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透皮吸收的研究进展药物透皮吸收的研究进展摘要：经皮给药, 历史悠久。
因其透皮吸收无首过清除、血药浓度稳定等优点已成为经皮给药研究的热点和重点之一,与此相应的透皮吸收促渗剂、促渗方法也取得较大的发展。
透皮给药系统( Transdermal Delivery System, TDS)是指经皮肤给药而引起全身治疗作用的控释制剂。
TDS 系统超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的首过效应和胃肠道的破坏, 提供了较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 方便给药等。
TDS 系统的研究已经成为第三代药物制剂开发研究中心之一。
但是, 由于皮肤角质层的限速屏障作用, 大多数药物的透皮性很差, 透皮给药后, 渗透速率和渗透量达不到治疗要求, 所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性, 提高药物透过皮肤的量就成了经皮给药系统的关键。
近年来, 随着新材料、新技术和新设备的不断发展, 促渗透方法也取得了很大的进展, 使更多的药物开发成TDS制剂成为可能。
关键词：透皮给药透皮吸收机理透皮吸收研究促渗方法促渗剂引言：目前, 国内透皮给药研究领域已形成百花齐放、百家争鸣的可喜局面, 不仅参与的科研人员多, 涉及全国各大医药院校及各类型医院，而且研究内容全, 包括基础理论及应用开发等。
本文就近年国内透皮给药研究进展作一简要综述。
1透皮吸收机理1. 1 皮肤的解剖学基础皮肤的角质层是类脂质分子形成的多层脂质双分子层,结构致密, 无血管和淋巴管, 是药物透皮吸收的主要屏障。
药物的透皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差以被动扩散的方式透过角质层, 进入真皮层毛细血管, 通过体循环到达靶位起作用。
此外, 皮肤的毛孔和汗腺等附属器官也可吸收少量药物。
完整皮肤和去除角质层的皮肤对药物的透皮吸收有明显的差异[1 ].[38]。
魏莉等[2]比较了去角质层皮肤和完整皮肤对阿魏酸的渗透作用, 发现前者的渗透系数是后者的12 倍, 对药物的吸收作用强。
中药成分促透皮吸收研究近况刘爱玲刘邦国（135医院胶州266300）透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。
TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，减少给药次数，给药方便等。
但药物透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点，从而限制了其广泛的应用。
因此研究经皮给药制剂时首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。
渗透促进剂(Penetration enhancer)是指能够增加药物透皮吸收速度或药物透皮量的物质。
其研究始于1970年，Zellerbach 和Miburn采用二甲亚砜和二甲基乙酰胺促进甾体药物的局部给药获得专利。
目前的技术多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇(PG)等渗透剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率［1］。
有人也发现中药也具有和Azone相似的促进作用，从中药宝库中寻找渗透促进剂正日益引起人们的重视，中药成分透皮吸收促进剂具有起效快、效果好、副作用小等优点，对此类促进剂的开发应用和作用机理的研究也相应增多，为此对近几年的研究进况做一总结。
1中药单体成分促进剂的研究1.1薄荷脑、薄荷醇(menthol)薄荷醇在我国有广泛的资源，对其促渗作用研究较多。
殷力新等［2］总结了薄荷醇的促透皮吸收作用，涉及氯霉素、四环素、达克罗宁、利福平、扑热息痛、甲硝唑、曲安缩松、双氯非那胺、水扬酸、林可霉素、氟尿嘧淀、灰黄霉素、普萘洛尔、利巴韦林、双氯芬酸等15种药物。
最近，朱建平、杨燕等［3］采用简单小室装置，多波长面积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促渗透作用，结果表明，薄荷醇可显著提高酮康唑的促皮吸收(Ｐ<0.01)。
Godwin、Michniak等也认为薄荷脑对双氯芬酸钠、酮洛芬、氟尿嘧啶也有透皮促渗作用。
透皮给药系统（TDDS）中促透剂技术的发展【关键词】经皮给药系统；透皮促进剂；综述文献透皮给药系统（transdermal drug delivery system,TDDS）一般指应用黏合剂的皮肤贴片型的透皮给药新制剂。
新型的透皮给药制剂是通过适当的剂型设计，采用控释手段，使药物经皮肤恒速、持久地进入体循环的一种新的给药技术。
具有三大优点：药物不受肝脏和胃肠道的“首过效应”的影响；可以长时间按需要的速率将药物输入体内，血药浓度保持恒定；使用方便，具有释放药物的可撤性，尤其适用于老人、孩子和不能口服药物的患者［1］。
透皮吸收剂型充分体现了中医内病外治的治疗原则，也是实现中药剂型现代化的一个重要的发展方向。
1 促透剂技术的发展化学促渗法［4］主要是选择各种渗透促进剂改善皮肤的渗透性。
渗透促进剂（penetration enhancer,absorption promoter）是指所有能增加药物透皮速度或药物透皮量而对皮肤不造成严重刺激和损害的物质。
透皮促进剂必须具有良好的生物相容性，即对皮肤及人体无毒、无刺激性、无过敏反应及无药理作用；与药物及其他附加剂的相容性，包括不产生物理化学作用、不影响药物活性并与药物性质相匹配；应用时能很快起作用，但去除后不影响皮肤的正常生理功能；不引起体内营养物质和水分的损失；无色、无臭；在促渗效果上，应具有起效快，作用时间可预测，适合于多种药物，但在具体某一制剂中又有专一性等特点。
在生理上可接受的理想透皮促进剂，应该与透皮体系和谐共存并且互补［2］。
然而迄今为止，还没有一种促进剂能够完全的满足条件，目前应用的渗透促进剂都各自具有优缺点。
目前，较为常用的促透剂主要有以下几种类型：1.1 吸水保湿类如角质保湿剂尿素、吡咯酮类衍生物。
其作用机理是增加皮肤角质层的水化作用增加细胞间双层膜的流动或无序性，因此能增加亲水性和亲脂性化合物的渗透。
1.2 有机溶剂类如乙醇、丙二醇（PG）、二甲基亚砜、酯类等。
经皮给药系统应用的研究进展鲁应军【摘要】Transdermal drug delivery system( TDDS )is a kind of new preparation for no traumatic medicine way. The different structure types of TDDS have different patterns of drug release. According to the different characteristics of the drug different methods of percutaneous penetration can be chosen, such as penetration chemical enhancers, iontophoresis, electroporation,phonophoresis, and microneedles etc. . Dozens of TDDS in the market have obtained good curative effect in the clinical application. TDDS has wide development prospects,will be the main direction of new drug research in and out of China.%经皮给药系统(TDDS)是一种无创伤性给药方式的新剂型.不同结构类型的TDDS具有不同的释药模式.根据药物的不同特点可选择不同的促透技术,常用的促透技术有化学渗透促进剂、离子导入、电穿孔、超声导入、微针等物理化学和药剂学方法.已上市的数十种TDDS在临床应用中均取得了很好的疗效.TDDS将是国内外新药研究的主要方向之一,具有广阔的发展前景.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)008【总页数】3页(P1219-1221)【关键词】经皮给药系统;促透剂;促透技术;临床应用【作者】鲁应军【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院松江分院麻醉科,上海,201600【正文语种】中文【中图分类】R944.9经皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)是指在完整的皮肤表面给药，使药物以恒定速度通过皮肤各层进入体循环，产生全身或局部作用，实现疾病治疗或预防的一类新型制剂。
促透剂在中药经皮给药制剂中应用及研究进展作者：张娟玲等来源：《中国中医药信息》2015年第09期摘要：中药经皮给药制剂是目前国内研究的热点，促透剂在处方中的合理应用及其评价方法也日益受到重视。
本文综述了近年来天然促透剂与合成促透剂在中药经皮给药制剂处方设计中的应用，并分析了其中存在的问题及发展前景。
关键词：天然促透剂；合成促透剂；中药经皮给药制剂；综述DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.041中图分类号：R283.6 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）09-0134-03Research Progress and Application of Penetration Enhancers in TCM Transdermal Medicine Delivery Preparations ZHANG Juan-ling1， WANG Ying2， YAO Xing-chen3， DUAN Ya-bin3，LI Xiang-yang3 （1.College of Ecological and Environment Engineering， Qinghai University，Xining 810016， China；2.Pharmacy Department， Huangzhong First People's Hospital，Huangzhong 811600， China；3.Medical College， Qinghai University， Xining 810001，China）Abstract：Because TCM transdermal medicine delivery preparations are hot spots in domestic researches， the rational application of penetration enhancers in prescriptions and the evaluation methods become increasingly important. This article reviewed the recent application of natural penetration enhancers and synthetic penetration enhancers in the prescription design of TCM transdermal medicine delivery preparations， and analyzed the existing problems and development prospects.Keywords：natural penetration enhancers；synthetic penetration enhancers；TCM transdermal medicine delivery preparations；review促透剂不仅能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又能在不损伤任何活性细胞的条件下，辅助药物穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环。
促透剂在中药经皮给药制剂中应用及研究进展中药经皮给药制剂是目前国内研究的热点，促透剂在处方中的合理应用及其评价方法也日益受到重视。
本文综述了近年来天然促透剂与合成促透剂在中药经皮给药制剂处方设计中的应用，并分析了其中存在的问题及发展前景。
Abstract：Because TCM transdermal medicine delivery preparations are hot spots in domestic researches，the rational application of penetration enhancers in prescriptions and the evaluation methods become increasingly important. This article reviewed the recent application of natural penetration enhancers and synthetic penetration enhancers in the prescription design of TCM transdermal medicine delivery preparations，and analyzed the existing problems and development prospects.Keywords：natural penetration enhancers；synthetic penetration enhancers；TCM transdermal medicine delivery preparations；review促透劑不仅能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又能在不损伤任何活性细胞的条件下，辅助药物穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环。
中药经皮给药制剂，是在中医药理论指导下，发挥局部作用或全身治疗作用的中药外用制剂，经皮吸收，可避免肝脏首过效应。
中药处方多为复方，成分复杂，但经皮给药制剂要求药物分子量小，溶解度适宜，且载药量小，因此中药经皮给药制剂的透皮吸收受到一定限制。
研究和选用高效促透剂成为中药经皮给药制剂研究的重要方面。
目前，促透剂主要分为天然促透剂与合成促透剂。
天然促透剂多为辛温解表药、开窍药、活血药、芳香化湿药等，具有起效快、不良反应少、污染小等优点，其主要包括萜类、内酯、生物碱等，以萜类研究较多，包括单萜、倍半萜及精油等。
合成促透剂主要包括氮酮及其类似物、吡咯烷酮及其同系物、氨基酸及其衍生物、双氧环烷类、有机酸及其酯、醇类、亚砜类、磷脂和磷酸盐以及酰胺类等。
1 天然促透剂高氏等[1]以离体昆明种小鼠皮肤为透皮吸收屏障，发现丁香油和高良姜油均能促进阿魏酸的透皮吸收。
苏氏等[2]以大鼠离体外翻小肠为透皮吸收屏障，研究川芎对豆腐果苷的促进吸收作用，结果表明，川芎可将豆腐果苷60 min内累积渗透量从53.72 ?g提高至335.48 ?g。
王氏等[3]采用改良Franz扩散池装置，以大鼠背皮为透皮吸收屏障，研究了冰片、薄荷脑对钩藤中钩藤碱透皮吸收的影响，结果显示，5%冰片能将钩藤碱透皮速率提高2.24倍，5%薄荷脑能将钩藤碱透皮速率提高1.95倍。
夏氏等[4]以离体小鼠鼠皮为透皮吸收屏障，比较了薄荷脑与氮酮对积雪草苷体外透皮吸收的影响，结果表明，1.0%薄荷脑对积雪草苷的体外透皮效果优于0.5%和2.0%时，但其渗透效果次于氮酮。
闫氏等[5]采用YB-P6型智能透皮试验仪，以小鼠离体腹部皮肤为吸收屏障，考察12 h内芥子油、吴茱萸挥发油、大黄总蒽醌3种促渗剂对芍药苷透皮吸收的影响。
结果显示：吴茱萸挥发油的增渗倍数最大，为22.6倍；芥子油次之，为9.40倍。
魏氏等[6]通过考察12 h内吴茱萸挥发油、芥子油、大黄总蒽醌3种促渗剂对阿魏酸透皮吸收的影响。
结果显示：芥子油的增渗倍数最大，为4.39倍；大黄总蒽醌次之，为2.77倍。
白氏等[7]采用Franz扩散池法，以CD-1裸鼠腹皮作为透皮吸收屏障，研究川芎提取物中有效成分阿魏酸的透皮吸收特性。
结果显示，川芎提取物中阿魏酸的透皮速率为（0.0944±0.0494）μg/（cm2·min）。
2 合成促透剂2.1 单一合成促透剂王氏等[8]以香芹醇作为先导化合物，合成了8个新型脂肪酸香芹醇酯类衍生物，发现当香芹醇酯碳链长度为C8～C12时促透作用最强，香芹醇十二酸酯在贴剂中促透作用最强，促透剂角质层滞留量与其经皮渗透活性呈抛物线关系。
林氏等[9]研究显示，5%氮酮可明显提高复方蟾酥镇痛巴布膏剂中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的吸收速度及吸收量。
王氏等[10]以大鼠背皮为透皮吸收屏障，研究了不同促透剂对钩藤中钩藤碱的透皮吸收影响，发现5%氮酮能将钩藤碱的透皮速率提高2.44倍。
何氏等[11]研究发现，在颈瘤康贴膏剂中，1%、2%氮酮对土贝母苷甲透皮速率符合对数正态分布模型，3%氮酮对土贝母苷甲透皮速率符合威布尔分布模型；1%氮酮的药物累积透皮量是不加氮酮的4.5～4.9倍，是加2%氮酮的1.4～1.5倍；1%氮酮的药物透皮速度是加2%氮酮的4.2～5.6倍。
杨氏等[12]采用改良Franz扩散池装置，以离体小鼠皮肤为透皮吸收屏障测得，在刺山柑果凝胶膏中，20 mg/g氮酮对其有效成分芦丁的促渗倍数为1.26倍。
祁氏等[13]研究表明，以3%氮酮制备的马钱子碱贴剂的透皮吸收速率及累积透过量优于以3%氮酮和3%薄荷脑合用制备的马钱子碱贴剂。
2.2 复合合成促透剂梁氏等[14]采用Franz（是扩散池的一种类型）单室扩散池法，以雄性SD大鼠皮肤为吸收屏障，對肉桂提取物凝胶中肉桂酸的渗透速率进行考察，发现以2%氮酮-丙二醇（1∶1）作促透剂时，透皮吸收效果最佳。
隋氏等[15]采用改良Franz扩散池装置，对中药丁香贴剂中丁香苦苷的透皮吸收情况进行了研究，发现氮酮在促进丁香苦苷的体外渗透过程中起主导作用，丙二醇发挥协同作用；二者合用较各自单独使用时效果更佳，体外透皮速率达68.516 mg/（cm2·h）。
于氏等[16]在对乳腺康巴布剂中丹参酮ⅡA经皮渗透量的研究中，采用体外智能透皮仪，通过模拟丹参酮ⅡA透皮吸收的动力学方程，发现3%氮酮与5%丙二醇联合使用时，丹参酮ⅡA的累积透过量和透皮释放速度最大。
李氏等[17]在对骨伤凝胶膏剂中柚皮苷的研究中，采用改良Franz扩散池法，对其释放度和透皮吸收情况研究，发现5%氮酮和5%丙二醇联合使用时，柚皮苷24 h累积释放率为83.48%，累积透皮吸收率为46.59%；柚皮苷体外释药和透皮吸收均符合威布尔分布方程。
付氏[18]在中药红花乳膏超声波体外经皮给药的实验研究中，以SD雄性大鼠腹部皮肤为吸收屏障，结果显示，当在红花乳膏中加入2%氮酮和10%丙二醇时，羟基红花黄色素A的累积渗透量显著增高。
张氏[19]在中药延胡索超声体外经皮给药的实验研究中，以SD雄性大鼠腹部皮肤为吸收屏障，超声频率1000 kHz的条件下作用20 min，结果显示，以4%氮酮和5%丙二醇联合使用作促透剂时，延胡索乙素累积渗透量是不加任何促透剂的17.56倍。
3 存在问题及展望由于中药经皮给药制剂可以进入体循环而发挥全身作用，因此，在加入促透剂之前，须注意以下几点：①对中药复方各成分进行考察，避免有毒药物对身体造成伤害；②对处方中促透剂的用量和加入方式进行确认；③进行动物透皮吸收药代动力学的比较研究；④进行长期毒性试验。
中药经皮给药制剂多为复方，其多成分和多靶点的特点为药代动力学研究带来了困难，单一成分的渗透动力学研究方法[20]不能全面反映中药复方经皮给药的药代动力学特点，因此，对中药复方经皮给药制剂的药代动力学研究仍有广阔的研究前景。
此外，促透剂与辅料间可能存在促进或抵消作用，比如聚乙二醇、液体石蜡、凡士林与氮酮有较强的亲和力，会影响药物向角质层的分配，从而影响其透皮吸收作用。
关于辅料对促透剂的影响，目前在处方设计的研究报道中较少。
因此，建议在处方设计时加入辅料的因素，以得到更加优良的处方配比。
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