第六章细胞因子第一节细胞因子的概述2、细胞因子作用

第六章 细胞因子第一节 细胞因子的概述细胞因子(cytokine)是由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。

1、细胞因子的命名 细胞因子有多种其他的名称：如由单个核吞噬细胞产生的细胞因子称为单核因子(monokine)；由淋巴细胞产生的细胞因子称为淋巴因子(lymphokine)；可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子称为集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)等。

由不同细胞分泌的细胞因子，其基因及编码蛋白与功能均清楚者，通常均归属于白细胞介素（Interleukin，IL）。

白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、生长因子和趋化性细胞因子都是细胞因子。

在固有性免疫应答及适应性免疫应答过程中, 细胞因子发挥重要的功能。

2、细胞因子作用方式及特点 天然的细胞因子由抗原、丝裂原或其它刺激物活化的细胞分泌，通过旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或内分泌（endocrine）的方式发挥作用。

若某种细胞因子作用的靶细胞（细胞因子作用的细胞）也是其产生细胞，则该细胞因子对靶细胞表现出的生物学作用称为自分泌效应，如T 淋巴细胞产生的白细胞介素-2（IL-2）刺激T淋巴细胞本身生长。

若某种细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，且二者邻近，则该细胞因子对靶细胞表现出的生物学作用称为旁分泌效应，如树突状细胞产生的IL-12支持T淋巴细胞增殖及分化。

少数细胞因子如TNF、IL-1在高浓度时也作用于远处的靶细胞，表现内分泌效应（图6-1）。

细胞因子具有多效性、重叠性、拮抗性和协同性。

①多效性：一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应的细胞因子表现多效性，如干扰素γ上调有核细胞表达MHC I类分子，也激活巨噬细胞；②重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应的细胞因子表现重叠性，如IL-6和IL-13均可刺激B淋巴细胞增殖。

③拮抗性：一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能表现出拮抗性，如IL-4抑制干扰素γ刺激Th细胞向Th1细胞分化的功能。

④协同性：一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能，两者表现协同性，如IL-3和IL-11共同刺激造血干细胞的分化成熟。

众多细胞因子在机体内存在，相互促进或相互抑制，形成十分复杂的细胞因子调节网络。

图6-1、细胞因子作用的自分泌模式和旁分泌模式A：细胞因子的自分泌作用方式；B：细胞因子旁分泌作用方式第二节 细胞因子的分类根据结构和功能，细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化性细胞因子和生长因子六类。

1、白细胞介素 白细胞介素(interleukin,IL)最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，虽然后来发现白细胞介素可由其他细胞产生, 也可作用于其他细胞，这一名称仍被沿用。

目前已发现了29种白细胞介素，分别被命名为IL-1~IL-29。

表6-1列举了一些白细胞介素及其基本特点。

表6-1 白细胞介素名称 氨基酸残基数受体 主要产生细胞 主要功能IL-1αIL-1βIL-2IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-9 IL-10 IL-11 159153133133129115184152126160178CD121aCD121BCD121aCD121BCD25(α)CD122(β)CD132(γc)CD123CD124CD132(γc)CD125CD126CD130CD127CD132(γc)IL-9RCD132(γc)IL-10RαIL-11RCD130单核-巨噬细胞、内皮细胞单核-巨噬细胞、内皮细胞活化T细胞活化T细胞活化T细胞、肥大细胞活化T细胞、肥大细胞单核-巨噬细胞、T细胞、内皮细胞骨髓基质细胞T细胞活化T细胞，巨噬细胞骨髓基质细胞发热，激活T细胞，激活巨噬细胞发热，激活T细胞，激活巨噬细胞T细胞增殖协同刺激造血B细胞激活、增殖、分化、Ig产生IgE类别转换，抑制Th1细胞嗜酸性粒细胞增殖分化T、B细胞增殖分化急性期蛋白产生，发热T、B细胞前体细胞的增殖和分化刺激Th2细胞和肥大细胞抑制巨噬细胞协同刺激造血IL-12 IL-13 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 197132114130150157IL-12RIL-13RCD132(γc)IL-15R，CD122CD132(γc)CD4IL-1R相关蛋白B细胞、单核-巨噬细胞活化T细胞单核-巨噬细胞活化T细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞活化CD4+T细胞激活的单核-巨噬细胞激活NK细胞，诱导T细胞向Th1细胞分化B细胞的增殖和分化，抑制单核-巨噬细胞产生炎性因子抑制Th1细胞激活T细胞和NK细胞趋化CD4 T细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞诱导上皮、内皮和成纤维细胞产生细胞因子诱导T细胞和NK细胞产生干扰素γ2、干扰素 干扰素（interferon，IFN）是最早发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力故称干扰素。

根据来源和理化性质，干扰素分为α、β和γ三种类型。

IFN-α有十几种亚型。

IFN-α和IFN-β主要由浆细胞样树突状细胞及病毒感染的细胞产生，合称为Ⅰ型干扰素。

IFN-γ主要由活化T细胞和NK细胞产生，也称为Ⅱ型干扰素。

表6-2 干扰素名称 氨基酸残基数受体 主要产生细胞 主要功能IFN-αIFN-βIFN-γ166166143CD118CD118CD119淋巴细胞、单核-巨噬细胞成纤维细胞活化T细胞、NK细胞抗病毒，免疫调节促进MHC I类分子和II类分子的表达抗病毒，抗细胞增殖，免疫调节促进MHC I类和II类分子的表达激活巨噬细胞，抗病毒，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞3、肿瘤坏死因子超家族 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是Garwell 等在1975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。

目前肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）成员至少已有18个。

表6-3列举了几个成员的产生及其主要功能。

表6-3 肿瘤坏死因子超家族成员（举例）名称 氨基酸残基数受体 主要产生细胞 主要功能TNFαLTαCD40L FasL 157171261278CD120aCD120bCD120aCD120bCD40CD95单核-巨噬细胞、T细胞NK细胞T细胞B细胞活化T细胞、NK细胞、B细胞、肥大细胞活化T细胞局部炎症，杀伤或抑制肿瘤激活内皮细胞杀伤靶细胞，参与胚胎发育过程中淋巴样器官形成，激活巨噬细胞B细胞激活、分化及Ig类别转换诱导细胞凋亡4、集落刺激因子 集落刺激因子（colony -stimulating factor，CSF）是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。

目前发现的集落刺激因子有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。

此外，红细胞生成素( EPO)、干细胞生长因子(SCF)、血小板生成素（TPO）和白细胞介素-11也是重要的造血刺激因子。

表6-4 集落刺激因子(举例)名称 氨基酸残基数 受体 主要产生细胞 主要功能GM-CSF G-CSF EPO TPO 127177/174166332CD116G-CSFREPOR巨噬细胞T细胞成纤维细胞单核-巨噬细胞肾脏间质细胞肝脏枯否细胞肝、肾平滑肌细胞刺激髓样单核细胞特别是树突状细胞的增殖分化刺激中性粒细胞的的发育和分化刺激红细胞前体细胞的分化成熟刺激骨髓巨核细胞的分化成熟5、趋化性细胞因子 趋化性细胞因子（chemokine）是一个蛋白质家族，分子量多为8-10kDa的多肽组成。

趋化性细胞因子的主要功能是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。

根据半胱氨酸的位置、排列方式和数量，趋化性细胞因子被分为四个亚家族：①CC趋化性细胞因子的近氨基端存在两个相邻的半胱氨酸（CC），其受体被命名为CC趋化性细胞因子受体（CCR）；②CXC趋化性细胞因子的近氨基端存在CXC（半胱氨酸－其他氨基酸－半胱氨酸）基序，其受体被命名为CXC趋化性细胞因子受体（CXCR）；③C趋化性细胞因子的近氨基端只有一个半胱氨酸（C）；④CX3C趋化性细胞因子的近氨基端存在CXXXC（半胱氨酸－3个其他氨基酸－半胱氨酸）基序。

单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是一种CC趋化性细胞因子，对单核细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞有趋化作用。

IL-8是一种CXC趋化性细胞因子，对中性粒细胞和未致敏的T淋巴细胞有趋化作用。

淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）是C趋化性细胞因子，对T淋巴细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞有趋化作用。

Fractalkine是CX3C趋化性细胞因子，对单核细胞和T淋巴细胞有趋化作用。

表6-5 趋化性细胞因子(举例)类 名称 受体 主要产生细胞 主要功能CXC IL-8 CXCR1CXCR2单核细胞巨噬细胞成纤维细胞表皮细胞内皮细胞趋化并激活中性粒细胞，趋化嗜碱性粒细胞及T细胞，刺激血管生成CCMIP-1αMIP-1βMCP-1RANTES CCR1,3,5CCR1,3,5CCR2BCCR1,3,5单核-巨噬细胞T细胞肥大细胞成纤维细胞单核细胞巨噬细胞中性粒细胞内皮细胞单核细胞巨噬细胞成纤维细胞角朊细胞T细胞血小板内皮细胞趋化嗜酸性及嗜碱性粒细胞，调节巨噬细胞功能，和HIV-1竞争结合受体，抑制HIV感染靶细胞和HIV-1竞争结合受体，抑制HIV感染靶细胞趋化单核细胞、T细胞及NK细胞、嗜酸性及嗜碱性粒细胞、树突状细胞趋化单核细胞、T细胞、嗜酸性及嗜碱性粒细胞，抑制HIV感染靶细胞C lymphota-ctin活化T细胞 趋化T细胞、B细胞及NK细胞CX3C franctal-kine 单核细胞内皮细胞趋化单核细胞、T及NK细胞6、生长因子 生长因子（growth factor, GF）是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子-β（ TGF-β）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板衍生的生长因子（PDGF）等。

多种未以生长因子命名的细胞因子也具有刺激细胞生长的作用，从这个意义上讲，它们也是生长因子，如IL-2是T细胞的生长因子，TNFα是成纤维细胞的生长因子。

有些生长因子在一定条件下也可表现对免疫应答的抑制活性，如TGF-β可抑制多种免疫细胞的增殖、分化及效应功能的表达。

第三节 细胞因子的受体细胞因子通过结合细胞表面相应的细胞因子受体而发挥生物学作用。