miRNA在癫痫发病机制中的研究进展

中国实验诊断学２０１８年１０月　第２２卷第１Ｏ期　

文章编号：１００７—４２８７（２０１８）１０～１８５１—０３　

ｍｉＲＮＡ在癫痫发病机制中的研究进展　一１８５１一　

陈爱玲　，刁丽梅　。　

（１．广西中医药大学研究生院，广西南宁５３０００１；２．广西中医药大学第一附属医院，广西南宁５３００２３）　

癫痫是一组由大脑神经元异常高度同步放电所　

导致的脑功能短暂异常的结果，临床表现主要以反　复发作的抽搐及意识改变为主，严重的影响人们的　

工作、日常活动及身心健康。目前据统计全球约有　５×１０　例癫痫患者，其中约有８０　在发展中国家，　

我国约有９００万例癫痫患者，每年仍有４．５×１０　例　癫痫患者新发＿１］。近年来通过研究发现，癫痫发作　

的患者脑组织中存在多种细胞蛋白代谢，这些结果　的表现与多种基因模式的改变有关。近年来基因芯　

片的出现，为进一步探索ｍｉＲＮＡ与癫痫的发生发　展关系、癫痫的治疗及预后方面提供了有利的帮助。　

这些ｍｉＲＮＡ主要在癫痫的发作过程参与了神经系　统中的炎症反应、神经元坏死、神经细胞凋亡、树突　

生长、突触重塑、胶质细胞增生、癫痫网络形成、神经　递质及其受体功能受损等过程。综上所描述的一系　列神经系统的各种病理改变，最终形成了海马内回　

返兴奋性环路，导致了癫痫的发生和发展。以下将　几种ｍｉＲＮＡ与癫痫的发生发展关系进行综述。　

１　与癫痫发生发展相关的ｍｉＲＮＡ　

１．１　ｍｉＲＮＡ－１３４　目前研究认为有多种ｍｉＲＮＡ主要通过调控及　修饰蛋白质等形式影响突触重塑，从而诱导癫痫发　

作瞳］。树突棘作为突触的主要组成部分，其异常生　长是突触重塑的重要标志［引。ｍｉＲＮＡ－１３４在脑组　

织的海马神经元上分布广泛，主要通过参与海马神　经元结构的调控来影响神经元树突棘的结构，影响　癫痫的发生ｌ４］。Ｇａｕｇｈｗｉｎ［　等观察到，通过抑制　

ｍｉＲ一１３４可以减少体内Ｄｃｘ蛋白的表达量，而Ｄｃｘ　

蛋白的主要作用是通过调节神经元迁移影响突触形　成，因而可诱导癫痫的发生发展。Ｉ　ｉｍｋｌ作为与癫　

痫发作相关的ｍｉＲ－１３４的靶基因，主要以调控肌动　蛋白影响树突棘的整体结构，以此与癫痫产生相关　性。Ｓｃｈｒａｔｔ等＿６　研究结果显示ｍｉＲ一１３４参与了调　

基金项目：国家自然科学基金（８１７６０８０９）　＊通讯作者　控树突棘形态的过程。ＣＲＥＢ作为神经元可塑性的　

调控因子，可通过磷酸化活性形式影响树突生长和　

结构。而ｍｉＲ一１３４通过转录调节ＣＲＥＢ蛋白的表　达来影响癫痫的发生与发展　］。以上研究结果表　

明，ｍｉＲＮＡ一１３４可以通过调控相关ｍｉＲＮＡ的靶基　因参与突触重塑来诱导癫痫发作。　

１．２　ｍｉＲＮＡ－１４６ａ　ｍｉＲ一１４６ａ被发现是通过参与炎症反应与癫痫　发生相关性＿８］，而炎症反应主要是通过调控不同的　

炎性因子来影响癫痫发生。Ｖｅｚｚａｎｉ等＿９　通过对一　

些啮齿目的动物进行癫痫造模，发现在动物癫痫发　

作区炎症因子的表达量增多，表明炎症反应与癫痫　

有相关性。Ｔｏｌｌ样受体４（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　４，　ＴＬＲ４）作为一个重要的免疫受体，有研究发现它主　

要通过调节ＮＦ—ＪｃＢ、ＩＮＦ一０【、ＩＩ　一６、ＩＬ一１等炎性因子　的表达水平参与炎症反应，从而与癫痫形成相关　性ｌ１　。Ｏｍｒａｎ等　在幼年大鼠颞叶癫痫海马组织　

中，发现当ＩＬ－１表达水平升高时，ｍｉＲ一１４６ａ的表达　水平下降，相反ｍｉＲ－１４６ａ的表达水平升高，表明　

ｍｉＲ－１４６ａ在癫痫发作过程中发挥着“保护”作用。　神经胶质细胞通过参与神经元的物质代谢，主要表　

现为谷氨酸代谢的紊乱，而谷氨酸作为脑组织内的　兴奋性氨基酸，可诱导癫痫发作口引。Ｉｙｅｒ等ｌ】。　在异　

常的神经胶质细胞中发现ｍｉＲ一１４６ａ的表达量是升　

高的，主要发生机制表现为ｍｉＲ一１４６ａ可以促进神经　胶质细胞增生，造成神经胶质细胞功能异常，从而影　

响癫痫发作。　

１．３　ｍｉＲＮＡ－１８４　研究显示，癫痫的反复发作可以引起神经细胞　

凋亡，而细胞凋亡又可引起细胞间突触重塑，诱发癫　痫的反复发作　］。有研究报道，机体主要通过调控　

不同作用的ｍｉＲＮＡ来影响神经元细胞凋亡，从而　影响癫痫的发生发展ｌｌ引。ｍｉＲ一１８４也是一种细胞　

凋亡调控因子ｌ１。］。ＭｃＫｉｅｒｍａｎ等　发现ｍｉＲ一１８４　

在癫痫模型中的表达是下调的，具有抗凋亡作用。　另有文献研究报道，在脑组织的海马ＣＡ３区和ＣＡ１

　区内的椎体神经元中ｍｉＲＮＡ一１８４是高表达的，可　能通过抑制ＡＫＴ２的表达水平以减少神经元细胞　凋亡数目，从而起到保护神经作用ｎ　。研究发现大　

多数ｍｉＲ　１８４存在于肿瘤细胞中，所以关于ｍｉＲ一　１８４在癫痫中的发生机制，需要进一步探究。　

１．４　ｍｉＲＮＡ一１８７　炎症反应作为癫痫发生发展机制中常见的原因　

之一，参与炎症反应的相关炎性因子一方面可通过　破坏血脑屏障加重神经系统的损害；另一方面通过　

增强神经元细胞的兴奋性影响癫痫的发生。ｗａｌｉｄ　等　通过匹罗卡品诱导颞叶癫痫模型，观察到　

ｍｉＲ一１８７与炎症反应有相关性，同时发现ＩＬ－１０是　抗炎因子，可以预防癫痫的发生发展。ＩＩ　一１Ｏ与　

ｍｉＲ一１８７在颞叶癫痫发生的各个阶段中表达水平相　反。从以上描述中可以发现，ＩＩ　一１０、ｍｉＲ一１８７在癫　痫的发生发展中扮演着重要的角色，同时也为研究　颞叶癫痫及其相关治疗与预后提供了新的理论依据　

与研究方向。　

１．５　ｍｉＲＮＡ－１３２　Ｉ　ａｇｏｓ—Ｑｕｉｎｔａｎａ等最先在神经组织中观察到　ｍｉＲ一１３２的丰富表达，同时也验证了其结果　。。。根　

据统计，ｍｉＲ一１３２主要通过影响突触的结构和功能　

来诱发癫痫，主要通过以下两种方式影响突触的结　构和功能：一方面可通过调节树突棘与轴突的生长　

发育等来影响突触发育和结构变化；另一种方式是　

通过调节递质的传递效能及可塑性相关蛋白质的合　成影响突触功能可塑性　。有研究报道，ＣＲＥＢ作　为ｍｉＲ一１　３２基因的一种重要的转录因子可通过发　生磷酸化，影响ｍｉＲ一１３２的表达　。同时研究发　

现，在自发性发作的小鼠癫痫模型中的观察到　

ＣＲＥＢ表达量明显升高，而通过减少ＣＲＥＢ的表达　则会抑制小鼠癫痫的发作。　。ＭｅＣＰ２作为一种多　功能的核蛋白，通过调节树突棘形态、介导突触传　

递、神经传递和突触重塑在中枢神经系统中发挥作　用。有结果显示ＭｅＣＰ２通过与活性靶点的启动子　相结合来调节并转录激活因子ＣＲＥＢ１，从而影响　

ｍｉＲ一１３２的表达　。ＢＤＮＰ是第一个在最高等脊　

椎动物被发现的ＭｅＣＰ２的目标基因，在培养的神　经元细胞中发现，ＭｅＣＰ２通过结合ＢＤＮＦ启动子　

ＩＩＩ来抑制ＢＤＮＦ的转录。而ＢＮＤＦ已被证实作为　

一种神经生长因子参与了苔藓纤维出芽生长、突触　重塑、神经元成熟及神经发生的过程　。】。　

１．６　ｍｉＲＮＡ一３４ａ　癫痫持续状态后神经组织可出现多种形式的病　理改变，而细胞凋亡是神经元病理损伤常见的形式　

之一，主要通过内源性与外源性信号导致细胞死亡。　而细胞的死亡意昧着细胞数目的减少，进一步的使　

细胞问的突触重组，形成异常兴奋性突触环路，导致　癫痫的进一步发生、发展。前面提到的ｍｉＲ一１８４作　

为下调抗凋亡ｍｉＲＮＡ，而ｍｉＲ一３４ａ则是上调抗凋亡　

ｍｉＲＮＡ。据文献报道，ｍｉＲＮＡ一３４ａ可通过调控上　百种蛋白表达上调　］，直接诱导神经元细胞凋亡并　

终止细胞周期。曾有研究者发现，在造模成功的癫　

痫大鼠的海马区ｍｉＲＮＡ表达谱发生明显地改变，　其中主要表现有上调和下调，其中ｍｉＲ－１３４的上调　

幅度最显著　。Ｄｕａｎ　Ｗ｜２　等在人类肺癌组织中发　

现了ｍｉＲ一３４ａ的表达下调，同时国内研究人员在体　

外细胞实验中通过运用生物信息学Ｋｅｙ　Ｔａｒ分析　法进行预分析，检测到ＢＣ１　一２基因的ｍｉＲＮＡ可能　

是ｍｉＲ一３４ａ的靶基因之一。在另一个试验中，Ｆａｒｌｉｅ　

等　进一步发现ＢＣＩ　一２可能参与了神经元凋亡。　Ｇｒｅｇａｎ等　发现Ｐ５３会引起小脑颗粒神经元的凋　

亡，在神经凋亡中发现有含半胱氨酸的天冬氨酸蛋　

白水解物酶３（ｃａｓｐａｓｅ一３）的激活。而Ｈｕ等　在大　鼠癫痫模型中发现ｍｉＲＮＡ一３４ａ可以激活ｃａｓｐａｓｅ一　

３，使细胞凋亡数目增加，而通过抑制ｍｉＲＮＡ一３４ａ　

的表达，可以影响ｍｉＲＮＡ一３４　ａ—ｂｃｌ一２－－ｃａｓｐａｓｅ一３　表达通路，观察到海马ＣＡ１区和ＣＡ３区神经细胞　

凋亡数目明显减少。此外，Ａｒａｎｈａ等　在研究中　

观察到，与神经细胞凋亡相关的ｍｉＲＮＡ一３４ａ不但　

具有促进凋亡的作用，而且与神经元的分化过程密　有关。　２总结与展望　

综上所述，ｍｉＲＮＡ的出现为我们对癫痫的认　识及其癫痫的治疗有了一个全新的认识，加深了我　

们对于癫痫发生机制的理解，但是这些认识还只处　于初级阶段。大部分关于ｍｉＲＮＡ在细胞和动物中　

的作用和机制的研究还处于离体水平，仍需要进一　步对ｍｉＲＮＡ潜在的靶点及其对癫痫的诊断和治疗　

进行探讨。对于癫痫不同的发病机制，涉及到不同　

的基因，不同的基因又有着不同的靶基因，这些对于　癫痫的研究有着巨大的潜力。同时，为癫痫发病机　制及治疗的研究提供更多的依据。　

作者简介：陈爱玲（１９９１一），女，甘肃，在读研究生，研究方向：　癫痫的基础与临床；刁丽梅（１　９７２．１２．２１），女，山东，主任医　师，博士学位，研究生导师，研究方向：癫痫的基础与临床。　参考文献：　［１］洪　震．癫痫流行病学研究ｆＪ］．中国现代神经疾病杂　怎，２０１　４，１　４

　中国实验诊断学２Ｏ１８年１Ｏ月　第２２卷第１Ｏ期　

（１１）：９１９．　［２１Ｃｈｅｎ　Ｘ，Ｌｉａｎｇ　Ｈ，Ｚｈａｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｃｒｅｔｅｄ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ：ａ　ｎｅｗ　ｆｏｒｍ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０１２，　２２（３）：１２５．　［３］Ｊｉｍｅｎｅｚ　Ｍａｔｅｏｓ　ＥＭ，Ｅｎｇｅｌ　Ｔ，Ｍｅｒｉｎｏ—Ｓｅｒｒａｉｓ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１　３４　Ｐｒｏｄｕｃｅｓ　ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　ｓｅｉｚｕｒｅ—　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２０１２，１８（７）：１０８７．　［４］Ｃａｍｐｂｅｌｌ　ＤＳ，Ｈｏｌｔ　ＣＥ．Ｃｈｅｍｏｔｒｏｐｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｏｆ　ｒｅｔｉｎａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｃｏｎｅｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ｒａｐｉｄ　ｌｏｃａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｎ，２００１，３２（６）：１０１３．　［５］Ｇａｕｇｈｗｉｎ　Ｐ，Ｃｉｅｓｌａ　Ｍ，Ｙａｎｇ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔａｇｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｒｔｉｃａｌ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｂｙ　Ｍｍｕ—ｍｉＲ一１３４［Ｊ］．Ｃｅｒｅｂ　Ｃｏｒｔｅｘ，２Ｏ１１，２１（８）：１８５７．　［６］Ｓｃｈｒａｔｔ　ＧＭ，Ｔｕｅｂｉｎｇ　Ｆ，Ｎｉｇｈ　ＥＡ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｂｒａｉｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｍｉｃｒｏＲ—　ＮＡ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｓｐｉｎｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４３９　（７０７４）：２８３．　［７］Ｇａｏ　Ｊ，Ｗａｎｇ　ｗＹ，Ｍａｏ　Ｙｗ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｐａｔｈｗａｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｍｅｍｏｒｙ　ａｎｄ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ　ｖｉａ　ＳＩＲＴ１　ａｎｄ　ｍｉＲ一１３４［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，　４６６（７３１０）：１１０５．　［８］Ｖｅｚｚａｎｉ　Ａ，Ｏｒａｎａｔａ　Ｔ．Ｂｒａｉｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｅｐｉｌｅｐｓｙ：ｅｘｐｅｒｉ　ｍｅｎｔａｌ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，２００５，４６（１１）：１７２４．　［９］Ｖｅｚｚａｎｉ　Ａ，Ｒａｖｉｚｚａ　Ｔ，Ｂａｌｏｓｓｏ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｇｌｉａ　ａｓ　ａ　ｓｏｕｒｃｅ　ｏｆ　ｃｙｔｏ　ｋｉｎｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ２．Ｅｐｉ—　ｌｅｐｓｉａ。２００８，４９（Ｓｕｐｐｌ　２）：２４．　［１ｏ］Ｂｏｌｄｉｎ　ＭＰ，Ｔａｇａｎｏｖ　ＫＤ，Ｒａｏ　ＤＳ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ一１４６ａ　ｉｓ　ａ　ｓｉｇｎｉｆｉ—　ｃａｎｔ　ｂｒａｋｅ　ｏｎ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｍｙｅｌｏｐｒ０ｌｉｆｅｒａｔｉ０ｎ，ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２０１１，２０８（６）：１１８９．　［１１］Ｏｍｒａｎ　Ａ，Ｐｅｎｇ　Ｊ，Ｚｈａｎｇ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ—ｌｂｅｔａ　ａｎｄ　ｍｉｅｒｏＲ—　ＮＡ一１４６ａ　ｉｎ　ａｎ　ｉｍｍａｔｕｒｅ　ｒａｔ　ｍｏｄｅｌ　ａｎｄ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ｍｅｓｉａｌ　ｔｅｍｐｏｒａｌ　ｌｏｂｅ　ｅｐｉｌｅｐｓｙ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，２０１２，５３（７）：１２１５．　［１２］Ｓｔｅｉｎｈａｕｓｅｒ　Ｃ，Ｓｅｉｆｅｒｔ　Ｇ，Ｂｅｄｎｅｒ　Ｐ．Ａｓｔｒｏｃｙｔｅ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｅｍｐｏｒａｌ　ｌｏｂｅ　ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ｋ　ｃｈａｎｎｅｌｓ　ａｎｄ　ｇａｐ　ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ　［Ｊ］．Ｇｌｉａ，２０１２，６０（８）：１１９２．　［１３］Ｉｙｅｒ　Ａ，Ｚｕｒｏｌｏ　Ｅ，Ｐｒａｂｏｗｏ　Ａ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一１４６ａ：ａ　ｋｅｙ　ｒｅｇ—　ｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２Ｏｌ２，７（９）：ｅ４４７８９．　［１４］Ｃｈａｎ　ＪＡ，Ｋｒｉｃｈｅｖｓｋｙ　ＡＭ，Ｋｏｓｉｋ　ＫＳ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ　２１　ｉｓ　ａｎ　ａｎｔｉ—　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ　２．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００５。６５（１４）：６０２９．　［１５］Ｈｅｒｍｅｋｉｎｇ　Ｈ．Ｔｈｅ　ｍｉＲ一３４　ｆａｍｉｌｙ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ｃｅｌｌ　Ｄｅａｔｈ　Ｄｉｆｆｅｒ，２Ｏ１０，１　７（２）：１９３．　［１６］Ｆｏｌｅｙ　ＮＨ，Ｂｒａｙ　ＩＭ，Ｔｉｖｎａｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一１８４　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏ—　ｎｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ＡＫＴ２［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，９：８３．　［１７］ＭｃＫｉｅｒｎａｎ　ＲＣ，Ｊｉｍｅｎｅｚ　Ｍａｔｅｏｓ　ＥＭ，Ｓａｎｏ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｉ—　ｄｅｎｔｉｆｉｅｓ　ｍｉＲ　１８４　ａｓ　ａ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ｓｅｉｚｕｒｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｅｕｒｏｎａ１　ｄｅａｔｈ［Ｊ］．ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，２０１２，２３７（２）：３４６．　［１　８］Ｈｅｎｓｈａｌｌ　ＤＣ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉ　ｌｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｉｄｅｎｔｉｆｉ　ｅｓ　ｍｉＲ一１８４　ａｓ　ａ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　１８５３一