ICHQ1A中文版

ICH三方协调指导原则

新原料药和制剂的稳定性试验 2003年02月06日最新第四版

Q1A(R2)

首次法典编纂 历史 日期 2005年11月新版法典编纂 Q1 指导委员会两步批准后接受

公众商讨 1992-09-16 Q1

Q1A 指导委员会四步批准后建议

用于三方ICH政策主体。 Q1重命名为Q1A 1993-10-27 Q1A

Q1A(R) 首版指导委员会两步批准后

接受公众商讨 1999-10-07 Q1A(R1)

Q1A(R) 首版指导委员会四步批准后

建议用于三方ICH政策主

体。 Q1重命名为Q1A 2000-11-08 Q1A(R1)

Q1A(R2) 二版指导委员会四步批准后未进行公众商讨，包括采用Q1F（在气候带III和IV，药

物注册申请所提供的稳定性

数据）的结果。建议用于三方ICH政策主体。 2003-02-06 Q1A(R2)

Q1A(R)版前言

新原料药和制剂的稳定性试验

本前言旨在列举出采用ICH Q1F“在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性

数据”后引起的Q1A(R)变化，包括： 1. 中间条件从30℃±2℃/60%RH±5%RH调整至30℃±2℃/65%RH±5%RH，此变化适

用于： 2.1.7.1原料药-贮存条件-通常情况 2.1.7.1制剂-贮存条件-通常情况

2.1.7.3制剂-半密封容器包装

3 术语表 – “中间试验”

2. 在下述部分，30℃±2℃/65%RH±5%RH也可代替25℃±2℃/60%RH±5%RH的长期

贮存条件： 2.1.7.1原料药-贮存条件-通常情况

2.1.7.1制剂-贮存条件-通常情况

3. 在下述部分，增加30℃±2℃/65%RH±5%RH作为25℃±2℃/60%RH±5%RH长期贮

存条件的替代条件，并包括相应的失水率取样： 2.1.7. 3制剂-半密封容器包装 中间蒸汽开关应可以满足中间条件由30℃±2℃/60%RH±5%RH调整至30℃±2℃/65%RH±5%RH，书面详细记录开关使用日期并在注册申请中提交。

本版指导原则在各自ICH三方地区公布后，如适用推荐在注册申请中提供30℃±2℃/65%RH±5%RH中间条件研究结束后三年的所有数据。 新原料药和制剂的稳定性试验 ICH三方协调指导原则

首次在1993年10月27日遵照ICH4步程序进行推荐使用。 在1999年10月7日遵照ICH2步程序进行改版，并于2000年11月8日遵照ICH4

步程序进行推荐使用。

本指导原则在2003年2月6日的ICH指导委员会上遵照ICH4步程序进行二次改

版，并推荐应用于ICH三方政策主体中。

目录

新原料药和制剂的稳定性试验 1. 介绍 1.1 指导原则目的

本指导原则为基于ICH Q1A指导原则的修订版，界定了新原料药和制剂的稳定性

数据。本原则适用于包括欧盟、日本和美国在内的三区域内的注册申请，并不涵盖出

入其他世界区域的试验。

本指导原则以新原料药和制剂的核心稳定性数据进行举例说明，但是考虑到特殊科学因素和评价原料的特性等不同实际情况时应保持充分的灵活性。当有充分科学原因

时可改用相应的其他方法。

1.2 指导原则范围

本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。

本指导原则中未规定包装系统中颗粒剂的取样和检测细节。

新剂型和生化/生物制品的指导原则可分别参照ICH Q1C和Q5C指导原则。

1.3 基本原则 稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在如温度、湿度和光等各种环境因素影响条

件下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药的复检周期或制剂的货架期及推

荐贮存条件。

本原则是根据分析欧盟、日本和美国气候条件的影响选择试验条件。世界任何地方

的平均动力学温度都来自于其气候数据，而整个世界可以划分为Ⅰ-Ⅳ四个气候带。本原则指定为Ⅰ和Ⅱ气候带，其建立的稳定性信息来自欧盟、日本和美国中的一方并适

用于另两处地区，这些信息符合本原则且按照国家/地区规定进行标签。

2. 原则

2.1 原料药 2.1.1 总论

原料药稳定性信息为系统稳定性评价中的一部分。 2.1.2 影响因素试验

原料药影响因素试验可以确定可能的降解产物，进而可以帮助确定降解途径、分子

固有稳定性和验证已用分析方法。影响因素试验条件需根据原料药自身及其典型的制剂进行设定。 影响因素试验需使用单独一批原料药进行。可以包括温度（在加速试验温度之上10℃递增（如50℃、60℃等））、湿度（如75%RH或更高）、适当时的氧化作用和原

料药的光分解。还需评价原料药在溶液或沉淀中宽pH范围内的易水解程度。光稳定性试验的标准条件见ICH Q1B。

影响因素试验中用于评价的降解产物可以用于建立降解途径和适用的分析方法验

证。然而，如在加速或长期贮存条件下未发现的降解产物在影响因素试验中也不必用于

评价。

以上研究结果将作为整体信息中的一部分提供给权威机构。 2.1.3 批次的选择

以上稳定性研究数据必须采用至少三批原始批次原料药。每批必须依据与中试生产

相同的合成路线和最终工艺的生产工艺进行生产。基于前期稳定性研究的每批原料药总

体质量应可以代表用于生产制剂的原料质量。

可以提供其他支持数据。 2.1.4 容器密封系统

用于稳定性研究的原料药应使用与贮存或配送相同或类似的容器密封系统包装。 2.1.5 质量标准

质量标准为一系列检测方法的集合，包括分析方法和制定的可接受标准，详见ICH Q6A和Q6B。另外原料药的降解产物标准见Q3A部分。 稳定性研究应该包括原料药贮存期间易受变化影响和影响质量、安全性和/或有效性

的试验。试验应包括物理、化学、生物和微生物方面的内容，采用已验证的、反映稳定

性的分析方法。应依据验证研究的结果制定是否和做何种程度的重复试验。 2.1.6 试验频率

长期稳定性研究中为了建立原料药的稳定性曲线应设置充足的试验频率。对于预定复检期为至少12个月的原料药，在长期贮存条件下的检测频率正常应为第一年每三个

月一次，两年后每六个月一次，预定复检期后每年一次。

在加速贮存条件下，为期6个月的研究中推荐选取包括初始和终点的至少三个时间

点（如0、3和6个月）。当加速研究结果表明预期可能会出现标准的显著变化时，应

在终点时间点加测样品或在研究方案中设置第四个时间点进行加量检测。 当在实时贮存条件下发生检测结果在加速贮存条件下的显著变化，推荐进行包括初

始和终点的至少四个时间点（如0、6、9和12个月）的为期12个月的研究。 2.1.7 贮存条件

总体上，应在热稳定甚至可控时对湿度敏感贮存条件下对原料药进行评价。贮存条

件和选用的研究时间跨度应足够涵盖贮存、运送及后续使用的时间。 长期试验在递交时应已至少对三批原始批次进行了至少12个月，并且仍会继续进行

长于预定复检期的时间。在注册申请评价期间累积的其他数据如有需要也需另行递交。

加速贮存条件下的数据，甚至合适的实时贮存条件下的数据都可用于评价在短暂的标签

贮存条件外（例如在运送过程中可能发生的情况）所受的影响。

原料药长期、加速及适当的中间条件详见后述部分。不特定原料药的总体情况见后续部分。如有恰当原因可采用其他的贮存条件。 2.1.7.1总体条件

研究 贮存条件 数据递交时已进行的最短时间

长期* 25℃±2℃/60%RH±5%RH

或 30℃±2℃/65%RH±5%RH 12个月 实时* 30℃±2℃/65%RH±5%RH 6个月

加速* 40℃±2℃/75%RH±5%RH 6个月

*由申请者自行决定采用25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH进行长期稳定性研究。 **如采用30℃±2℃/65%RH±5%RH进行长期试验，则无需进行实时条件下的试验研

究。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验且在6个月的加速试验贮存期间发生显著变化，则应进行实时贮存条件下的附加试验并对显著变化的标准进行评价。除

非有其他合理的原因，否则实时贮存条件时应进行全项检测。最初的申请应包括12个

月实时贮存条件研究中的至少6个月的数据。

原料药的“显著变化”定性为不符合其质量标准。 2.1.7.2 冷藏贮存的原料药

研究 贮存条件 数据递交时已进行的最短时间

长期 5℃±3℃ 12个月

加速 25℃±2℃/60%RH±5%RH 6个月

除下文明确规定外，冷冻贮存下的数据均依照本原则的评价部分规定进行评价。

当在加速贮存条件的3个月至6个月发生显著变化时，应根据长期贮存条件下的实

时数据设定复检周期。

当在加速贮存条件的3个月内发生显著变化时，应界定标示贮存条件之外诸如运送或运输过程中等发生短期累积的影响。适用时，可通过对一批原料药进行短于3个月的

试验进行支持，但必须比普通时更频繁的进行检测。当3个月内发生显著变化时一般不

必再继续为期6个月的原料药检测。 2.1.7.3 冷冻贮存的原料药

研究 贮存条件 数据递交时已进行的最短时间

长期 -20℃±5℃ 12个月

需冷冻贮存的原料药复检周期需根据长期贮存条件下取得的实时数据进行设定。当

缺失需冷冻贮存原料药的加速贮存条件时，可对一批进行适当时间的提升温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）试验以界定标示贮存条件之外诸如运送或运输过程中等发生短期累积的影响。 2.1.7.4 -20℃以下贮存的原料药

需-20℃以下贮存的原料药需根据其自身情况进行个案处理。

2.1.8 稳定性承诺 如审核时递交的原始批次长期稳定性数据仍未能涵盖设定的复检周期，应承诺继续

进行稳定性研究以最终建立复检周期。

当已递交涵盖设定复检周期的三批产品长期稳定性数据，则不再需要此审核承诺。

否则，需进行一项如下承诺： 1． 当递交申请中包含至少三批产品稳定性研究数据时，应承诺继续进行此研究至涵盖设定复检期。 2． 当递交申请中包含少于三批稳定性研究数据时，应承诺继续进行此研究至涵盖设

定复检期并添加产品批次至最少三批完成涵盖设定复检期的长期稳定性研究。