盐酸戊乙奎醚在急性肺损伤防治中的应用前景

・８４・　

文章编号：１００９—４２３７（２００７）Ｏ１—００８４—０４　２００７年第９卷第ｌ期Ｊ　Ｔｒａｕｍａ　Ｓｕｒｇ，２００７，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．１　

盐酸戊乙奎醚在急性肺损伤防治中的应用　

俞辰斌，孙海晨　

（南京军区南京总医院急救医学科，江苏南京２１０００２）　・综　述・　

前景　

摘要：　目前对于急性肺损伤（ａｃｕｔｅ　ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ，ＡＬ１）／急性呼吸窘迫综合征（ａｃｕｔｅ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　

ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＲＤＳ）的药物治疗策略等方面的研究虽然有了一些进展，但还没有哪种药物能对ＡＬＩ／ＡＲＤＳ的治　

疗有根本的改变。抗胆碱药物对急性肺损伤的病情有一定的缓解作用，本文拟根据近些年来抗胆碱药在　

ＡＬＩ／ＡＲＤＳ方面的作用，探讨盐酸戊乙奎醚在急性肺损伤预防或治疗中的应用前景。　

关键词：肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；盐酸戊乙奎醚；乙酰胆碱　中图分类号：Ｒ　４５３　文献标识码：Ａ　

Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｔｙ　ｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ　ｗｉｔｈ　ｐｅｎｅｈｙｃｌｉｄｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　

ＹＵ　Ｃｈｅｎ—ｂｉｎ，ＳＵＮ　Ｈａｉ—ｃｈｅｎ　

（Ｎａｎｊｉｎｇ　ＧｅｎｅｒＭ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｃｏｍｍａｎｄ，Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００２，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：　Ａｌｔｈｏｕｇｈ　ｔｈｅｒｅ　ａｒｅ　ｍａｎｙ　ｎｅｗ　ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ａｃｕｔｅ　ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ（ＡＬ１）ｏｒ　ａｃｕｔｅ　ｒｅｓｐｉｒ・　ａｔｏｒｙ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＡＲＤＳ）ｗｉｔｈ　ａｌｌ　ｋｉｎｄｓ　ｏｆ　ｄｒｕｇｓ，ｗｅ　ｈａｖｅ　ｎｏｔ　ｓｅｅｎ　ｓｏｍｅ　ｄｒｕｇ　ｗｈｉｃｈ　ｈａｓ　ａ　ｄｅｆｉｎｉｔｅ　ｅｆｅｃｔｓ　

ｔｏ　ｈｅａｌｉｎｇ　ＡＬＩ／ＡＲＤＳ　ｗｅｌ１．Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅ　ｄｒｕｇｓ　ｍａｙ　ｈａｖｅ　ｓｏｍｅ　ｂｅｎｅｆｉｔ　ｏｎ　ｔｒｅａｔｉｎｇ　ＡＬＩ／ＡＲＤＳ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，ｗｅ　ｌｏｏｋ　

ｕｐ　ｒｅｃｅｎｔ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ａｎｄ　ｗｉｓｈ　ｉｎｄｉｃａｔｅ　ｔｈａｔ　ｐｅｎｅｈｙｃｌｉｄｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｍａｙ　ｂｅ　ａ　ｎｅｗ　ｔｈｅｒ—　

ａｐｅｕｔｉｃ　ｏｐｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ＡＬＩ／ＡＲＤＳ　ｔｈａｎ　ｏｔｈｅｒ　ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　ａｇｅｎｔｓ　ｗｈｉｃｈ　ｈａｖｅ　ｎｏ　ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　ｆｏｒ　ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ　ｒｅ—　

ｃｅｐｔｏｒ　ｓｕｂｔｙｐｅｓ．　

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ；ＡＲＤＳ；ｐｅｎｅｈｙｃｌｉｄｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ　

各种各样的肺内和（或）肺外因素可以导致大量的炎症　

细胞、细菌毒素以及毒素刺激细胞产生的细胞产物聚集在肺　

血管内，引起炎症反应，导致一种以炎症和血管通透性增加　为主的综合征——急性肺损伤（ａｃｕｔｅ　ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ，Ａｕ），而急　

性呼吸窘迫综合征（ａｃｕｔｅ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｄｉｓｔｒｅｓｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，　

ＡＲＤＳ）是ＡＬｌ的严重情况…。体内广泛分布的神经性乙酰　

胆碱系统和非神经性乙酰胆碱系统（ｎｏｎ—ｎｅｕｒｏｎａｌ　ａｃｅｔｙｌｃｈｏ—　

ｌｉｎｅ　ｓｙｓｔｅｍ，ＮＮＡｓ）发挥不同的作用，具有重要生物学、生理　

学、病理学以及药理学意义。运用针对胆碱能系统的药物作　

为ＡＬＩ／ＡＲＤＳ药物治疗的辅助手段之一，已有了一些可喜的　

进展。但以往临床应用的受体激动剂或拮抗剂，都有不同程　

度的不良反应，这可能与各组织器官的特点及其具有的胆碱　

能受体亚型的不同有很大的关系。盐酸戊乙奎醚是一种新　

型抗胆碱能药物，具有Ｍ受体选择性，即对Ｍ胆碱能受体亚　

型具有选择性，对Ｍ１、Ｍ３受体选择性强，对Ｍ２受体选择性　较弱。本文就近些年来抗胆碱药在ＡＬＩ／ＡＲＤＳ治疗方面的　

研究进展综述如下，并探讨盐酸戊乙奎醚在急性肺损伤预防　

或治疗中的应用前景。　

１　ＡＬＬ／ＡＲＤＳ对气道Ｍ胆碱能受体的影响　

ＡＬＩ／ＡＲＤＳ其病理生理改变为肺内分流增加，肺泡萎陷，　

肺顺应性降低和顽固性低氧血症等。毒蕈碱样胆碱能受体　（Ｍ受体）各亚型在体内的分布有一定特异性，可有多种亚型　

收稿日期：２００６—０６—１６；修回日期：２００６—０９—２１　并存，功能上以某一种亚型为主，其他亚型起一定辅助作用。　

此外同一受体在不同的部位亦表现出不同的作用，而且随着　

机体功能的改变，各种组织细胞上的Ｍ受体及其亚型的密　

度和比例可发生相应的变化。ＡＬＩ／ＡＲＤＳ时，由于中枢神经　

系统、神经反射及体液的化学变化等的影响，胆碱能受体密　

度上调，同时造成血管平滑肌和气道平滑肌张力增高，可迅　速增加气道阻力和气道反应性。　

在呼吸系统，目前研究比较充分的是Ｍ。、Ｍ　、Ｍ　胆碱能　受体。研究发现阻断Ｍ．胆碱受体导致气道松弛效果的强度　

较弱，原因在于气道Ｍ。胆碱受体可以易化Ｎ胆碱受体，而　

促进神经节的传递，因而阻断Ｍ，胆碱受体而产生的气道松　

弛效果，可能主要是通过抑制副交感神经节的神经传递来达　

到　。气道的炎症反应会导致Ｍ：受体下调　，导致胆碱能　

神经反射性气道收缩反应明显加强。目前临床上治疗药物　

大多为非选择性Ｍ受体拮抗剂，其副作用较多，而且由于药　

物同时阻滞了突触前膜Ｍ　受体，从而降低了阻滞突触后膜　

Ｍ受体的有益作用，易引起矛盾性支气管收缩。Ｍ　胆碱能　

受体激动时，可造成气道平滑肌收缩，气道口径缩小；促进　

黏液分泌；血管扩张等　。Ｎａｇａｓｅ等　发现Ｍ胆碱能通路　

在血小板活化因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，ＰＡＦ）相关的气　

道高反应中扮演着关键性的角色，而阿托品能降低气道的高　反应性。但经典的Ｍ受休拮抗剂不能区分胆碱能Ｍ受体亚　

型，因而临床应用由于其副作用而受到限制。　目前，阿托品、

东莨若碱等非选择性拮抗剂广泛用于麻　维普资讯 http://www.cqvip.com 志２００７年第９卷第ｌ　』！　璺墨　竖墨　

醉术前准备，阻滞呼吸道分泌和平滑肌收缩。噻托溴铵，一　

种选择性抗胆碱药，已被证明对因炎症受损的气道平滑肌细　

胞的重塑具有保护作用，能够改善气道的高反应性，提高肺　顺应性　］。盐酸戊乙奎醚的受体选择性作用类似于噻托溴　

铵，我们预想治疗ＡＬ￣ＡＲＤＳ时，是否可以降低胆碱能神经　

的张力，又避免了胆碱能神经反射的加强，从而使气道静态　

张力降低，松弛气道平滑肌，减少黏液分泌及血管渗出，改善　

肺通气功能。　

２　对非神经性乙酰胆碱系统的影响　

非神经性乙酰胆碱系统（ｎｏｎ—ｎｅｕｒｏｎａｌ　ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ　ｓｙｓ—　

ｔｅｍ，ＮＮＡｓ）广泛分布于上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞、循环　血细胞，以及间质细胞和肌肉细胞等　７１，ＮＮＡｓ有其自身特　

点。ＮＮＡｓ在人呼吸道广泛表达，上皮细胞、内皮细胞、免疫　

细胞或多或少地存在烟碱样和毒蕈碱样受体。　

ＮＮＡｓ以自分泌或旁分泌方式，通过相应的受体参与细　

胞基本功能的调节，如基因表达、增生、分化、细胞骨架的组　

成、细胞间接触、细胞运动、迁移、液体的分泌与重吸收以及　

细胞的营养等功能，也参与对免疫机能的调控，如细胞因子　

的释放，免疫细胞的增生和激活等。有研究提示乙酰胆碱可　

以刺激巨噬细胞释放中性粒、嗜酸粒细胞和单核细胞趋化活　

性物质　。初步的研究表明黏膜炎症和乙酰胆碱水平增高　

造成的细胞损害和器官功能紊乱有关。乙酰胆碱也参与调　

节肺泡表面免疫功能，如对内外表皮的屏障功能发挥调节的　

作用　。屏障的破坏引起感染和外界毒物的入侵，同时激活　

局部防御和整个免疫系统。需要重视的是淋巴细胞也存在　

一个独立的非神经性乙酰胆碱系统，淋巴细胞Ａｃｈ释放后作　

用于自身的Ｍ、Ｎ受体发挥免疫调节作用。免疫刺激后的淋　

巴细胞可增强胆碱能系统的表达；激活后的乙酰胆碱受体　

参与淋巴细胞的免疫调节　。如果能合理调控失控的免疫　

炎症反应，将为提高ＡＬ￣ＡＲＤＳ的治愈提供新的切入点。此　

外，ＮＮＡｓ对液体分泌和重吸收也有重要的影响。一些研究　

表明，在羊支气管上皮细胞和猪、兔的大小肠上皮细胞上，应　

用Ａｃｈ能促进钠离子和大分子的分泌，临床也已应用胆碱能　

受体拮抗剂来抑制腺体分泌。　

传统胆碱受体阻断药阿托品、东莨菪碱的作用是多方面　

的，当利用其某一方面作用时，其它作用便成为副作用。使　

用这些药物的最初靶标可能是神经系统，但由于ＮＮＡｓ在人　体的广泛分布，而且各种器官组织对这些药物敏感性不一，　

治疗的过程中可能会偏离我们的初衷，而给病人带来不可预　

知的后果。或许Ｍ受体选择性药物盐酸戊乙奎醚会在治疗　

气道炎症性疾病方面带来一些经验，为ＮＮＡｓ为靶标的治疗　策略打下基础。　

３　对微循环的影响　器官功能障碍会使微循环受损，引起微循环血管收缩、　微循环血栓等，最终导致微循环停滞…】。ＡＬ￣ＡＲＤＳ时肺内　

微循环障碍可表现为肺血管舒缩功能异常、肺循环高凝状　

态、肺血流缓慢淤滞、肺内微血栓形成等，最终可导致弥散性　

细胞损伤或微循环损伤。　・８５・　

抗胆碱药通过对神经、体液以及自身调节系统的影响，　

而对微循环表现出多方面的药理作用。抗胆碱药能够解除　

血管平滑肌痉挛，调节微血管舒缩，开放闭锁的微循环前后　

通路，使阻隔、淤积在微循环的血液进入循环，重新恢复灌　

流。血管舒张可能涉及两种机制，抗胆碱药可能担负着不同　

的作用，但其中之一起主导作用　。临床观察发现，在补充　

血容量的基础上应用较大剂量的盐酸戊乙奎醚，能解除小血　

管痉挛、扩张血管、降低外周阻力及改善微循环，并且与阿托　

品相比没有增加心率的副作用　。Ｎｉｓｈｉｄａ等　观察到胆　

碱能阻滞剂消除了血细胞延滞时间，而刺激迷走神经却相　

反。这可能涉及到抗胆碱能药能够增强红细胞变形性，降低　

全血黏度、血浆黏度、血细胞比容，抑制红细胞和血小板聚集　

及白细胞附壁等作用。抗胆碱药还能减少微血管通透性和　

渗漏，增强微血管自律运动。抗胆碱药能减轻对微血管内皮　

细胞骨架的影响　，调控胞浆内ｃａ　的有效浓度　等，而　

抑制肺微血管的通透性增加。　

微循环停滞是机体对细菌、细菌产物或介质信号遏制作　

用的失败而产生一种非特异性的反应。对于抗胆碱药在该　

领域的应用，早在２０世纪６０年代，国内祝寿河等把爆发性　

流脑并发急性肺损伤（休克肺）定义为急性肺微循环障碍，并　

采用山莨菪碱治疗而显著降低病死率，同期床边动态观察甲　

襞微循环也可见到微循环明显改善。新型选择性抗胆碱能　药物如盐酸戊乙奎醚，避免了非选择性药物带来的不利影响　

以及药物作用靶点不明而造成的困惑，为研究和扩展抗胆碱　

药在对微循环的影响方面提供了更好的研究武器。　

４　对炎症反应的影响　

目前人们已经认识到ＡＬ￣ＡＲＤＳ是机体的一种全身性、　

过渡性和自我破坏性的反应在肺部的表现。这种反应涉及　

到链式反应系统（如补体系统、凝血系统、激肽系统、纤溶系　

统）及细胞（如内皮细胞、白细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大　

细胞）的激活和炎症介质（如氧自由基、组胺、细胞因子等）　

的释放过程，这些过程通过上调和下调机制相互联系、相互　

影响。　抗胆碱药能够通过抗Ｍ胆碱作用来抑制胆碱能的促炎　

效应的发生，如抑制５一羟色胺从上皮细胞的释放和中性粒细　

胞趋化因子从肺泡巨噬细胞的释放等　。急性炎症反应的　

主要效应细胞是白细胞，而补体系统和一些细胞因子（ＴＮＦ．