl 2Bergman, M.; Zervas, L. Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1932, 65, 1192.N H 91%Hoogerhout, P.; Guis, C. P.; Erkelens, C.; van Boom, J. H.Recl. Trav. Chim. Pays-Bas , 1985, 104, 54.dioxane-H 2O, 0 o C, 4 h, rt. 8 h97%Schultheiss-Reimann, P.; Kunz, H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1983, 22, 62.CODcyclooctadiene CODcyclooctadiene Cp cyclopentadieneO SO 3H CSA camphorsulfonic acidCl NC DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano -1,4-benzoquinone N N OC 2H 5O O C 2H 5O DEAD diethyl azodicarboxylate NIS N -iodosuccinimide O N N O O O DIAD diisopropyl azodicarboxylateoxideClCrO 3N O 3S PPTs pyridinium p -toluenesulfonate SO 3H PTS p -toluenesulfonic acid N Py pyridine TBAF tetrabutylammonium florideN F3ClS OCF 3DIBALH diisobutylaluminium hydride AlH DMAP4-N,N -dimethylaminopyridine N N DMF N,N -dimethylformamide DMPU N,N'-dimethylpropyleneurea 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro -2(1H)-pyrimidinoneN Im imidazol-1-yl LDA lithium diisopropylamide N NCS N -chlorosuccinimide N O Cl TFA trifluoroacetic acidO OH F F FF TIPSCl triisopropylsilyl chloride TIPSOTf triisopropylsilyl triflate Si O S O O F F F TMSBr trimethylsilyl bromide Si Br TMSCl trimethylsilyl chlorideSi ClO RuO 4Tr trityl triphenylmethyl Ph Bnbenzyl BOM benzyloxymethyl Cbz benzyloxycarbonyl O O Fmoc 9-fluorenylmethoxycarbonyl O Troc 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl O O Cl Cl Cl辛烷99壬烷8。
