PDA TR28 无菌原料药(BPCs)的工艺模拟

原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求⾼海燕1　陈军丽2　丁恩峰3（1. ⽯药集团恩必普药业有限公司，⽯家庄　050031；2. ⽯家庄市第三医院制剂科，⽯家庄　050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，⽯家庄　050031）在欧美药政法规体系⾥⾯，如果⽆菌制剂采⽤⽆菌原料药（API ）来制备，那么，⽆菌原料药的⽆菌性质对于制剂来说是⾄关重要的。

⽆菌原料药⼀般采⽤两种⽅法来制造：灭菌⼯艺和⽆菌⼯艺。

当原料药采⽤⽆菌⼯艺制造时，因为这种⼯艺⽆菌保证⽔平（SAL ）较低，因此，需要采⽤模拟验证来评估⽆菌⼯艺的保证能⼒。

在⽬前制药⾏业，通常采⽤⽆菌⼯艺模拟验证（也称为培养基灌装）⽅式评估⼯艺⽆菌保证能⼒。

API ；⽆菌⼯艺；模拟验证；培养基灌装；国际认证；美国注射剂协会；⽆菌保证⽔平；微⽣物数据偏差中图分类号： R951⽂献标识码： A⽂章编号： 1008-455X(2011) 02-0024-08International Certification Requirements for Simulating Validation ofAsepsis Process for Raw Material DrugsGao Haiyan, Chen Junli, Ding Enfeng(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;2. Shiajiazhuang No. Hospital Shijiazhuang, 050031;3. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031)Abstract: In European and American pharmaceutical system, the asepsis level of asepsis raw material drugs is greatly important if asepsis agent is prepared with asepsis raw material drugs. Generally, asepsis raw material drugs are produced with two processes – sterilization process or asepsis process. If raw material drugs are produced with asepsis process, the simulation validation is needed because sterile assurance level in asepsis process is comparatively low. This is the reason that currently simulation validation is often used for asepsis process.Keywords: asepsis process; simulation validation is; media filling, international certification; PDA; sterile assurance level; microbial data deviation关键词摘要收稿⽇期：2010-12-28作者简介：⾼海燕（1976－），⾼级⼯程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等⼯作。

PDA_TR28中英无菌原料药工艺模拟验证（2006年）无菌原料药（BPCs）的工艺模拟PDA第28份技术报告（2006年）This document provides guidance relative to the validation of aseptic processing activities associated with the production of sterile bulk pharmaceutical chemicals. It draws upon the concepts and principles developed in PDA's and PhRMA's prior publications on aseptic processing technology (1, 2, 3). This effort expands upon those documents to provide assistance for individuals and firms producing sterile bulk pharmaceutical chemicals. Our goal in this revision was to update the document to reflect 6 years of industry experience with it, as well as an acknowledgement of acceptance criteria limitations that were present in the first edition (4). We have also endeavored to address some of the issues raised by FDA in their review of the earlier edition.本文档提供了无菌原料药生产加工有关的验证指导。

摘要：结合厂房设施和设备以及无菌原料药的生产工艺特点，从方案设计和实施过程中的注意事项两个方面，阐述了无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点，以期为无菌原料药生产企业实施无菌工艺模拟试验提供参考。

关键词：无菌原料药；无菌工艺模拟试验；验证；方案设计0引言在制药行业，对于用无菌工艺生产的无菌药品，尚没有直接的方法可用于测定物料的无菌性，一般通过成品的抽样检验、无菌系统自身的验证、环境监测和无菌工艺模拟试验来保证药品的无菌性。

对于无菌原料药，其生产批量通常较大，无菌生产工艺既包含液体状态，又包含固体状态，模拟物的选择往往跟生产工艺特点和设备的耐受性有关，无菌工艺模拟试验中部分工艺受污染的风险要远高于正常生产工艺。

无菌工艺模拟试验，既是对无菌工艺保证水平进行验证，也是对工艺设备的保存时限进行验证。

1厂房设施和设备特点无菌原料药生产设施必须使用不同洁净级别的工艺设备，如配制罐、除菌过滤系统、结晶罐、过滤洗涤干燥机、干燥器、磨粉机、混粉机和分装机。

无菌生产工艺的核心操作通常在B级背景下的A级环境下完成，如加晶种、无菌取样、无菌连接、分装、混粉时其他物料的加入、无菌器具保存等。

如果生产过程中使用隔离器技术，可在C级或D级的背景环境下完成。

2无菌原料药的生产工艺特点无菌原料药的生产工艺特点如下：（1）工艺设备非标准化。

（2）一般包含液体和固体两种状态。

（3）多采用除菌过滤方式来实现物料的无菌化处理，在最终无菌处理（如过滤）前，应严格控制微生物限度。

（4）无菌生产工艺中的高风险点较多，如人员干预：加晶种、无菌取样、环境监测；设备密闭：灭菌和密闭保存、无菌组装、各工序转移的无菌连接；内包材：无菌处理、传递等。

（5）无菌生产工艺过程所用的工器具及任何与产品接触的设备表面必须使用经过验证的灭菌工艺进行处理。

（6）对人员素质要求高。

（7）对环境要求高。

（8）尽可能采用密闭工艺，任何开放操作都属于高风险操作。

（9）对干预（固有干预和纠正干预）有严格控制。

探讨无菌原料药生产的无菌工艺验证摘要】无菌原料药的生产需要进行无菌工艺验证，为了保证无菌工艺验证的科学性和合理性，需要注意一些相关问题，本文针对无菌工艺验证过程中的工艺流程以及环境模拟情况等进行分析，希望给相关工作单位提供一些有益借鉴。

【关键词】无菌原料药无菌工艺验证【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）10-0079-01所谓无菌就是指完全没有活的微生物存在，无菌药品如果被某些微生物污染，可能会严重影响患者的身体健康，造成无法挽回的损失。

生产无菌原料药的过程实际上是把精制过程与无菌工程相结合，把无菌过程作为生产工艺的一个单元来完成，这一过程又被称为无菌工艺流程。

一、无菌原料药生产的无菌工艺验证准备工作无菌工艺验证要贯穿在整个无菌原料药的生产过程中，就要涉及到生产、质量等多个部门，为此在进行无菌工艺验证之前，要做好相应的准备工作，主要是通过对人、机、料、法、环进行分析，运用质量风险管理手段，保证验证工作的顺利开展，避免无菌工艺验证失败。

1.选择合适的模拟介质模拟介质的性质直接影响无菌工艺验证的效果，按照相关法规、指南，模拟介质在使用之前要进行灭菌处理，确定模拟介质性质符合相关标准之后，在进行验证实验，一般情况下可以选择的模拟介质有乳糖、PEG6000等，综合这些模拟介质的特点总结出模拟介质应该具备四项基本特征，首先，模拟介质的溶解性会影响结果的验证，所以选择的模拟介质应该可以在培养基内有较好的溶解度，确保培养基不会发生浑浊的现象；其次，确保所选的模拟介质不会与设备发生化学反应，不会腐蚀设备，不会导致环境污染；再次，模拟介质在进行培养之后，要确保其不会影响培养基的pH和质量；最后，模拟介质必须不具备抑菌作用，而且最好可以促进细菌的生长。

2.模拟设备的清洗、灭菌对模拟设备的清洗和灭菌是保证无菌工艺验证准确性的重要前提条件，为此，作业人员在进行无菌工艺验证之前，要对模拟设备进行必要的清洗、灭菌，保证模拟设备没有被污染，影响无菌工艺验证的结果。

无菌原料药的无菌工艺验证摘要叙述了无菌原料药的无菌工艺验证一般过程和注意事项,包括验证前的准备、验证的实施、最终报告和再验证。

涉及人员培训、操作时限、模拟介质的选择和灭菌、环境监测、取样和样品培养等内容。

关键词无菌原料药无菌工艺验证模拟介质培养基环境监测最终报告再验证无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起,将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。

有很多种方法可以使非无菌的原材料转化为无菌的原料药。

目前生产上最常用的方法是无菌过滤法,即将非无菌的中间体或原材料配制成溶液,再通过0.22μ孔径的过滤器以达到除去细菌的目的,在以后用于精制的一系列单元操作中一直保持无菌,最后生产出符合无菌要求的原料药。

典型的无菌原料药精制生产工艺为:将原材料配制成溶液→除菌过滤→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→分装。

在上述的灭菌生产工艺中,除了除菌过滤外,还包括设备灭菌、包装材料灭菌、无菌衣物灭菌等等。

这些灭菌过程经过验证能保证从非无菌状态转化成无菌状态。

但是无菌原料药的生产过程是精制过程和上述这些灭菌过程的组合,或者称之为无菌工艺,这种无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能可靠。

验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程,使介质流经整个生产系统,然后对模拟介质培养,观察是否有细菌长出。

如果系统中有染菌的因素存在,在对模拟介质的培养中就会被发现。

1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。

在验证之前需要做一些准备工作。

1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。

生产设施应易于清洁和消毒;产品或物料敞开之处的空气要有一定的品质要求;温度和湿度的控制要适宜,使穿着无菌衣的操作人员感到舒适,应能防止污染和交叉污染等等。

其中单一因素对无菌操作的具体影响也许并不是很明显,但如果设施设计不够全面,这种影响将非常显著。

应重视设计上的细节,减少污染源,以确保无菌生产得以实施。

Technical Report No. 22 (Revised2011) Process Simulation forAseptically Filled PioductsTable of contents目录1.0 Introduction简介1.1Scope范围1.2Previous PDA Publications先前的PDA岀版物1.3reason for revision再版的理由1.4purpose目的2.0 Glossary of terms术语表3.0 process simulation concepts and principles工艺模拟的概念和原理3.1number and frequency of simulations模拟的次数和频率3.2worse case最差条件3.3risk assessment风险评估3.4ongoing evaluation持续评估4.0 process simulation for sterile dosage forms无菌制剂的工艺模拟4.1aseptic compounding activities无菌混合4.2solutions液体4.3lyophilized products冻干产品4.3.1simulated load/unload with shortened hold time模拟进/岀箱的最短保留时间4.3.2simulated lyophilization模拟冻干4.3.3special considerations unique to the production of lyophilized products冻干产品特殊考虑的事项4.3.3.1freezing of media 培养基的冷冻4.3.3.2vacuum levels and duration真空度和持续时间4.3.3.3anaerobic conditions厌氧条件4.4suspensions混悬剂4.5ointments/creams/emulsions/gels软膏/乳膏/乳剂/凝胶4.6powder粉针剂4.6.1l iquid medium filled by the powder filling equipment 使用固体灌装设备进行液体培养基的灌装4.6.2d ry powder 句ler with supplementary liquid 句l capability 增加液体灌装能力的干粉灌装机4.6.3on-line liquid fill followed by on-line powder 句l在线的液体灌装然后在线的粉末灌装4.6.4o n-line powder 句l followed by on-line media 句l 在线的粉末灌装然后进行在线的液体灌装4.6.5special considerations unique to the simulation of aseptic Alling of sterile powders模拟无菌粉末的无菌灌装的特殊考虑4.7other dosage forms and device/drug combinations其他剂型和器械/药物制品4.8other aseptic processing technologies其他的无菌处理技术4.8.1restricted access barrier systems限制进入屏障系统4.8.2fbrm-fill-seal and blow-fill-seal自动成型-灌装-封口和吹-灌-封4.8.3isolation technology隔离技术5.0 documentation文件5.1process definition工艺定义5.2protocol/procedure preparation方案和流程准备5.3APS execution record工艺模拟研究执行记录5.4final report最终报告5.5process simulation observation。

PDATR1湿热灭菌⼯艺验证PDA Technical Report No. 1 - Revised 2007PDA技术报告No. 1 –2007修订版Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design, Development, Quali?cation and Ongoing Control湿热灭菌⼯艺验证：周期设计，开发，验证和持续控制Contributors作者James P. Agalloco, Agalloco & AssociatesJames E. Akers, Ph.D., Akers Kennedy & AssociatesWilf Allinson, GlaxoSmithKlineThomas J. Berger, Ph.D., HospiraFrank Bing, Abbott Laboratories(retired)Go¨ran Bringert,GE KayeInstruments Gary Butler, SterisCorporationJean-Luc Clavelin, Eli Lilly & Co.Peter Cooney, Ph.D., FDA (retired)Phil DeSantis, Schering-PloughPeter Du¨rr,F.Hoffmann-La Roche AGKristen D. Evans, FDAJohn G. Grazal, AstraZenecaNigel Halls, Ph.D., IAGT. Ltd.Paul Hargreaves, MHRAAndrew D. Hopkins, MHRAMartin A. Joyce, Ph.D., GeneraMedix Inc.David Karle, Steris Corporation BernardKronenberg, Bakrona Basel AG John W.Levchuk, Ph.D., FDA (retired) RichardV. Levy, Ph.D., PDA Steen Loevtrup,Novo Nordisk A/S Timothy F. Lord, EliLilly & Co.Genevieve Lovitt-Wood, G.I. Lovitt & Associates, Project Manager and Technical Writer Russell E. Madsen, The Williamsburg Group, LLCVittorio Mascherpa, Ph.D., Fedegari Autoclavi Spa (retired)David W. Maynard, Maynard & AssociatesRobert B. Myers, PDAJames E. Owens, Baxter Healthcare (retired)Irving P?ug, Ph.D., University of Minnesota (retired)Dario Pistolesi, Ph.D., Fedegari Autoclavi Spa (retired)Anthony Pochiro, AG Edwards and Sons Jarmo Saari,Leiras OYMichael Sadowski, Baxter HealthcareJohn T. Shirtz, Baxter HealthcareKeith Shuttleworth, Keith Shuttleworth & Associates Ltd.Finlay Skinner, Skinner Pharm-AssistIan Symonds, GlaxoSmithKlineKevin D. Trupp, HospiraDieter Witthauer, Ph.D., NovartisRichard T. Wood, Ph.D. (retired)William Young, Baxter Healthcare (retired)Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design, Development, Quali?cation and Ongoing Control湿热灭菌⼯艺验证：周期设计，制定，验证和持续控制Technical Report No. 1 (Revised 2007) 技术报告No. 1（2007年修订）Supplement补充Vol. 61, No. S-12007 by PDATABLE OF CONTENTS⽬录1.0 INTRODUCTION简介 (2)1.1 Scope范围 22.0 GLOSSARY OF TERMS术语词汇 (4)3.0 STERILIZATION SCIENCE 灭菌科学 (8)3.1 Sterilization Models灭菌模式 (8)3.1.1 Resistance Value(Dr) 电阻值 (9)3.1.1.1 Direct Enumeration Method直接计算法 (9)3.1.1.2 Fraction-Negative Methods 负分数⽅法 (10)3.1.2 Temperature Coefficient(z-value)温度系数（Z值） (11)3.1.3 Lethal Rate(L) and Lethality (F) 致死率（L0和致死率（F） (12)3.1.3.1 Lethal Rate(L)致死率（L） (13)3.1.3.2 Fphysical Value(FPHY) Fphysical 值 (13)3.1.3.3 F0 (15)3.1.3.4 FBiological Value(FBIO) FBiological 值 (15)3.2 Process Indicators ⼯艺指⽰器 (15)3.2.1 Biological Indicators⽣物指⽰器 (15)3.2.2 Chemical Monitors 化学检测器 (16)3.2.2.1 Chemical Indicators化学指⽰器 (17)3.2.2.2 Chemical Integrators 化学集成 (17)3.3 Thermal Science and Steam Quality热科学和蒸汽质量 (17)3.3.1 Temperature and Heat温度和热 (17)3.3.1.1 Conduction传导 (19)3.3.1.2 Convection对流 (20)3.3.1.3 Radiation辐射203.3.1.4 H eat Transfer Rate and a Comparison of Heat Capacities of Heating Mediums热传递速率和加热介质的热能对照 (20)3.3.2 Steam蒸汽 (21)3.3.2.1 Plant Steam⼯⼚蒸汽 (21)3.3.2.2 Process Steam⼯艺蒸汽 (21)3.3.2.3 Pure Steam纯蒸汽 (21)3.3.3 Steam Quality Testing for Pure Steam 纯蒸汽的蒸汽质量测试 (22)3.3.3.1 Noncondensable Gases⾮凝性⽓体 (22)3.3.3.2 Dryness Fraction and Dryness Value⼲燥分数和⼲燥值 (22)3.3.3.3 Superheat过热 (23)4.0 STERILIZATION PROCESS DEVELOPMENT⽆菌⼯艺开发 (24)4.1 Design Approaches设计⽅法 (24)4 1.1 Use of Survivor Curve in Cycle Design Approaches周期设计⽅法使⽤⽣存曲线254.1.1.1 Overkill Design Approach有⼒的设计⽅法 (26)4.1.1.2 Product-specific Design Approach特定产品设计⽅法 (26)4.2 Load Types 负荷类型 (28)4.2.1 Defining Porous/ Hard Goods Loads定义多孔/硬货载负荷 (28) 4.2.2 Defining Liquid Loads定义液体负荷 (28)4.3 Sterilization Processes⽆菌⼯艺 (28)4.3.1 Saturated Steam Processes饱和蒸汽⼯艺 (29)4.3.1.1 Prevacuum Process预真空⼯艺 (29)。

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无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二〇一六年十月目录2.定义 (1)3.范围 (1)4.原则 (2)5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2)6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3)6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3)6.2.基于风险的方案设计 (4)6.3.模拟介质的选择与评价 (4)6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8)6.5.容器装量 (9)6.6. 模拟试验方法的选择 (9)6.7. 最差条件的选择 (10)6.8.干预 (12)6.9.容器规格 (13)6.10.培养与观察 (14)6.11. 计数与数量平衡 (15)6.12. 环境（包括人员）监控 (15)6.13. 人员因素 (16)6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16)6.15. 方案的实施 (19)7.可接受标准与结果评价 (20)8.污染调查及纠正措施 (21)9.模拟试验的周期与再验证 (21)10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212)12. 参考文献 (24)无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1.目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。

2.定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。

3.范围3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。

3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。

在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。

4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性，同时也为企业及时识别风险，进而改进无菌控制措施提供数据支持。