第五章病例对照研究（6学时）讲稿各位同学大家好，今天我们一起学习第五章病例对照研究的内容。
病例对照研究与队列研究一样，均属于分析性研究，是流行病学方法中最基本、最重要的研究类型之一。
近些年来，在病例对照研究的基础上还衍生出一些新方法，弥补了经典方法的缺陷，丰富和发展了病例对照研究的方法和内涵，成为现代流行病学研究方法学进展的重要部分。
因此，病例对照研究得到了越来越广泛的应用，尤其在病因学研究中，是一个得心应手的工具。
首先，我们看一下本章的学习目的和要求：（1）了解病例对照研究的衍生研究类型、分层资料和等级的分析方法；（2）掌握病例对照研究的原理、用途、实施过程、不分层次资料的分析方法，相对危险度、病因分值，常见偏倚的来源及控制。
第一节基本原理a) 以确诊患某种特定疾病的病人作为病例，以不患该病但具有可比性的个体作为对照；b) 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史；c) 测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。
那么病例对照研究相对队列研究有哪些特点呢？（1）回顾性（2）由果及因的研究（3）观察法（4）一般不能验证病因为了使大家更好的理解病例对照研究，下面简单介绍一下它的研究简史：例：1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系例：1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念例：1926年Lane Claypon 报告生殖因素与乳腺癌关系的研究例：1947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系例：1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究例：1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究例：20世纪60年代以来：● 孕妇服用沙利度胺（thalidomide，反应停）与婴儿短肢畸形● 母亲吸烟与先天性畸形● 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症● 经期使用月经棉与中毒性休克综合征● 小剂量电离辐射与白血病● 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系以上这些都是运用病例对照研究的经典范例，通过这些实例，我们不难看出，病例对照研究的应用范围之广，已成为使用最高的流行病学研究方法之一。
第二节研究类型病例对照研究的类型，我们总结有以下几种（1）病例与对照不匹配（2）病例与对照匹配（3）衍生的研究类型1. 病例与对照不匹配1 从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象2 对照组人数≥病例组人数3 对照组应能代表产生病例的人群2. 病例与对照匹配（1）匹配/配比(matching)● 要求：对照在某些因素或特征上与病例保持一致● 目的：对两组进行比较时排除匹配因素的干扰（2）分类● 频数匹配（又称成组匹配）：匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致● 个体匹配：以病例和对照个体为单位进行匹配（3）匹配法注意事项：● 慎重选择匹配因素● 可疑病因不作为匹配因素● 比例一般为1:1，最多不超过1:4● 避免“匹配过度（overmatching）”（4）匹配的目的：● 提高研究效率● 控制混杂因素的作用在病例对照研究的发展过程中，逐渐衍生出一些研究类型:病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。
巢式病例对照研究病例病例研究病例时间对照设计（1）巢式病例对照研究病例队列研究病例交叉设计巢式病例对照研究基本原理：1 按队列研究方式进行：选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用2 随访：随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止3 匹配：按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本4 资料处理：按匹配病例对照研究方法处理资料例如：1992年Ross用巢式病例对照研究:①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系②18244名中年男性队列中发现22例肝癌③每例配5或10个对照检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。
黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据（2）病例队列研究（case-cohort study）基本原理：1 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组2 观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组3 与随机对照组进行比较这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本病例队列与巢式病例对照研究的区别a) 对照是随机选取，不与病例进行匹配b) 随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例c) 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析病例队列与巢式病例对照研究的优点：（1）因果关系清楚，资料可靠论证强度高（2）省时省力省钱（3）适合于分子流行病学研究（3）病例病例研究（case-case study）也称单纯病例研究背景1994年Piegorseh、Begs等提出：遗传与环境的关系；交互作用；病例对照研究和队列研究的效率费用。
应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生，所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)（4）病例交叉研究(case-crossover design)解决问题例如：1991年美国Maclure提出病例交叉设计日常生活中一些突发事件之后，常会伴随某些结果的发生。
究竟是这些突发事件导致了结果的发生，还是仅仅由于机会所致?基本原理：（1）暴露与某急性事件有关（2）比较相同研究对象暴露情况在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。
研究对象（1）病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体。
（2）"病例部分“到危险期,疾病或事件发生前的一段时间（3）“对照部分”到对照期,危险期外特定的一段时间（4）研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较例如：据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。
第三节一般实施步骤（1）首先我们提出假设：根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设。
（2）明确适宜的研究类型：选择病例与对照比较的方法即用匹配或成组比较法如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件；如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因素，可以采用不匹配或频数匹配的方法；如果所研究的是罕见病，或所能得到的符合规定的病例数很少时，则选择个体匹配方法，因为匹配比不匹配的统计学检验效率高。
以较小的样本量获得较高的检验效率。
如 1 : R（或称 1 : M）的匹配方法。
匹配可保证对照与病例在某些重要方面的可比性。
对于小样本研究以及因为病例的某种构成（例如年龄、性别构成）特殊，随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比，此时个体匹配特别有用。
（3）病例与对照的来源与选择：对照的选择是整个研究的关键之一。
研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。
病例与对照选择的基本原则：代表性、可比性（往往更重要）。
选择方法有抽样和匹配选择病例的要求：诊断可靠，使用金标准，选择确诊的新病例。
病例来源：总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部；医院住院或门诊的病例。
对照的选择原则：对照必须来自于产生病例的人群，意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。
对照与病例比较的方法：（1）成组比较法（group comparison）（2）匹配法（matching）对照的来源：研究的总体人群或抽样人群、医院中患有其它疾病的病人、亲属、邻居、同事、同学等（4）确定样本含量:与有关参数、人群中被研究因素的暴露率（exposure rate）、RR或OR值（查阅文献或预调查获得）、α值、把握度有关。
方法：（1）查表法：（2）公式法：求病例对照研究样本含量的公式(病例组与对照组人数相等）例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。
某市普通人群中吸烟率 P0=20%，OR=2.0，α=0.05，把握度＝0.90，问需要多少病例与对照?α、β值查表，Zα为1.96， Zβ为1.282代入公式得：病例组与对照组，各需232人。
病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n（5）研究因素的选定与测量：根据研究的目的或具体的目标，确定调查变量的数目和每一个变量的具体项目。
每项变量都要有明确的定义。
研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。
（6）资料来源与收集方法：资料的收集在病例对照研究中十分重要，方式方法不恰当，收集的资料就不可靠，统计处理无法纠正的系统误差。
第四节资料的整理与分析同学们，又到了病例对照研究的最后阶段，要想得到因素的效应估计与因果关联的强度，我们就必须对资料进行整理，然后利用统计学分析得出暴露与疾病的关联程度。
资料整理包括两个方面即原始资料的核查及分组、归纳或编码输入计算机。
整理以后，我们需要对数据进行分析。
包括统计描述和统计推断两步。
（1）描述性统计一般包括：描述资料的一般特征及均衡性检验。
均衡性检验:检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性；两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关；均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验。
（2）统计推断包括：成组比较法资料的分析、1:1配对资料的分析、混杂因素作用的估计与分层分析。
（a）成组比较法资料的分析χ2检验:是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？可用传统的四格表公式,也可用Mantel-Haenszel (M-H)方法（b）混杂因素的估计：配比法和分层分析法第五节常见偏倚及其控制（一）病例对照研究中常见偏倚的种类1.选择偏倚（selection bias）产生原因：选择的研究对象不能代表总体人群最常见偏倚：伯克森偏倚（Berkson’s bias）：选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异。
例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。
选择偏倚的控制：（1）尽量合理地选择病例与对照（2）尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照2.信息偏倚（information bias）回忆偏倚：病例对照研究的主要弱点，很难完全避免。
3.混杂偏倚（confounding bias）病例对照研究遇到很多混杂因素：不易识别、不易确定。
控制：（1）混杂因素作为匹配因素（2）分层分析（3）进行多因素分析(限制）4.对照选择中的偏倚：（1）选择的对照不能代表产生病例的人群（2）与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照5.匹配研究方法的偏倚：（1）匹配过度将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成。
