内质网应激与心血管疾病_刘蜜

（ protein kinase R -like ER kinase，PER K） 、活化转录 因子 6 （ the activating transcription factor 6，AT F6） 和 需肌醇酶 1（ inositol requiring enzyme 1，IR E1） 相结 合。ER S 时，由 于 内 质 网 内 大 量 的 未 折 叠 蛋 白 与 GR P78 蛋白结合，导致 3 种跨膜蛋白与 GR P78 蛋 白解离，从 而 激 活 跨 膜 蛋 白，触 发 U PR 。PAR M -1 （ prostatic androgen repressed message-1 ） 是 Bruyninx 等［2］1999 年首次在去势的大鼠前列腺中发现的一 种因子。最近 Isodono 等［3］在新生大鼠心肌细胞中 进行信号序列 trap 筛选时，初次发现 PAR M -1 作为 一种肌浆网跨膜分子，与 GR P78 共定位于肌浆网膜 上。并且他们认为 PAR M -1 可能是心肌细胞特异 的内质网蛋白［3］。PAR M -1 通过增加 PER K 的表达 和磷酸化，增加转录激活因子（ activating transcription factor 6，AT F6） 的表达，抑制 C HO P（ C / EBP homol-
［Key words］ endoplasmic reticulum stress； unfolded protein response； apoptosis； cardiovascular diseases
内质网 （ endoplasmic reticulum，ER ） 是真核细 胞蛋白质合成折叠、脂质合成以及细胞内钙储存的 亚细胞器，也 是 调 节 细 胞 应 激 与 凋 亡 的 重 要 场 所。 很多病理生理刺激，如氧化应激、缺血缺氧、钙稳态 紊乱及病毒感染等，能够引起内质网腔内未折叠与 错误折叠蛋白蓄积以及 C a2 + 平衡紊乱，称为内质网 应激 （ endoplasmic reticulum stress，ER S） 。适 度 的 ER S 是一种保护性细胞机制，可通过促进内质网处 理未折叠及错误折叠蛋白等降低损伤； 持久或严重 的 ER S 可引起细胞凋亡［1］。
［Abstract］ Endoplasmic reticulum （ ER ） stress is initially aimed at compensating for damage but can eventually trigger cell apoptosis if ER dysfunction is severe or prolonged． Plenty of evidence show s that ER stress-induced apoptosis is involved in the pathogenesis and development of many cardiovascular diseases，such as atherosclerosis，ischemic heart disease，myocardial hypertrophy，heart failure，diabetic cardiomyopathy，and so on． T herefore，intervention of ER stress may provide a potential target for treating cardiovascular diseases．
1． 1 PER K 途径 PER K 激活后使真核细胞翻译起始因子 2α（ eu-
karyotic translation initiation factor 2α，eIF2α ） 磷 酸 化，并抑制其功能，从而抑制大多数 mR N A 的翻译 减少蛋白质的合成。但磷酸化的 eIF2α 能够增强编 码 转 录 激 活 因 子 （ activating transcription factor 4， AT F4） mR N A 的翻译，使 AT F4 的合成增加。AT F4 上调内质网分子伴侣的表达，参与氨基酸转运蛋白 的转录 表 达，同 样 有 助 于 恢 复 内 质 网 稳 态。如 果 ER S 仍未解除，AT F4 持续过表达将促使编码细胞 凋亡诱导 基 因 的 表 达 上 调，例 如 转 录 因 子 C HO P 等，最终导致细胞凋亡。C HO P 通路是调节内质网 应激诱导凋亡的主要通路。敲除 CHO P 基因可以 使细胞避免出现内质网应激诱导的细胞凋亡 。 ［6-7］ C HO P 诱导细胞凋亡的可能机制是调节 Bcl 蛋白家
ogous protein） 表达，不影响 GR P78 和 IR E-1 的表 族的促凋亡和抗凋亡之间的平衡。C HO P 可以抑制
达、XBP-1 的剪接以及 JN K 和 caspase-12 的激活，起 到保护心肌细胞的作用［3］。然而，PAR M -1 如何调 节内质网应激反应的分子机制仍需进一步研究。另
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第4 期
国际病理科学与临床杂志 http： / / w w w ． gjbl． net
第 31 卷
1 内质网应激信号途径
蛋白质的正确折叠需要内质网中蛋白质分子伴
侣与折叠酶的参与，主要有以下几类。1） 葡萄糖调
节 蛋 白 类： GR P78 （ glucose regul － 04 － 15 修回日期： 2011 － 05 － 21 作者简介： 刘蜜，博士研究生，主要从事心肌缺血再灌注后心室重构的机制研究。 通信作者： 刘秀华，E-mail： xiuhualiu98@ yahoo． com． cn 基金项目： 国家自然科学基金（ 81070130） 。T his w ork w as supported by N ational N atural Science Foundation of C hina （ 81070130） ．
族促凋亡基因 PU M A （ p53-upregulated modulator of
外，GR P78 并不是单独作用，很多辅伴侣分子也在 其中发挥作用。M atsushita 等［4］最近在内皮细胞中
抗凋亡蛋白 Bcl-2（ B cell leukemia 2） 的表达，减弱其 抗凋亡能力，敏化内质网应 激 反 应，促 进 凋 亡［6，8］。 并且 ER S 时，C HO P 还 能 促 进 促 凋 亡 蛋 白 Bim （ Bcl2-interacting mediator of cell death） 的转录［9］。 1． 2 IR E1 途径
第 31 卷第 4 期 2011 年 08 月
国际病理科学与临床杂志 http： / / w w w ． gjbl． net
International Journal of Pathology and C linical M edicine
Vol． 31 N o． 4 Aug． 2011
内质网应激与心血管疾病
［关键词］ 内质网应激； 未折叠蛋白反应； 细胞凋亡； 心血管疾病 doi：10． 3969 / j． issn． 1673-2588． 2011． 04． 007
Endoplasmic reticulum stress and cardiovascular diseases
LIU M i1，2 ，LIU Xiuhua1
发现了一种新的辅伴侣分子 Girdin 家族蛋白 Gipie （ 78 kD ） ，Gipie 与 GR P78 相互作用，稳定内质网中 GR P78 与 IR E1 的结合，减弱 IR E1 诱导的 JN K （ cJun N -terminal kinase） 激活，抑制细胞凋亡。Gipie 是 否存在于其他类型细胞仍未知。
刘蜜1，2 综述 刘秀华1 审校 （ 1． 中国人民解放军总医院病理生理学研究室，北京 100853； 2． 中国中医科学院西苑医院心血管病中心，北京 100091）
［摘要］ 内质网应激是细胞内一种适应性机制，持续或过强的内质网应激则诱导细胞凋亡，造成组织损伤。 多项研究显示内质网应激是多种心血管疾病如动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌肥大、心力衰竭及糖尿病心肌病 等发生、发展的共同通路，干预内质网应激可能成为心血管疾病治疗的新靶点。
根据诱发 ER S 的原因不同，ER S 可分为 3 种类 型： 未折叠 /误折叠蛋白在内质网内蓄积激发的未折 叠蛋白反应（ unfolded protein response，U PR ） ，过多 表达的蛋白质经 ER 膜转运（ 如病毒感染产生大量 病毒糖蛋白） 激发的内质网过负荷反应，以及 ER 膜 上固 醇 剥 夺 激 活 的 固 醇 级 联 反 应。U PR 是 介 导 ER S 的最重要的信号机制。ER S 与很多心血管疾 病如动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌肥大及心力 衰竭等有关。笔者主要就 U PR 途径及其诱导的细 胞凋亡和心血管疾病的关系作一简要综述。
细胞发生 ER S 时内质网固有伴侣分子增加、蛋 白质翻译受抑制、未折叠 / 误折叠蛋白的降解增加或 自噬作用增强，是一种细胞保护机制，可以降低细胞 损伤。持久的 ER S 则激活 U PR 的细胞凋亡途径。 ER S 的信号通路见图 1。
激活的 IR E1 可剪切编码 XBP1（ X -box binding protein 1） 的 mR N A，翻译生成具有活性的转录因子 XBP1。后者上调 GR P78 基因的表达，增强内质网 对未折叠蛋白的处理能力。此外，IR E1 通路的长时 间激活同样能够引起细胞凋亡。一方面，IR E1 激活 后，通过 T R AF2（ tumor necrosis factor receptor associated receptor 2 ） -ASK1 （ apoptosis signal regulating kinase 1） -JN K 途径激活 JN K，并 且 通 过 T R AF2-p38 丝裂素活化蛋白激酶（ p38 mitogen-activated protein kinases，p38 M APKs） -p53 途径激活 Bcl-2 蛋白质家