人类疾病的生化和分子遗传学代谢病PPT课件
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人类疾病的生化与分子遗传学——分子病血红蛋白病PPT课件
第八章 人类疾病的生化与 分子遗传学
第一节 分子病 第二节 酶蛋白病
分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致 蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的 一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种 蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血 及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体 蛋白病等等。
错义突变 无义突变 终止密吗突变
• 移码突变 • 整码突变 • 融合基因
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
单个碱基置换 错义突变
Hb S 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG， 导致： 谷氨酸→缬氨酸
Hb E 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致： 谷氨酸→赖氨酸
无义突变：
例如 Hb Mckees-Rock 其 链有 144 个氨基酸组成，原因是由于 基因的第 145 位的密码子：
异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠 蛋白肽链结构异常，如果有临床表现者称为一些血红 蛋白病，或者异常血红蛋白综合症。
至今已经发现异常信号弹并不 471 种。国内已经 发现 60 种，其中 20 种三世界首报。
尽管异常血红蛋白病种类繁多，但是仅约有 40 % 的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
（1）异常血红蛋白的类型 A. 镰形红细胞病( sickle cell disease )
镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致： 链 第6位 GAG 谷氨酸 HbA
GTG 缬氨酸 HbS
HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情 况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红 细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症 状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织 损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以 引起溶血。该病有三种基因型：
第一节 分子病 第二节 酶蛋白病
分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致 蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的 一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种 蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血 及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体 蛋白病等等。
错义突变 无义突变 终止密吗突变
• 移码突变 • 整码突变 • 融合基因
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
单个碱基置换 错义突变
Hb S 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG， 导致： 谷氨酸→缬氨酸
Hb E 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致： 谷氨酸→赖氨酸
无义突变：
例如 Hb Mckees-Rock 其 链有 144 个氨基酸组成，原因是由于 基因的第 145 位的密码子：
异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠 蛋白肽链结构异常，如果有临床表现者称为一些血红 蛋白病，或者异常血红蛋白综合症。
至今已经发现异常信号弹并不 471 种。国内已经 发现 60 种，其中 20 种三世界首报。
尽管异常血红蛋白病种类繁多，但是仅约有 40 % 的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
（1）异常血红蛋白的类型 A. 镰形红细胞病( sickle cell disease )
镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致： 链 第6位 GAG 谷氨酸 HbA
GTG 缬氨酸 HbS
HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情 况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红 细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症 状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织 损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以 引起溶血。该病有三种基因型：
生化遗传病ppt课件
一．
重型地中海贫血患儿
一．
父母均为-地贫 基因携带者。 姐15岁，妹11岁 ，均为重型-地 中海贫血者
二．
重 型 地 中 海 贫 血
父亲
母亲
子1
子2
子3
子4
β地中海贫血遗传规律示意图
β-地贫临床表现
轻型： 无症状，轻度贫血，肝脾不肿大； 中间型： 幼童期后逐渐出现肝脾肿大，轻度黄疸，贫 血面容。 重型： 贫血面容，重度贫血，黄疸，必须输血维持 生命，如不治疗多于5岁前死亡。
生化遗传病
朱劲华
概念
一．
生化遗传病又称分子病和遗传 性酶病，是由基因的缺陷引起 的，由于基因的缺陷造成蛋白 质的异常，使得人正常的生理 生化功能被扰乱，从而表现出 来的各种病症。
血红蛋白病
一．
血红蛋白病是指珠蛋白分子结 构异常或合成量异常引起的疾 病。分为两类，一类是珠蛋白 结构异常引起异常血红蛋白病 ，一类是珠蛋白数目异常造成 的地中海贫血。
镰型红细胞
镰型红细胞
一．
二．
HbS杂合体（HbAHbS）个体既含正常 的血红蛋白HbA（α2β2），也含镰 形细胞血红蛋白HbS（α2β2S）， 一般无临床症状，但在严重缺氧时 （例如在高海拔地区），红细胞就 会部分镰变呈现镰状细胞特征。 HbS纯合子（HbSHbS）个体不能合成 正常的β链，血红蛋白组成只有 α2β2S，表现为镰状细胞贫血症。
镰形细胞贫血症
由于患者红细胞中的血红蛋白的β珠蛋白 链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（错义突 变），形成HbS（α2β26谷→缬）所致 。在氧分压低的毛细血管，溶解度低的 HbS易聚合成凝胶化的棒状结构，使红细 胞发生镰变，导致其变形能力降低，当 它们通过狭窄的毛细血管时，易挤压破 裂，引起溶血性贫血。另外，镰变细胞 使血液粘度增加，阻塞微循环，致使组 织局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛 。
遗传代谢病课件课件
遗传代谢病课件课件遗传代谢病课件一、概述遗传代谢病是一类由于基因突变导致代谢途径异常的疾病。
这些疾病可能影响人体内各种生化反应的过程，导致体内化学物质代谢失衡，从而引发一系列症状。
本文将详细介绍遗传代谢病的概念、分类、诊断和治疗。
二、疾病简介1、遗传代谢病的分类遗传代谢病可根据代谢途径异常的种类进行分类。
常见的代谢途径异常包括糖代谢异常、脂类代谢异常、氨基酸代谢异常等。
每一种代谢异常都可能导致特定的疾病，如糖尿病、高血脂、苯丙酮尿症等。
2、遗传代谢病的遗传方式遗传代谢病大多为常染色体隐性遗传，意味着只有在父母双方都携带致病基因的情况下，子女才会患病。
此外，有些疾病还表现出性别差异，如女性易患缺铁性贫血，男性易患肥胖症等。
3、遗传代谢病的症状遗传代谢病的症状因疾病种类而异，但通常包括生长发育迟缓、智力低下、特殊面容、关节畸形等。
这些症状可能在出生后不久就出现，也可能在儿童期或成年期才逐渐表现出来。
三、疾病影响1、生长发育迟缓遗传代谢病可能导致患者的生长发育迟缓，表现为身高和体重低于同龄人，牙齿发育不良等。
2、智力低下一些遗传代谢病可能导致智力发育障碍，如苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能减退等。
这些疾病如不及时治疗，可能导致患者智力发育严重受损。
3、特殊面容部分遗传代谢病可能导致特殊面容，如唐氏综合征、歌舞伎综合征等。
这些疾病的面容特征往往比较明显，容易识别。
4、关节畸形部分遗传代谢病可能导致关节畸形，如软骨发育不良、成骨不全等。
这些疾病可能导致患者关节活动受限，影响生活质量。
四、诊断和治疗1、诊断方法遗传代谢病的诊断主要依赖于临床检查和基因检测。
临床检查包括体格检查、生化检验等，可以初步判断疾病的类型和严重程度。
基因检测则可以确定疾病的基因突变位点和遗传方式，为精准诊断和遗传咨询提供依据。
2、治疗措施遗传代谢病的治疗方法因疾病种类和严重程度而异。
一些疾病可以通过饮食调整、药物治疗和手术治疗等手段得到有效控制。
《人类生化遗传病》课件
遗传咨询：了解家族病史，进行遗传咨询 基因检测：进行基因检测，了解遗传风险 生活方式：保持健康的生活方式，如合理饮食、适量运动等 定期体检：定期进行体检，及时发现并治疗疾病
基因治疗：通过基因编辑技术，修复或替换致病基因 细胞治疗：通过干细胞移植，修复或替换受损细胞 药物治疗：通过药物干预，抑制或消除致病基因的表达 免疫治疗：通过免疫调节，增强机体对疾病的抵抗力 辅助治疗：通过饮食、运动、心理等辅助手段，改善患者的生活质量
生物信息学：生物信息学的发展，为遗 传病研究提供了新的工具和方法
精准医疗：精准医疗的发展，为遗传病 治疗提供了新的可能
伦理和法律问题：随着遗传病研究的深 入，伦理和法律问题越来越受到关注
基因编辑 技术： CRISPR等 基因编辑 技术的应 用和发展
单细胞测 序技术： 单细胞测 序技术的 应用和发 展
遗传性神经肌肉病：如肌营 养不良、脊髓性肌萎缩症等
遗传性血液病：如血友病、 地中海贫血等
遗传性代谢病：如苯丙酮尿 症、半乳糖血症等
遗传性免疫缺陷病：如重症联 合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病
等
遗传性肿瘤：如视网膜母细 胞瘤、神经纤维瘤病等
遗传性内分泌疾病：如甲状 腺功能减退症、糖尿病等
PART THREE
生物信息 学：生物 信息学的 应用和发 展
基因治疗： 基因治疗 的应用和 发展
遗传病诊 断和治疗： 遗传病诊 断和治疗 的应用和 发展
基因伦理 和法律： 基因伦理 和法律的 应用和发 展
基因编辑技术：精准治疗，但存在伦理和法律问题 基因治疗：提高治疗效果，但存在安全性和成本问题 生物信息学：大数据分析，但存在数据安全和隐私问题 基因诊断：早期发现，但存在技术难度和成本问题 基因药物：新药研发，但存在研发周期和成本问题 基因治疗与基因编辑的结合：提高治疗效果，但存在伦理和法
遗传性代谢病-精品医学课件
17
【发病机制】
苯丙氨酸（Phe）代谢途径
主要途径受阻 PAH缺陷
BH4
苯丙氨酸
酪氨酸
多巴
次
转要 氨途 酶径
增
强
BH4 3、DHPR BH2
二氢生物蝶呤还原酶
辅酶11 还原辅酶1
甲状腺素
多巴胺
黑色素
苯丙酮酸 6－丙酮酰四氢蝶呤（合成酶）
次 要
2、PTPS
去甲肾上腺素
途 径 增
三磷酸二氢新蝶呤 苯乳酸
1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小 儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸
1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高
1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将 苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人肝组织不能代 谢
2020/3/17
15
苯丙酮尿症的历史(2)
发现了一些晚发型、变异性、甚至成人型的IEM,一些过去不属于IEM的疾病由于与 该病相关的酶、受体、转运蛋白缺陷的发现而需要重新归类
IEM疾病谱还在迅速而显著地扩大
研究已成为最热门和具有挑战的领域之一
越来越多的IEM得到了早期诊断 治疗效果也越来越好除饮食治疗外 酶制剂、基因治疗、器官移植的开展使预后大为改观.生存率及生存质量明显提高
首选低苯丙氨酸奶方治疗, 控制血苯丙氨酸浓度
待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食， 首选母乳（含苯丙氨酸少为牛乳的三分之一）
重者停止母乳
2020/3/17
32
【PKU的治疗】
年龄较大者可添加低苯丙氨酸饮食
主食：甘薯、土豆、南瓜、茄子、红枣、藕、胡萝卜 粥、面低蛋白食物
遗传代谢病课件
遗传代谢病可在婴幼儿期、儿童期、青少年 期发病。
其临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进 展期。
急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、 高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等。
第十一页，共38页
随年龄不同有差异，全身各器官均可受累， 以神经系统以及消化系统的表现较为突出， 有些有容貌异常，毛发、皮肤色素改变。
确诊 指导治疗
↑ 酶学分子基因学检 查
↑ 临床印象
↑ 相关检查
↑
临床表现异常
第十七页，共38页
临床上可以提供的线索
家族中有不明原因的新生儿死亡史（特别是上 一胎或母系家族中的男婴）。
近亲结婚的后代（因为其染色体隐性遗传性疾 病的发病率高；IEM多为常染色体隐性遗传）。
第十八页，共38页
出生后不久（可能是几个小时）出现症状， 体征。
出现症状前，大多数患儿有围生期异常及新 生儿期状况不佳。
临床症状及症状加重与胃肠道喂养有关。
第十九页，共38页
常规治疗不能减轻症状，或者一直不能确诊 （如排除败血症，颅内出血或其他先天性或 获得性疾病等）。
症状进行性加重。 不明原因的早产儿，却是典型的成熟儿貌。
第二十页，共38页
以脑病为表现的先天性异常。
约80%属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗 传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。
第五页，共38页
遗传代谢病的分类及主要疾病
氨基酸代谢病
苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、高甲硫 氨酸血症、白化病黑酸尿症、酪氨酸血症、高鸟氨 酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等
糖代谢病
半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖 不耐受症、糖原累积病、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺 陷等
⑧ 戊二酸血症I型
其临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进 展期。
急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、 高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等。
第十一页，共38页
随年龄不同有差异，全身各器官均可受累， 以神经系统以及消化系统的表现较为突出， 有些有容貌异常，毛发、皮肤色素改变。
确诊 指导治疗
↑ 酶学分子基因学检 查
↑ 临床印象
↑ 相关检查
↑
临床表现异常
第十七页，共38页
临床上可以提供的线索
家族中有不明原因的新生儿死亡史（特别是上 一胎或母系家族中的男婴）。
近亲结婚的后代（因为其染色体隐性遗传性疾 病的发病率高；IEM多为常染色体隐性遗传）。
第十八页，共38页
出生后不久（可能是几个小时）出现症状， 体征。
出现症状前，大多数患儿有围生期异常及新 生儿期状况不佳。
临床症状及症状加重与胃肠道喂养有关。
第十九页，共38页
常规治疗不能减轻症状，或者一直不能确诊 （如排除败血症，颅内出血或其他先天性或 获得性疾病等）。
症状进行性加重。 不明原因的早产儿，却是典型的成熟儿貌。
第二十页，共38页
以脑病为表现的先天性异常。
约80%属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗 传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。
第五页，共38页
遗传代谢病的分类及主要疾病
氨基酸代谢病
苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、高甲硫 氨酸血症、白化病黑酸尿症、酪氨酸血症、高鸟氨 酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等
糖代谢病
半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖 不耐受症、糖原累积病、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺 陷等
⑧ 戊二酸血症I型
医学遗传学人类疾病的生化和遗传学
临床症状：
血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节 痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血 患者多在成年以前死亡
诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性 ②电泳：有一“Ｓ”区带
SA
二、不稳定血红蛋白病
• AD（不完全显性）现已发现90余种。 • 分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生
α地贫（基因型，临床症状，分子基础） β地贫（基因型，临床症状，分子基础）
分子病 （Molecular disease）
基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引 起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。
1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电 泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提 出分子病的概念。
血红蛋白病
第一节 血红蛋白概述 第二节 血红蛋白基因 第三节 血红蛋白病的类型和分子基础
• 血红蛋白病（Hemoglobinopathy）： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。
• 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的 均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。
• 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多
所致的疾病统称血红蛋白病
血红蛋白病分类
• 异常Hb病： 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血
• 地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫
异常血红蛋白病
由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如 有临床表现者称为异常血红蛋白病。
主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病
人类生化遗传病PPT课件
血 红 蛋 白 病 （ hemoglobinopathy ） 是 由 于 血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病。
(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化
2条类α链 : ζ 、α链，141个aa组成
珠蛋白
血红蛋白
2条类β链 : ε、Gγ、Aγ、δ、β
HB
血红素
链 ，146个aa组成。
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化
2条类α链 : ζ 、α链，141个aa组成
珠蛋白
血红蛋白
2条类β链 : ε、Gγ、Aγ、δ、β
HB
血红素
链 ，146个aa组成。
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
遗传性代谢病汇报ppt课件
分类
根据代谢途径和受累器官的不同，遗 传性代谢病可分为氨基酸代谢异常、 有机酸代谢异常、脂肪酸氧化异常、 糖代谢异常、金属元素代谢异常等。
发病原因及机制
发病原因
遗传性代谢病主要是由于基因突变导 致编码代谢途径中关键酶的基因发生 缺陷，使得相应代谢途径受阻或异常 。
发病机制
基因突变导致代谢途径中关键酶的活 性降低或丧失，使得代谢产物在体内 异常积累，进而对细胞和组织产生毒 性作用，引起一系列临床症状。
生长发育异常
患儿可能出现生长迟缓、发育落后、智力低下等 表现。
特殊面容和体态
部分遗传性代谢病患儿具有特殊面容和体态，如 眼距宽、鼻梁低、舌大等。
神经系统症状
可表现为肌张力异常、运动障碍、癫痫发作等。
实验室检查
血液检查
通过检测血液中特定代谢物的浓 度，如血糖、血脂、氨基酸等， 以判断代谢状况。
尿液检查
部分遗传性代谢病患儿尿液中会 出现异常代谢物，通过尿液检测 可辅助诊断。
生化分析
利用生化技术对组织、细胞或生 物大分子进行检测和分析，以揭 示疾病相关的代谢异常。
基因检测技术应用
基因测序
通过高通量测序技术，对患儿基因组进行全面检测，识别潜在的 致病基因突变。
单基因遗传病筛查
针对已知的单基因遗传病致病基因，进行靶向性筛查，提高诊断效 率。
REPORTING
国内外研究现状
目前，国内外对遗传性代谢病的研究主要集中在基因 突变筛查、代谢途径分析、疾病模型建立以及治疗方 法探索等方面。通过高通量测序技术，已经能够实现 对大量样本的基因突变筛查；同时，基于代谢组学的 研究方法，可以深入解析代谢途径的异常变化。此外 ，利用基因编辑技术建立疾病模型，为深入研究遗传 性代谢病的发病机制和治疗方法提供了有力工具。
根据代谢途径和受累器官的不同，遗 传性代谢病可分为氨基酸代谢异常、 有机酸代谢异常、脂肪酸氧化异常、 糖代谢异常、金属元素代谢异常等。
发病原因及机制
发病原因
遗传性代谢病主要是由于基因突变导 致编码代谢途径中关键酶的基因发生 缺陷，使得相应代谢途径受阻或异常 。
发病机制
基因突变导致代谢途径中关键酶的活 性降低或丧失，使得代谢产物在体内 异常积累，进而对细胞和组织产生毒 性作用，引起一系列临床症状。
生长发育异常
患儿可能出现生长迟缓、发育落后、智力低下等 表现。
特殊面容和体态
部分遗传性代谢病患儿具有特殊面容和体态，如 眼距宽、鼻梁低、舌大等。
神经系统症状
可表现为肌张力异常、运动障碍、癫痫发作等。
实验室检查
血液检查
通过检测血液中特定代谢物的浓 度，如血糖、血脂、氨基酸等， 以判断代谢状况。
尿液检查
部分遗传性代谢病患儿尿液中会 出现异常代谢物，通过尿液检测 可辅助诊断。
生化分析
利用生化技术对组织、细胞或生 物大分子进行检测和分析，以揭 示疾病相关的代谢异常。
基因检测技术应用
基因测序
通过高通量测序技术，对患儿基因组进行全面检测，识别潜在的 致病基因突变。
单基因遗传病筛查
针对已知的单基因遗传病致病基因，进行靶向性筛查，提高诊断效 率。
REPORTING
国内外研究现状
目前，国内外对遗传性代谢病的研究主要集中在基因 突变筛查、代谢途径分析、疾病模型建立以及治疗方 法探索等方面。通过高通量测序技术，已经能够实现 对大量样本的基因突变筛查；同时，基于代谢组学的 研究方法，可以深入解析代谢途径的异常变化。此外 ，利用基因编辑技术建立疾病模型，为深入研究遗传 性代谢病的发病机制和治疗方法提供了有力工具。
5人类疾病生化和分子遗传学代谢病(1)
14 14
第十四页，编辑于星期四：十一点 分。
苯丙氨酸、酪氨酸代谢
苯丙氨酸
苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸
酪氨酸
尿黑酸 乙酰乙酸
多巴
黑色素 儿茶酚胺
甲状腺素
15 第十五页，编辑于星期四：十一点 分1。5
☆ 白化病Albinism
发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏 遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素
⑵ G-6-Pase缺乏， 葡萄糖供应不足，易发生低血
糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体 矮小 ⑶动用脂肪供能可以出现酮血症。 ⑷ G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。
24 第二十四页，编辑于星期四：十一点2分4。
25 第二十五页，编辑于星期四：十一点2分5。
嘌呤代谢病 自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS)
受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出
高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出
第七页，编辑于星期四：十一点 分。 7
证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏
假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。
苯丙Aa
↓苯丙Aa羟化酶
酪Aa
↓酪Aa氨基转移酶
p-羟基苯丙酮酸
后来发现这种药物诱发贫血的基础是G6PD 的遗传性缺陷。
从此建立了药物遗传学 这里，我们主要探讨 G6PD的遗传性缺陷
38 第三十八页，编辑于星期四：十一点3分8。
药物+Hb
H2O2
GSSG +NADPH
GSH px
GR
GSH +NADP
G6PD
6-磷酸葡萄糖酸
6-磷酸葡萄糖
第十四页，编辑于星期四：十一点 分。
苯丙氨酸、酪氨酸代谢
苯丙氨酸
苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸
酪氨酸
尿黑酸 乙酰乙酸
多巴
黑色素 儿茶酚胺
甲状腺素
15 第十五页，编辑于星期四：十一点 分1。5
☆ 白化病Albinism
发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏 遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素
⑵ G-6-Pase缺乏， 葡萄糖供应不足，易发生低血
糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体 矮小 ⑶动用脂肪供能可以出现酮血症。 ⑷ G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。
24 第二十四页，编辑于星期四：十一点2分4。
25 第二十五页，编辑于星期四：十一点2分5。
嘌呤代谢病 自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS)
受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出
高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出
第七页，编辑于星期四：十一点 分。 7
证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏
假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。
苯丙Aa
↓苯丙Aa羟化酶
酪Aa
↓酪Aa氨基转移酶
p-羟基苯丙酮酸
后来发现这种药物诱发贫血的基础是G6PD 的遗传性缺陷。
从此建立了药物遗传学 这里，我们主要探讨 G6PD的遗传性缺陷
38 第三十八页，编辑于星期四：十一点3分8。
药物+Hb
H2O2
GSSG +NADPH
GSH px
GR
GSH +NADP
G6PD
6-磷酸葡萄糖酸
6-磷酸葡萄糖
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是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。 正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所
必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其 影响最初的线索。所以Garrod的工作预言 了“一个基因一种酶”的假说。
9
二、先天代谢缺陷产生机制
1、 酶活性异常的遗传基础 1）结构基因突变——酶结构改变，稳定
性降低，酶动力学改变。 2）调节基因突变——酶合成速率下降，
7
证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏
假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。
苯丙Aa
↓苯丙Aa羟化酶
酪Aa
↓酪Aa氨基转移酶
p-羟基苯丙酮酸
↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶
尿黑酸
↓尿黑酸氧化酶
延胡索酸+乙酰乙酸
8
尿黑酸症遗传学分析
尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症 家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄 妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了 条件
发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏 遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色
素缺乏 遗传基因OCA1定位：11q14-q21
16
临床症状：
皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌
17
白化病 Albinism
18
半乳糖血症（Galactosemia）
可无临床症状或类似 经典型
21
1. 喂乳后几天出现呕吐、 拒食、腹泻、失重。 2. 一周后，肝脏损害症状： 黄疸、肝肿大、腹水。 3. 几个月后，智力发育障 碍，erke病）
葡萄糖-6-磷酸酶
糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸
葡萄糖
催化活性降低， 3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心
不完善，活性下降。
10
代谢异常机理
Gene
AB
transcribtion
mRNA
translatin
Enzyme
BC C/D
S(底物 ） A↑
B↑
C↑
D↓
E F 代谢旁路开放
11
二、先天代谢缺陷代表疾病
氨基酸代谢病： PKU 白化病 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
发病机理
HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸 (PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和 次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷 酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷 酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，则鸟 苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加 快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。
味 黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅 神经递质生成受影响，患儿智力低下。 治疗：低苯丙氨酸饮食
早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查
14
苯丙氨酸、酪氨酸代谢
苯丙氨酸
酪氨酸
苯丙酮酸
尿黑酸
苯乙酸 苯乳酸 乙酰乙酸
多巴
黑色素 儿茶酚胺 甲状腺素
15
☆ 白化病Albinism
3
尿黑酸尿症
临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎——褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀
（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）
4
临床症状
新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点；
成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，
并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病 （ochronosis），如果累及关节的话则 进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。
24
25
嘌呤代谢病 自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS)
缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶
(HGPRT)
遗传方式：X连锁隐性遗传。 基因定位：Xq26-q27。
主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和 移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。
26
代谢途径
27
5
推测病因
代谢
转化
正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代谢产物→
不蓄积
尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa
↓
尿黑酸↑—//→另一代谢产物
↓
大量贮积，尿中排出
6
实验分析
尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）→内源性尿黑酸↑
受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出
E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶
20
半乳糖血症分类
分型
缺陷酶
Ⅰ型 半乳糖-1-磷酸 （经典型） 尿苷酰转移酶
基因定 位
9q13
临床表现
低血糖，肝硬化，智 力障碍，白内障。
Ⅱ型 Ⅲ型
半乳糖激酶
半乳糖尿苷-2磷酸-4-异构酶
17q21q22
1p36p35
主要表现为青年型白 内障。肝脾大，可有 黄疸，智力正常或迟 缓。
12
☆ 苯丙酮尿症
发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多
遗传方式：AR
缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶
遗传基因定位： PAH基因 12q24.1
全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变
13
临床症状：
本病经典型以智能发育不全为主要特征 。 旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑ 从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气
缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶
遗传方式：AR
基因定位：17q21
23
临床表现：
⑴ 肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大 ⑵ G-6-Pase缺乏， 葡萄糖供应不足，易发生低
血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身 体矮小 ⑶动用脂肪供能可以出现酮血症。 ⑷ G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中 毒。
#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积 和排出
#遗传方式：AR
#临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状
19
半乳糖血症（Galactosemia）
E1
E2
半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖
半乳糖醇
2-磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖-1-磷酸
葡萄糖-6-磷酸
人类疾病的生化和分子遗传学
先天性代谢病
1
本章内容提示
先天代谢病的类型 几种疾病发病分子机制、疾病相关
基因定位、疾病的遗传方式。
氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
2
一、“先天代谢缺陷”概念提 出
1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了 题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布 了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了 生化遗传学这一领域
必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其 影响最初的线索。所以Garrod的工作预言 了“一个基因一种酶”的假说。
9
二、先天代谢缺陷产生机制
1、 酶活性异常的遗传基础 1）结构基因突变——酶结构改变，稳定
性降低，酶动力学改变。 2）调节基因突变——酶合成速率下降，
7
证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏
假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。
苯丙Aa
↓苯丙Aa羟化酶
酪Aa
↓酪Aa氨基转移酶
p-羟基苯丙酮酸
↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶
尿黑酸
↓尿黑酸氧化酶
延胡索酸+乙酰乙酸
8
尿黑酸症遗传学分析
尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症 家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄 妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了 条件
发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏 遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色
素缺乏 遗传基因OCA1定位：11q14-q21
16
临床症状：
皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌
17
白化病 Albinism
18
半乳糖血症（Galactosemia）
可无临床症状或类似 经典型
21
1. 喂乳后几天出现呕吐、 拒食、腹泻、失重。 2. 一周后，肝脏损害症状： 黄疸、肝肿大、腹水。 3. 几个月后，智力发育障 碍，erke病）
葡萄糖-6-磷酸酶
糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸
葡萄糖
催化活性降低， 3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心
不完善，活性下降。
10
代谢异常机理
Gene
AB
transcribtion
mRNA
translatin
Enzyme
BC C/D
S(底物 ） A↑
B↑
C↑
D↓
E F 代谢旁路开放
11
二、先天代谢缺陷代表疾病
氨基酸代谢病： PKU 白化病 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
发病机理
HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸 (PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和 次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷 酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷 酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，则鸟 苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加 快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。
味 黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅 神经递质生成受影响，患儿智力低下。 治疗：低苯丙氨酸饮食
早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查
14
苯丙氨酸、酪氨酸代谢
苯丙氨酸
酪氨酸
苯丙酮酸
尿黑酸
苯乙酸 苯乳酸 乙酰乙酸
多巴
黑色素 儿茶酚胺 甲状腺素
15
☆ 白化病Albinism
3
尿黑酸尿症
临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎——褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀
（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）
4
临床症状
新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点；
成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，
并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病 （ochronosis），如果累及关节的话则 进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。
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25
嘌呤代谢病 自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS)
缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶
(HGPRT)
遗传方式：X连锁隐性遗传。 基因定位：Xq26-q27。
主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和 移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。
26
代谢途径
27
5
推测病因
代谢
转化
正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代谢产物→
不蓄积
尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa
↓
尿黑酸↑—//→另一代谢产物
↓
大量贮积，尿中排出
6
实验分析
尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）→内源性尿黑酸↑
受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出
E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶
20
半乳糖血症分类
分型
缺陷酶
Ⅰ型 半乳糖-1-磷酸 （经典型） 尿苷酰转移酶
基因定 位
9q13
临床表现
低血糖，肝硬化，智 力障碍，白内障。
Ⅱ型 Ⅲ型
半乳糖激酶
半乳糖尿苷-2磷酸-4-异构酶
17q21q22
1p36p35
主要表现为青年型白 内障。肝脾大，可有 黄疸，智力正常或迟 缓。
12
☆ 苯丙酮尿症
发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多
遗传方式：AR
缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶
遗传基因定位： PAH基因 12q24.1
全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变
13
临床症状：
本病经典型以智能发育不全为主要特征 。 旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑ 从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气
缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶
遗传方式：AR
基因定位：17q21
23
临床表现：
⑴ 肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大 ⑵ G-6-Pase缺乏， 葡萄糖供应不足，易发生低
血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身 体矮小 ⑶动用脂肪供能可以出现酮血症。 ⑷ G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中 毒。
#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积 和排出
#遗传方式：AR
#临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状
19
半乳糖血症（Galactosemia）
E1
E2
半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖
半乳糖醇
2-磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖-1-磷酸
葡萄糖-6-磷酸
人类疾病的生化和分子遗传学
先天性代谢病
1
本章内容提示
先天代谢病的类型 几种疾病发病分子机制、疾病相关
基因定位、疾病的遗传方式。
氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
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一、“先天代谢缺陷”概念提 出
1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了 题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布 了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了 生化遗传学这一领域