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第十五章核苷酸的降解和核苷酸代谢第一节分解代谢一、核酸的降解核酸由磷酸二酯酶水解，有核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、内切酶和外切酶之分。
蛇毒磷酸二酯酶和牛脾磷酸二酯酶都是外切酶，既可水解DNA，又可水解RNA，但蛇毒磷酸二酯酶从3’端水解，生成5’-核苷酸；牛脾磷酸二酯酶从5’端水解，生成3’-核苷酸。
细胞内还有限制性内切酶，可水解外源DNA。
二、核苷酸的降解核苷酸由磷酸单酯酶水解成核苷和磷酸，特异性强的酶只水解5’-核苷酸，称为5’-核苷酸酶，或相反。
核苷磷酸化酶将核苷分解为碱基和戊糖-1-磷酸，核苷水解酶生成碱基和戊糖。
核糖-1-磷酸可被磷酸核糖变位酶催化为核糖-5-磷酸，进入戊糖支路或合成PRPP。
三、嘌呤的分解（一）水解脱氨：腺嘌呤生成次黄嘌呤，鸟嘌呤生成黄嘌呤。
也可在核苷或核苷酸水平上脱氨。
（二）氧化：次黄嘌呤生成黄嘌呤，再氧化生成尿酸。
都由黄嘌呤氧化酶催化，生成过氧化氢。
别嘌呤醇是自杀底物，其氧化产物与酶活性中心的Mo4+紧密结合，有强烈抑制作用。
可防止尿酸钠沉积，用于治疗痛风。
（三）鸟类可将其他含氮物质转化为尿酸，而某些生物可将尿酸继续氧化分解为氨和CO2。
四、嘧啶的分解胞嘧啶先脱氨生成尿嘧啶，再还原成二氢尿嘧啶，然后开环，水解生成β-丙氨酸，可转氨参加有机酸代谢。
胸腺嘧啶与尿嘧啶相似，还原、开环、水解生成β-氨基异丁酸，可直接从尿排出，也可转氨生成甲基丙二酸半醛，最后生成琥珀酰辅酶A，进入三羧酸循环。
第二节合成代谢一、嘌呤核糖核苷酸的合成（一）从头合成途径1.嘌呤环的元素来源2.IMP的合成：其磷酸核糖部分由PRPP提供，由5-磷酸核糖与ATP在磷酸核糖焦磷酸激酶催化下生成。
IMP 的合成有10步，分两个阶段，先生成咪唑环，再生成次黄嘌呤。
首先由谷氨酰胺的氨基取代焦磷酸，再连接甘氨酸、甲川基，甘氨酸的羰基生成氨基后环化，生成5-氨基咪唑核苷酸。
然后羧化，得到天冬氨酸的氨基，甲酰化，最后脱水闭环，生成IMP。
第十章核苷酸代谢1. 核苷酸的分解代谢1)核酸的降解：核酸+H2O+核酸酶→单核苷酸+核苷酸酶→核苷+PPi+核苷酶→戊糖+碱基（嘌呤/嘧啶） +核苷酸酸化酶→戊糖-1-磷酸+碱基※核苷水解酶不对脱氧核糖核苷生效。
2)限制性内切酶：3)嘌呤核苷酸的降解：代谢中间产物——黄嘌呤，终产物尿酸（彻底分解为CO2和NH3）。
嘌呤核苷酸→嘌呤核苷→①腺嘌呤（脱氨→次黄嘌呤+黄嘌呤氧化酶→黄嘌呤）②鸟嘌呤（脱氨→黄嘌呤）黄嘌呤+黄嘌呤氧化酶→尿酸肌肉中的嘌呤核苷酸循环生成氨；AMP+AMP脱氨酶→IMP，肌肉中的IMP→AMP，这一过程为嘌呤核苷酸循环。
4)嘧啶核苷酸的降解：分解成磷酸、核糖和嘧啶碱。
①胞嘧啶+胞嘧啶脱氢酶→尿嘧啶+二氢尿嘧啶脱氢酶（开环）→β-脲基丙酸→β-丙氨酸（脱氨参与有机代谢）+NH3+CO2+H2O②胸腺嘧啶+二氢尿嘧啶脱氢酶→二氢胸腺嘧啶+二氢嘧啶酶→β-脲基异丁酸→β-氨基异丁酸（监测放化疗程度）+NH3+CO2+H2O5)尿酸过高与痛风：尿酸在体内过量积累会导致痛风症，别嘌呤醇可治疗痛风，因与次黄嘌呤相似，可抑制黄嘌呤氧化酶从而抑制尿酸生成。
尿酸中体内彻底分解形成CO2和氨。
2. 核苷酸的合成代谢：分布广、功能强；从头合成：利用核糖磷酸、氨基酸CO2和NH3等简单的前提分子，经过酶促反应合成核苷酸。
补救合成：简单、省能，无需从头合成碱基；利用体内现有的核苷和碱基再循环。
嘌呤核苷酸合成前体：次黄嘌呤核苷酸（IMP/肌苷酸）+5-磷酸核糖（起始物）↓活化形式1)嘌呤核糖核苷酸的从头合成途径：主要调节方式——反馈调节；ATP+5-磷酸核糖+5-磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP合成酶）→5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）腺嘌呤核苷酸AMP鸟嘌呤核苷酸GMPIMP+Asp+腺苷酸琥珀酸合成酶→腺苷酸琥珀酸+腺苷酸琥珀酸裂合酶→延胡索酸+AMPIMP+IMP脱氢酶→黄嘌呤核苷酸+鸟嘌呤核苷酸合成酶→GMP补救合成途径：脑、骨髓组织缺乏从头合成所需要的酶，依靠嘌呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸。
第33章、核酸的降解和核苷酸的代谢(下册P387)
本章重点：熟悉体内核苷酸的来源、分布及多种生物学功能。
了解食物中核酸的消化吸收概况。
（一）合成代谢：1、熟悉从头合成的概念、原料、进行部位；熟悉从头合成的大致过程及特点。
了解从头合成的调节概况。
2、了解补救合成的概念、大致过程及生理意义。
3、了解嘌呤核苷酸的相互转变。
4、熟悉dNDP由NDP（N=A、G、U、C）还原生成的概况。
5、了解多种嘌呤核苷酸抗代谢物（嘌呤类似物、氨基酸类似物及叶酸类似物）的作用原理要点。
（二）分解代谢：熟悉嘌呤核苷酸分解代谢的终产物及特点。
（一）合成代谢：1、从头合成：熟悉嘧啶核苷酸从头合成的概念、原料、进行部位、大致过程及特点。
熟悉dTMP 的生成，了解从头合成的调节要点2、补救合成：了解嘧啶核苷酸补救合成概况。
3、抗代谢物：了解三种嘧啶核苷酸抗代谢物（嘧啶类似物、氨基酸类似物及叶酸类似物）的作用原理要点。
（二）分解代谢：熟悉嘧啶核苷酸分解代谢的终产物及特点。
本章主要内容：
8-1 核酸和核苷酸的分解代谢
核酸在核酸酶（磷酸二酯酶）作用下降解成核苷酸，核苷酸在核苷酸酶（磷酸单酯酶）作用下分解成核苷与磷酸，然后再在核苷磷酸化酶作用下可逆生成碱基（嘌呤和嘧啶）和戊糖-1-磷酸。
（一）嘌呤碱的分解代谢：P390 图33-2
首先在各种脱氨酶作用下水解脱去氨基（脱氨也可以在核苷或核苷酸的水平上进行），腺嘌呤脱氨生成次黄嘌呤(I)，鸟嘌呤脱氨生成黄嘌呤(X)，I和X在黄嘌呤氧化酶作用下氧化生成尿酸。
人和猿及鸟类等为排尿酸动物，以尿酸作为嘌呤碱代谢最终产物；其他生物还能进一步分解尿酸形成尿囊素、尿囊酸、尿素及氨等不同代谢产物。
尿酸过多是痛风病起因，病人血尿酸> 7mg %，为嘌呤代谢紊乱引起的疾病。
可服用别嘌呤醇，结构见P389，与次黄嘌呤相似。
别嘌呤醇在体内先被黄嘌呤氧化酶氧化成别黄嘌呤，别黄嘌呤与酶活性中心的Mo（Ⅳ）牢固结合，使Mo（Ⅳ）不易转变成Mo(Ⅵ)，黄嘌呤氧化酶失活，使I和X不能生成尿酸，血尿酸含量下降。
（二）嘧啶碱的分解代谢：见P391 图33-3
C：胞嘧啶先脱氨成尿嘧啶U，U再还原成二氢尿嘧啶后水解成β-丙氨酸。
T：胸腺嘧啶还原成二氢胸腺嘧啶后水解成β-氨基异丁酸。
8-2 核苷酸的生物合成
（一）核糖核苷酸的生物合成
（1）从头合成：从一些简单的非碱基前体物质合成核苷酸。
1.嘌呤核苷酸：从5-磷酸核糖焦磷酸（5-PRPP）开始在一系列酶催化下先合成
五元环，后合成六元环，共十步生成次黄嘌呤核苷酸。
然后再生成A、G等嘌
呤核苷酸。
2.嘧啶核苷酸：先合成嘧啶环（乳清酸），再与5-PRPP（含核糖、磷酸部分）反
应生成乳清苷酸，失羧生成尿嘧啶核苷酸（UMP），再转变成其他嘧啶核苷酸。
（2）补救途径：利用已有的碱基、核苷合成核苷酸，更经济，可利用已有成分。
特别在从头合成受阻时（遗传缺陷或药物中毒）更为重要。
外源或降解产生的碱基和核苷可通过补救途径被生物体重新利用。
总之，无论动物、植物或微生物通常都能合成各种嘌呤和嘧啶核苷酸，满足自身需要。
（二）嘌呤核苷酸的合成
（1）次黄嘌呤核苷酸的合成：用同位素标记的化合物实验证明，生物体内能利用CO2、甲酸盐、Gln、Asp和Gly作为合成嘌呤环的前体，见P391 图33-4 嘌
呤环的元素来源。
次黄嘌呤合成分成两个阶段，见P394 图33-5。
第一阶段关五元环：5-PRPP与①Gln ②Gly ③N10-甲酰THFA ④Gln
⑤关环，生成5-氨基咪唑核苷酸。
第二阶段关六元环：5-氨基咪唑核苷酸与⑥CO2⑦Asp ⑧失去延胡索酸
⑨N10-甲酰THFA ⑩失水关环，生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。
（2）嘌呤核苷酸的合成（P394）：IMP与Asp反应（由GTP供能），再失去延胡索酸而成为AMP。
（3）鸟嘌呤核苷酸的合成（P395）：IMP被NAD+ 氧化生成黄嘌呤核苷酸（XMP）再与Gln反应（由ATP供能），氨基化生成GMP。
（4）抗癌杀菌剂：
从嘌呤核苷酸生物合成得知：Asp、Gln和N10-甲酰THFA为合成原料，因此这些化合物的结构类似物可成为酶的抑制剂，抑制嘌呤核苷酸的合成而成
为抗癌药或杀菌剂
1.Asp结构类似物羽田杀菌剂（结构见P395），为有抗癌作用的抗生素，强烈抑
制次黄嘌呤合成的第⑦步的酶（腺苷酸琥珀酸合成酶，以Asp为原料）。
2.Gln结构类似物重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧正亮氨酸（结构见P393），也为有
抗癌作用的抗生素，抑制从头合成第①和第④步。
3.THFA类似物氨甲喋呤，氨基喋呤（结构见P400），抑制从头合成第③和第⑨
步，已成为临床应用的抗癌和抗病毒药物。
（5）由嘌呤碱基和核苷合成核苷酸（补救途径）：利用外源或降解产生的嘌呤碱和核苷合成核苷酸。
重要的是由嘌呤碱与5-PRPP在磷酸核糖转移酶作用下形成嘌
呤核苷酸。
腺嘌呤与5-PRPP反应生成AMP和PP i
次黄嘌呤（或鸟嘌呤）与5-PRPP反应生成IMP（或GMP）和PP i
缺乏磷酸核糖转移酶会产生Lesch-Nyhan二氏综合病（遗传病），补救途径缺少，从头合成增加，会引起尿酸积累，导致肾结石和痛风，严重者自残。
（6）调节：嘌呤核苷酸的从头合成受其两个终产物腺苷酸和鸟苷酸反馈控制（P396 图33-6）。
嘌呤类似物6-巯基嘌呤（6-MP），抑制从头合成第①步和由IMP生成AMP、GMP的从头合成反应及补救途径，为已临床使用的抗癌药。
（三）嘧啶核糖核苷酸的合成
（1）从头合成：见P396 图33-7。
先由氨甲酰磷酸和Asp合成二氢乳清酸，再氧化成乳清酸（形成嘧啶环），然后与5-PRPP生成乳清苷酸，失CO2形成UMP。
胞嘧啶核苷酸是在尿嘧啶核苷三磷酸（UTP）的水平上进行的，UTP由Gln氨
基化生成CTP。
（2）补救途径
1.UMP：①尿嘧啶与5-PRPP反应成UMP。
②尿嘧啶与1-磷酸核糖反应先生成尿嘧核苷，再与ATP反应生成
UMP。
2.CMP：胞嘧啶核苷C被ATP磷酸化生成CMP。
（四）脱氧核糖核苷酸的合成
（1）由核糖核苷酸还原形成，还原发生在核苷二磷酸（NDP）的水平上，酶为核糖核苷酸还原酶。
NDP（ADP，GDP，CDP，UDP）→dNDP（dADP，dGDP，dCDP，dUDP）。
NDP可由NMP与ATP形成。
另外dNMP也能利用已有的碱基和核苷合成。
（2）胸腺嘧啶核苷酸的合成
由dUMP在胸苷合成酶催化下被甲基化生成dTMP，N5，N10-亚甲基THFA 提供甲基后变成DHFA，DHFA在二氢叶酸还原酶作用下还原成THFA，再由
Ser供甲基转变成N5，N10-亚甲基THFA（再生），使dUMP甲基化反应得以继
续。
由dTMP合成开发了抗癌药5-氟尿嘧啶（5-Fu）和氨甲喋呤、氨基喋呤。
5-Fu在体内转变成氟脱氧尿苷酸F-dUMP，为dUMP和dTMP类似物，可抑
制催化dUMP甲基化合成dTMP的胸苷合成酶；氨甲喋呤和氨基喋呤为DHFA
的类似物，可抑制催化DHFA还原成THFA的二氢叶酸还原酶，使N5，N10-
亚甲基THFA不能回复，从而使dUMP甲基化无法进行。
5-Fu及氨甲喋呤等可封闭dTMP合成。
癌细胞DNA合成水平增加，对dTMP需要量增高，dTMP合成阻遏可限制癌细胞生长。
核苷酸生物合成总结见P401 图33-12。
8-33辅酶核苷酸的生物合成
烟酰胺核苷酸，黄素核苷酸和辅酶A等分子结构中包含有腺苷酸部分，因而这几种辅酶的合成亦与核苷酸代谢有关。
