姑苏对话—2020包装创新助力医药研发交流活动

江苏食品药品职业技术学院领导到访世界中餐业联合会座谈交流作者：来源：《餐饮世界》2024年第06期6月13日，江蘇食品药品职业技术学院党委书记薛宇、副校长焦宇知、酒店学院院长沈子扬、副院长丁玉勇等到访世界中餐业联合会，与邢颖会长、赵文珂秘书长、梁硕副秘书长就职教出海、美食同行、产教融合进行座谈交流。

邢颖会长在讲话中对各位领导的到来表示热烈欢迎。

他说，当前“职教出海”是中国职业教育高质量发展的重要内容之一，中国餐饮业国际化发展更是离不开具有国际视野、世界水平的高素质人才队伍建设。

此次，世界中餐业联合会国际烹饪教育分会与江苏食品药品职业技术学院共同主办“2024中国餐饮业‘职教出海，美食同行’产教融合创新发展交流会”正是践行党中央、国务院关于职业教育的指示精神，对于推动中国餐饮烹饪职业教育国际化发展必将起到积极作用。

未来，世界中餐业联合会国际烹饪教育分会也将围绕“职教出海，美食同行”开展一系列务实高效的具体工作，感谢江苏食品药品职业技术学院对于本次大会的支持。

薛宇书记在讲话中介绍了江苏食品药品职业技术学院近年来的发展情况，特别是在酒店管理、文旅等专业学科建设中的长足发展。

坐落于一代伟人周恩来的故乡——江苏省淮安市的江苏食品药品职业技术学院，与时俱进，为党育人、为国育才，于2023年入选全国高等职业教育院校治理体系典型院校25强、江苏省第一批现场工程师专项培养计划、江苏省职业教育示范性虚拟仿真实训基地培育项目，入围全国高职院校教师发展指数百强、产教融合竞争力50强、专利转让量10强，“双高计划”中期绩效评价获评优秀。

并以积淀深厚的“良心、诚信、包容、创新”校园文化底蕴，获评全国职业院校校园文化建设“一校一品”学校。

他表示，此次作为世界中餐业联合会国际烹饪教育分会副主席单位承接“2024中国餐饮业‘职教出海，美食同行’产教融合创新发展交流会”意义重大，使命光荣，将全力以赴，与各位嘉宾、同仁共话中国餐饮业职业教育发展蓝图。

跨境背景下苏州中小电商企业发展问题与对策研究目录1. 内容概要 (2)1.1 研究背景 (3)1.2 研究意义 (3)1.3 研究方法和资料来源 (5)1.4 研究限制与假设 (6)2. 苏州中小电商企业发展概况 (7)2.1 苏州经济发展概况 (8)2.2 苏州中小电商企业的发展现状 (9)2.3 苏州中小电商企业的特点与优势 (10)3. 跨境背景下的中国电商发展趋势 (11)3.1 跨境电商的政策环境 (13)3.2 跨境电商的市场环境 (14)3.3 跨境电商的国际竞争态势 (15)4. 苏州中小电商企业面临的挑战与问题 (17)4.1 跨境业务运营的复杂性 (18)4.2 供应链与物流的挑战 (19)4.3 资金与融资问题 (20)4.4 人才与管理问题 (21)4.5 竞争与风险管理问题 (22)5. 苏州中小电商企业发展对策研究 (23)5.1 加强品牌建设与市场定位 (24)5.2 优化供应链与物流体系 (25)5.3 建立多元融资渠道 (27)5.4 培养跨境电商专业人才 (28)5.5 强化风险管理与合规运营 (29)6. 案例分析 (31)6.1 成功案例分析 (32)6.2 失败案例分析 (33)7. 结论与建议 (34)7.1 研究总结 (35)7.2 对苏州中小电商企业的建议 (36)7.3 对政策的建议 (37)7.4 对未来的研究展望 (38)1. 内容概要本文致力于探讨苏州中小电商企业在跨境经营背景下的发展现状、所面临的挑战以及相应的对策。

本文对苏州中小电商企业的基本情况进行了描述，分析了其在跨境贸易中的角色和重要性。

从市场需求、政策环境、技术能力、国际竞争力等方面剖析了苏州中小电商企业在跨境发展中所遭遇的问题。

本文提出了一系列针对性的策略建议，旨在帮助苏州中小电商企业优化运营模式、提升跨境网络竞争力，并在复杂多变的国际市场中获得长远发展。

本研究认为，苏州中小电商企业的发展问题既有宏观层面的国际贸易环境影响，也有微观层面的企业内部管理和创新能力不足等问题。

1上海医药 2020年 第41卷 第15期 （8月上）·封面人物·近十年来，随着国家对自主研发新药支持力度的持续加大，国内生物医药企业研发能力快速提升，陆续涌现出一批具有自主知识产权的创新抗肿瘤药物，针对中国人群开展的临床研究、为中国患者提供更多创新药物的研究进展可圈可点，但针对全球患者开展同步研发的我国自主研发药物仍然屈指可数。

在2020年召开的美国临床肿瘤学会会议上，来自美国德州大学MD 安德森癌症中心的Arvind Dasari 博士向大会报告了和记黄埔医药自主研发的索凡替尼在美国治疗神经内分泌瘤患者的疗效和安全性的剂量探索研究结果，引发了业内的广泛关注。

索凡替尼是一款小分子靶向药物，历时14年的耕耘与探索，是和记黄埔医药自主发现、研发并完成在中国的概念验证试验后，扩展到全球进行临床研究的肿瘤候选药物之一，并于2019年12月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE ）纳入优先审评，计划于2020年底递交美国新药上市申请。

本期杂志，本刊记者专访了和记黄埔医药首席科学官苏慰国博士。

呋喹替尼——“诞生”于纸巾的首个中国本土一类抗肿瘤新药2005年，中国新药研发还处于萌芽阶段。

一批早期留学海外的华人科学家尽管早已成为全球著名药企的研发中坚力量，但他们内心始终心系祖国。

研制中国人“吃得起、用得好”的新药，已成为这群医药精英的责任、使命和梦想，苏慰国博士就是其中的一员。

怀着对中国生物医药璀璨前景的坚定信心，苏博士毅然回国任职和记黄埔医药，立志打造出一支强大的本土研发队伍。

在他的带领之下，经过十余年的不懈奋斗，和记黄埔医药上海研发中心成为了中国最早致力于创新药物研发的生物医药公司之一，同时也是和黄中国医药科技有限公司的全球研发中心。

公司研发的首个100%本土自主创新的国家一类新药呋喹替尼胶囊（爱优特®），于2018年9月成功获批上市，成为和记黄埔医药潜心研究十余年后的第一个上市产品。

综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金青年项目(Ｎｏ.８２００３２９３)ꎻ江苏省自然科学基金青年项目(Ｎｏ.ＢＫ２０１８０５５３)作者简介:贺鼎元ꎬ男ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１１６０７７３８８７＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:何东升ꎬ男ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｄｏｎｇｓｈｅｎｇｈｅ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的研究进展贺鼎元１ꎬ２ꎬ何东升１ꎬ２ꎬ涂家生１ꎬ２(１.中国药科大学药学院药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９ꎻ２.国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:使用工程化益生菌作为活菌制剂是一种新兴的递药系统设计思路ꎬ主要利用益生菌本身特有的生物安全性与胃肠道靶向性来构建具备主动靶向功能的新型递药系统ꎮ本综述从益生菌活菌制剂的优势和工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用展开ꎬ重点关注了工程化益生菌在细菌感染㊁病毒感染㊁肿瘤和炎症等疾病治疗中的研究进展ꎬ并展望了益生菌活菌制剂的未来发展ꎮ关键词:益生菌ꎻ活菌制剂ꎻ药物递送中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１５９－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１０ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｎｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔＨＥＤｉｎｇｙｕａｎ１ꎬ２ꎬＨＥＤｏｎｇｓｈｅｎｇ１ꎬ２ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ１ꎬ２(１.ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｕｓｅｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓａｓｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｄｅｓｉｇｎｉｄｅ￣ａꎬｗｈｉｃｈｍａｉｎｌｙｕｓｅｓｔｈｅｕｎｉｑｕｅｂｉｏｓａｆｅｔｙａｎｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｔｏｂｕｉｌｄａｎｅｗｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｗｉｔｈａｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｔｕｍｏｒａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｌｏｏｋｓａｈｅａｄｔｏｔｈｅｆｕｔｕｒｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃａｓｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓꎻＬｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ㊀㊀益生菌作为对人体能产生健康功效的活性微生物补充剂ꎬ与人们的生活关系密切ꎬ在食品㊁药品和动物饲料等多个领域已经得到广泛应用ꎮ益生菌可在呼吸道㊁泌尿生殖道和肠道定植ꎬ并调控人体各部位菌群ꎬ进而调节乳糖代谢㊁钙吸收㊁维生素合成ꎬ以及抑制癌变等[１－２]ꎮ关于益生菌的研究已经在全世界开展了数十年之久ꎬ由于基因编辑技术的迅速发展与基因工程相关试验成本的降低ꎬ目前已可更便捷地实现益生菌的定向工程化改造ꎬ使其具有特定的治疗功能[３]ꎮ近年来ꎬ如脂质体包裹纳米酶涂层修饰的工程化益生菌应用于溃疡性结肠炎治疗[４]㊁基因工程改造乳酸乳球菌分泌β－内酰胺酶进而治疗艰难梭菌感染[５]等多种治疗策略的出现ꎬ都展示了益生菌制剂的广大前景ꎮ１㊀益生菌活菌制剂的优势益生菌活菌制剂继承了益生菌本身的安全性ꎬ同时易于改造以发挥新功能ꎬ另外还具有独有且优异的目标病灶靶向性及组织留存能力ꎬ这让益生菌活菌制剂在疾病治疗方面显示出了巨大的潜力[６－７]ꎮ１.１㊀基因组庞大ꎬ便于改造㊀益生菌具有庞大的基因组ꎬ便于进行基因工程改造ꎮ以嗜酸乳杆菌为例ꎬ其基因组大小在１.９９Ｍｂ左右ꎬ基因数目约１９２７~１９４８ꎬ蛋白数目约１８３２~１８４５ꎬ庞大的基因组和蛋白数目使其适合作为基因工程化改造的原材料[８]ꎮ除传统电激法㊁热激法质粒导入外ꎬ近年来ＣＲＩＳＰＲ等基因编辑技术的迅速发展也使目标工程化益生菌的制备更为高效便捷ꎮ通过基因编辑技术对现有益生菌进行改造ꎬ可以直接验证这些新型微生物的遗传物质㊁蛋白质和功能作用是否发生了预期的改变ꎮＺｈｏｕ等[９]利用外源性Ⅱ型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９系统和内源性Ｉ－Ｂ型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系统进行了无缝基因组工程的研究ꎬ而这种高通量基因组工程工具的应用除了为益生菌改造提供便利外ꎬ也对从基因组学角度来探究益生菌对宿主产生益处的机制有着重要意义ꎮ此外ꎬ益生菌表面的细胞膜和细胞壁可进行修饰以携带多种元件ꎬ使其成为更加多功能化的药物载体ꎮ在益生菌表面利用沉积法形成双分子脂质涂层以及自组装丝素蛋白纳米涂层用于保护细菌载体等相关设计思路在国内外均有报道[１０－１１]ꎮ１.２㊀生长简单可控ꎬ培养技术成熟㊀益生菌的生长简单可控ꎬ具有培养技术成熟高效和培养成本较低的优点ꎮ目前益生菌的培养技术已经趋于成熟ꎬ益生菌繁殖迅速㊁成本低廉和操作简便的优点使其相较于其他传统纳米药物载体而言更加易于获得ꎬ在载体设计与前期预实验的进行上更为高效ꎮ而益生菌本身作为一类常被用于食品中的安全的添加剂ꎬ对人体健康益处已在食品上得到验证ꎬ因此其在安全性方面具有明显的优势[１２]ꎮ１.３㊀对肿瘤微环境存在靶向性㊀在不同种类肿瘤的肿瘤微环境中ꎬ存在乏氧或富氧的不同情况ꎬ而益生菌中也存在好氧菌和厌氧菌ꎬ这让益生菌形成了天然的肿瘤微环境靶向性ꎮ以丁酸梭菌㊁鼠李糖乳杆菌为代表的厌氧益生菌具有主动靶向乏氧肿瘤微环境的潜质ꎬ而枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌等好氧型益生菌则具有靶向富氧肿瘤微环境的潜质ꎮ除了利用肿瘤微环境富氧/乏氧特性实现靶向外ꎬ部分益生菌(如嗜酸乳杆菌和乳酸乳球菌)由于具有一定胃肠道耐受能力与定植能力ꎬ在进行工程化改造后可以设计成具有胃肠道主动靶向功能的口服药物递送载体[１３]ꎮ２㊀工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用㊀㊀工程化益生菌活菌制剂本身不仅具有较大的空间作为药物的载体ꎬ作为益生菌还具有调控菌群的功能ꎬ同时还可作为生产平台在原位表达多种具有治疗作用的组分ꎬ因此其在药物制剂领域和疾病治疗中的应用前景十分广阔[３ꎬ１４－１５]ꎮ２.１㊀工程化益生菌用于治疗细菌感染㊀细菌感染通常使用抗生素进行治疗ꎬ然而抗生素的过度使用会造成人体内细菌耐药增强ꎬ经抗生素筛选后存活的具备耐药性的 超级细菌 的繁殖会导致肠道菌群失衡ꎬ进而导致乳糜泻㊁脓毒症㊁炎症性肠病㊁肝脏甚至胰腺相关炎症的产生[１６]ꎮ在面对类似问题时ꎬ工程化益生菌为细菌感染的治疗提供了新的思路ꎮ艰难梭菌感染(ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬＣＤＩ)一般是由产毒素艰难梭菌过度繁殖导致肠道菌群失调并释放毒素所引起的ꎬ其临床表现多样ꎬ从无症状的携带者状态ꎬ到不同程度的腹泻ꎬ再到最严重的威胁生命的结肠炎ꎬ最终导致死亡[１７]ꎮ常用的对ＣＤＩ的诊断手段是使用酶免疫分析进行检测ꎬ然后结合万古霉素㊁非达霉素等抗生素进行治疗[１８]ꎮＣｈｅｎ等[１９]对布拉迪酵母菌进行了工程化改造ꎬ使其分泌一种单一的四特异性抗体ꎬ该抗体能有效和广泛地中和ＣＤＩ的主要毒力因子(ＴｃｄＡ毒素和ＴｃｄＢ毒素)ꎬ对抗疾病而不引起抗生素耐药性ꎮ在对小鼠疾病模型的预防和治疗实验中ꎬ该工程菌证明对原发性和复发性ＣＤＩ具有保护作用ꎮ这种工程化酵母菌免疫疗法具有能够与抗生素联用的优点ꎬ有作为ＣＤＩ风险预防药物和ＣＤＩ患者治疗药物的潜力ꎮ此外ꎬ已被认证对人体安全的布拉迪酵母菌用于递送时ꎬ可以使用口服给药ꎬ这种方便而高顺应性的给药方式也让这个治疗方案相比传统药物载体介导的免疫疗法有着明显的优势ꎮ李斯特菌是最致命的食源性病原体之一ꎬ可造成二至三成的感染者死亡[２０]ꎮＢｈｕｎｉａ团队设计了可以产生李斯特菌黏附蛋白的工程干酪乳杆菌菌株ꎬ该菌株在小鼠肠道定植ꎬ竞争性地减少李斯特菌的黏膜定植和全身传播ꎬ保护小鼠免受致命感染ꎮ它们还可以通过聚集肠黏膜调节性Ｔ细胞㊁ＣＤ１１ｃ＋树突状细胞和自然杀伤细胞来增强肠免疫调节功能[２１]ꎮ这种基于配体－受体结合机制来设计的抗感染策略更为直接有效ꎬ也具有更好的生物安全性ꎮ菌株与肠道上皮细胞的近距离接触和接近增加了与宿主相互作用的机会ꎬ从而更好地执行接触依赖机制(竞争排斥和免疫调节)ꎬ以发挥其预期的有益作用ꎮ２.２㊀工程化益生菌应用于病毒感染治疗㊀在病毒感染治疗方面ꎬ工程化益生菌主要通过在原位表达抗病毒因子而发挥治疗作用ꎬ也得到了广泛的应用ꎮ针对ＨＩＶ感染ꎬＰｅｔｒｏｖａ等[２２]构建了工程化鼠李糖乳杆菌表达ＨＩＶ抑制剂用于ＨＩＶ的治疗ꎮ他们首先分别在鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１中表达Ａｃｔｉｎｏ￣ｈｉｖｉｎ(ＡＨ)和Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ(ＧＲＦＴ)两种抑制ＨＩＶ的凝集素ꎬ分别用于胃肠道和阴道黏膜递送ꎬ并研究ＧＲＦＴ在胞内的表达情况ꎮ该研究成功构建了能够生产ＧＲＦＴ的重组鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１菌株ꎮ在ｎｉｓＡ启动子诱导下ꎬ观察到重组ＧＲＦＴ表达水平最高ꎬ证明了对Ｍ型和Ｔ型ＨＩＶ－１病毒株的抗ＨＩＶ活性ꎮ该研究开发了一种有效的基于工程化微生物的抗ＨＩＶ－１药剂ꎬ使用鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１作为治疗蛋白的载体获得了较好的效果ꎬ这项工作代表着关于抗艾滋病凝集素原位高效表达的研究迈出了重要的一步ꎮ针对小鼠诺如病毒感染ꎬＨｏａｎｇ等[２３]构建了工程化副干酪乳杆菌进行了研究ꎮ该研究首先对鼠源的具有潜在抗病毒活性的３Ｄ８单抗的编码序列进行密码子优化ꎬ将其导入副干酪乳杆菌中使其能够分泌３Ｄ８单抗(３Ｄ８ｓｃＦｖ)ꎬ并对该单抗对胃肠道病毒感染的抗病毒作用进行评价ꎮ结果表明ꎬ新构建的工程化副干酪乳杆菌分泌的３Ｄ８ｓｃＦｖ保持了穿透细胞和核酸水解活性ꎮ使用提取的３Ｄ８ｓｃＦｖ来预处理ＲＡＷ２６４.７细胞ꎬ可防止小鼠诺如病毒感染诱导的细胞凋亡ꎬ降低病毒衣壳蛋白ＶＰ１ｍＲＮＡ的表达ꎮ小鼠模型中ꎬ在小鼠诺如病毒感染前口服工程化副干酪乳杆菌可使编码病毒聚合酶ｍＲＮＡ的表达水平降低２０.１倍ꎮ综上所述ꎬ这些结果表明ꎬ可分泌３Ｄ８ｓｃＦｖ的副干酪乳杆菌为开发可摄入的抗病毒益生菌提供了抗胃肠道病毒感染的基础ꎮ２.３㊀工程化益生菌应用于肿瘤治疗㊀工程化益生菌的潜在多功能修饰特性为其在肿瘤治疗中提供了多种可能ꎬ如通过调节肠道菌群及利用自身靶向作用等特点ꎬ为肿瘤的治疗提供了新的思路ꎮ为了实现治疗目的ꎬ工程化益生菌制剂的构建主要通过两种策略:一是将益生菌包裹于载体材料内ꎻ二是将治疗性药物装载于益生菌内部ꎬ而将益生菌作为载体[２４]ꎮ将益生菌包括与载体材料中ꎬ可以利用载体材料的可修饰特性赋予益生菌新的功能ꎮＺｈｅｎｇ等[２５]利用β－环糊精和金刚烷介导的主客体相互作用ꎬ将葡聚糖包裹在丁酸梭菌孢子外部制备了益生菌孢子(孢子－ｄｅｘ)ꎬ并探究了其在结肠癌治疗中的应用ꎮ在肠道的厌氧环境中ꎬ孢子－ｄｅｘ会复活ꎬ分解葡聚糖ꎬ并特异性地富集在肿瘤组织中ꎮ葡聚糖的引入改善了肠黏附ꎬ促进了丁酸梭菌的发酵ꎬ进而产生大量的抗癌短链脂肪酸ꎮ此外ꎬ益生元的易修饰性也提供了与卡培他滨和双氯芬酸等负载药物联合治疗的可能性ꎮ重要的是ꎬ这项研究表明ꎬ孢子－ｄｅｘ能系统地调节肠道微生物群ꎬ从而将肠道微生物群从促肿瘤转变为抗肿瘤类型ꎬ可为胃肠道疾病的新疗法设计提供参考ꎮ益生菌的安全性和内部空间使其可以作为良好的药物载体ꎮＸｉｅ等[２６]构建了趋磁益生菌负载光热治疗剂并开展了用于肿瘤治疗的研究ꎮ他们提出了一种将药物加载到益生菌中的递送策略ꎬ通过电穿孔将化疗药物５－氟尿嘧啶和巨噬细胞表型调节剂唑来膦酸装入大肠杆菌Ｎｉｓｓｌｅ１９１７(ＥｃＮ)中ꎬ然后在ＥｃＮ表面装饰金纳米棒来构建工程化益生菌ꎮ在近红外照射下ꎬ金纳米棒的光热效应提高了局部温度ꎬ内部药物逐步释放ꎬ实现了由外部开关来控制药物的释放ꎬ也是实现通过活细胞来实现对药物的控释ꎮＥｃＮ的主动靶向促进了药物在肿瘤内渗出血管并蓄积的过程ꎮ这个治疗方案将化疗㊁免疫治疗和光热效应结合于一体ꎬ为益生菌作为靶向药物载体在肿瘤治疗中的研究提供了新思路ꎮ２.４㊀工程化益生菌应用于炎症治疗㊀在炎症治疗方面ꎬ工程化益生菌同样可通过原位表达特异性治疗分子以及肠道菌群的调节等方式来发挥作用ꎮ炎症性肠病(ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅꎬＩＢＤ)分为两种亚型ꎬ即克罗恩病和溃疡性结肠炎ꎬ均与Ｔ细胞介导的对肠道细菌的免疫反应失调有关ꎬ是慢性复发缓解的胃肠道炎症性疾病ꎮＺｈｏｕ等[２７]开发了一种能够在胃肠道内原位产生过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的工程益生菌[ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２]ꎬ并考察了他们在ＩＢＤ中的治疗作用ꎮ他们设计了壳聚糖和海藻酸钠为组分的材料来包裹工程化益生菌ꎬ使口服工程益生菌具备胃肠道环境耐受能力ꎮ结果表明ꎬ口服ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２可有效上调结肠组织紧密连接相关蛋白的表达水平ꎬ保护结肠上皮细胞免受炎症诱导的凋亡ꎮ动物实验结果表明ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２的治疗能显著减轻葡聚糖硫酸钠盐(ＤＳＳ)诱导的急性ＩＢＤꎬ具体表现包括体重恢复㊁结肠黏膜组织损伤恢复和结肠髓过氧化物酶活性降低ꎮ结果表明ꎬ口服这种包被的工程化益生菌对急性ＩＢＤ的治疗是安全有效的ꎮ在口腔炎症方面ꎬＳｉｌｖａ等[２８]使用分泌人三叶因子１(ｈＴＦＦ１)的基因对乳酸乳球菌进行了工程化改造ꎬ并在临床中配制成漱口液用于治疗口腔黏膜炎症ꎮ结果表明ꎬ局部给药工程化乳杆菌来原位分泌ｈＴＦＦ１为口腔黏膜炎的预防和治疗提供了一种安全有效的工具ꎮ值得一提的是ꎬ安全性研究结果也支持对有发生中性粒细胞减少风险的口腔黏膜炎患者安全给药ꎬ这将大大降低此类患者因口腔黏膜损伤诱发菌血症的额外风险ꎮ这项研究的结果对于口腔黏膜炎症这一重要且目前仍未被满足的医疗需求而言具有重大临床意义ꎮ２.５㊀工程化益生菌应用于其他治疗领域㊀除了细菌与病毒感染㊁肿瘤㊁炎症这些较为热门的治疗领域外ꎬ工程化益生菌活菌制剂还能为许多其他疾病的治疗提供方便和有益的平台ꎮ在代谢性疾病方面ꎬ随着高嘌呤饮食消费的增加ꎬ高尿酸血症已经成为继糖尿病之后的第二普遍的代谢性疾病ꎬ而人体内缺乏尿酸氧化酶ꎬ无法将尿酸进一步代谢ꎮ体内多余的尿酸通过肾脏和肠道排出ꎬ因此ꎬ肠道微生物可能为治疗高尿酸血症提供一种新的方式ꎮＺｈａｏ等[２９]构建了含有编码枯草芽孢杆菌尿酸盐代谢蛋白ＰｕｃＬ和ＰｕｃＭ㊁编码大肠杆菌尿酸盐转运蛋白ＹｇｆＵ和过氧化氢酶ＫａｔＧ以及编码透明颤菌细菌血红蛋白Ｖｈｂ的质粒ꎬ将质粒导入ＥｃＮ中ꎮ该工程化ＥｃＮ能够在常氧和低氧条件下快速降解尿酸ꎬ能够实现肠道的定植ꎬ且无论胃肠道给药还是血液注射给药的方式都能够显著降低高尿酸血症小鼠的血尿酸浓度ꎮ研究结果支持肠道中应用工程化ＥｃＮ菌株来治疗高尿酸血症的可行性ꎬ同时提出了直接向血液中注射工程化ＥｃＮ菌株的新疗法ꎬ为使用工程化益生菌治疗代谢紊乱类疾病提供了新思路ꎮ肠－脑轴的发现已经证明ꎬ大脑功能会受到肠道微生物群代谢物的影响ꎬ因此利用工程化益生菌来调节肠道微生物群从而对大脑功能的调节具有重要意义ꎮ基于肠道微生物群的肠－脑轴调节可用于神经退行性疾病的治疗ꎮＰａｎ等[３０]设计了３种蓝光响应益生菌ꎬ它们分别通过上转换光基因分泌ＧＡＢＡ㊁ＧＣＳＦ或ＧＬＰ１等物质构建成微纳米系统ꎬ从而进行对递送系统的时空传递和控制ꎮ该微纳米系统可促进小肠靶向和肠内外源性乳酸乳杆菌的产生ꎬ实现由肠道对焦虑行为㊁帕金森病㊁迷走神经传入等脑功能的精准操控ꎮ已有研究表明ꎬ口服ＧＡＢＡ能够缓解小鼠的焦虑样行为[３１]ꎮ本实验设计并构建了光照下能分泌具有生物活性的ＧＡＢＡ的乳酸乳球菌ꎬ口服递送工程化益生菌并用上转化光照射后ꎬ结果表明ꎬ该实验成功利用基于微生物的肠－脑轴调节实现了对焦虑的精确调节ꎮ值得一提的是ꎬ这项设计中使用的上转化光照射触发响应的方法比起在肠道插入光纤的传统方法ꎬ避免了肠道组织的损伤ꎬ可控性也更强ꎮ此外ꎬ该实验还通过相同的原理构建了能通过光照触发响应分泌在ＰＤ恢复过程中的神经保护和神经功能恢复中发挥作用的ＧＣＳＦ㊁作用于肠神经系统(ＥＮＳ)中的ＧＬＰ１受体的ＧＬＰ１等多种工程化光照响应型益生菌ꎬ并取得了较为理想的治疗效果ꎮ这种无创㊁实时的益生菌干预策略使肠道菌群与宿主的交流更加可控ꎬ为工程微生物准确㊁有效地调口服活生物治疗剂的设计方案结合了纳米技术和基因工程的进展ꎬ在微生物治疗的临床应用方面有着巨大应用前景ꎮ３㊀总结与展望近年来ꎬ工程化益生菌领域的发展非常迅速ꎬ得益于ＣＲＩＳＰＲ等相关基因编辑技术的发展和工程菌基因编辑平台的构建ꎬ益生菌的工程化改造变得更加便捷高效ꎬ不断拓展了工程化益生菌的应用ꎮ但是ꎬ工程化益生菌活菌制剂仍然存在一定的局限性ꎮ例如ꎬ由于益生菌主要定植在肠道部位ꎬ目前其在疾病治疗中的应用仍以肠道部位疾病为主ꎬ将益生菌应用于人体其他部位疾病治疗仍有一定难度ꎮ虽然基于肠－脑轴调节的研究使基于工程化益生菌的生物治疗方案在神经退行性疾病的治疗中显示出巨大的潜力ꎬ为拓宽工程化益生菌的应用提供了有益的证据ꎬ但工程化益生菌与宿主相关大脑功能之间的远程调节关系仍有待进一步探索ꎮ目前ＦＤＡ仍将益生菌归类为膳食补充剂ꎬ对益生菌相关制剂的剂量㊁疗效㊁安全性的要求并不严格ꎮ但是ꎬ益生菌活菌制剂设计研发过程中常常涉及到对益生菌进行基因工程改造以使其具备治疗作用ꎬ在这一过程中获得抗生素耐药基因的益生菌有可能将耐药基因转移给邻近的病原微生物ꎮ因此ꎬ在制备得到益生菌活菌制剂后ꎬ有必要加强相关研究ꎬ对其制剂和微生物的稳定性㊁在肠道上皮中的定植㊁抗致病反应㊁免疫激活等重要功能指标进行相应检测ꎬ并进行深入探讨ꎮ此外ꎬ针对益生菌改善肠道菌群丰度的生物原理尚不明确ꎬ仍需结合蛋白组学相关研究以进一步实现益生菌作为治疗药物的应用ꎮ总之ꎬ工程化益生菌具有稳定性㊁特异性㊁选择性㊁成本低㊁相对安全等优点ꎬ可能成为癌症㊁炎症㊁感染等不同类型疾病治疗的新方法ꎬ同时在罕见疾病的诊断和治疗方面具有巨大潜力ꎬ有望成为疾病治疗和药物制剂领域新的选择ꎮ参考文献:[１]㊀ＨＩＬＬＣꎬＧＵＡＲＮＥＲＦꎬＲＥＩＤＧꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｄｏｃｕｍｅｎｔ.ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＰｒｏ￣ｂｉｏｔｉｃｓａｎｄＰｒｅｂｉｏｔｉｃｓｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅｓｃｏｐｅａｎｄａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｕｓｅｏｆｔｈｅｔｅｒｍｐｒｏｂｉｏｔｉｃ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ１１(８):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[２]ＢＩＮＤＡＳꎬＨＩＬＬＣꎬＪＯＨＡＮＳＥＮＥꎬｅｔａｌ.ＣｒｉｔｅｒｉａｔｏＱｕａｌｉｆｙＭｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓａｓ"Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ"ｉｎＦｏｏｄｓａｎｄＤｉ￣ｅｔａｒｙＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０２０(１１):１６６２. [３]ＯᶄＴＯＯＬＥＰＷꎬＭＡＲＣＨＥＳＩＪＲꎬＨＩＬＬＣ.Ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ:ｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｆｒｏｍｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｔｏｌｉｖｅｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].ＮａｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１７(２):１７０５７. [４]ＪＩＡＮＧＺꎬＬＩＭꎬＤＡＶＩＤＪＵＬＩＡＮＤＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｎｔａｄ￣ｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｄｅｓｉｇｎａｎｄｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｔｏｔａｒｇｅｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｏｏｄＨｙｄｒｏ￣ｃｏｌｌꎬ２０２２(１２５):１０７４３８.[５]ＣＵＢＩＬＬＯＳ－ＲＵＩＺＡꎬＡＬＣＡＮＴＡＲＭＡꎬＤＯＮＧＨＩＡＮＭꎬｅｔａｌ.Ａｎｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｌｉｖｅｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎ￣ｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｙｓｂｉｏｓｉｓ[Ｊ].ＮａｔＢｉｏｍｅｄＥｎｇꎬ２０２２ꎬ６(７):９１０－９２１.[６]ＳＡＶＡＧＥＤＣ.ＰｒｏｂｉｏｔｉｃＢａｃｔｅｒｉａｉｎｔｈｅＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ:ＦａｃｔｏｒｓＩｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇＴｈｅｉｒＳｕｒｖｉｖａｌａｎｄＣｏｌｏ￣ｎｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｓｃｉＭｉｃｒｏｆｌｏｒａꎬ２０００ꎬ１９(１):９－１４. [７]ＬＩＵＨꎬＣＡＩＺꎬＷＡＮＧＦꎬｅｔａｌ.Ｃｏｌｏｎ－ＴａｒｇｅｔｅｄＡｄｈｅｓｉｖｅＨｙｄｒｏｇｅｌＭｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｆｏｒＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＧｕｔＩｍｍｕｎｉｔｙａｎｄＦｌｏｒａ[Ｊ].ＡｄｖＳｃｉ(Ｗｅｉｎｈ)ꎬ２０２１ꎬ１８(８):ｅ２１０１６１９. [８]ＭＩＳＲＡＳꎬＲＡＧＨＵＷＡＮＳＨＩＳ.ＳａｆｅｔｙＣｏｎｃｅｒｎｓꎬＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓꎬＣｕｒｒｅｎｔＭａｒｋｅｔＴｒｅｎｄｓꎬａｎｄＦｕｔｕｒｅＤｉｒｅｃｔｉｏｎｓｔｏｗａｒｄｔｈｅＵｓｅｏｆＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎＧｕｔ－Ｂｒａｉｎ－ＳｋｉｎＡｘｉｓ[Ｊ/ＯＬ].ＰｒｏｂｉｏｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１:２４５－２６８.ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１００７/９７８－９８１－１６－５６２８－６＿１０.[９]ＺＨＯＵＸꎬＷＡＮＧＸꎬＬＵＯＨꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｌｏｉｔｉｎｇｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓａｎｄｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｇｅｎｏｍｅｅｄｉｔｉｎｇｉｎｔｈｅｐｒｏｂｉｏｔｉｃＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ[Ｊ].ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＢｉｏｅｎｇꎬ２０２１ꎬ１１８(７):２４４８－２４５９.[１０]ＨＯＵＷꎬＬＩＪꎬＣＡＯＺꎬｅｔａｌ.ＤｅｃｏｒａｔｉｎｇＢａｃｔｅｒｉａｗｉｔｈａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＮａｎｏｃｏａｔｉｎｇｆｏｒＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙＥｎｈａｎｃｅｄＢｉ￣ｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｓｍａｌｌꎬ２０２１ꎬ１７(３７):２１０１８１０.[１１]ＷＵＦꎬＬＩＵＪ.Ｄｅｃｏｒａｔｅｄｂａｃｔｅｒｉａａｎｄｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０２２(１８８):１１４４４３. [１２]ＺＨＡＮＧＣꎬＭＡＫ.ＮＩＥＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＲｏｓｅｂｕｒｉａｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ:Ａｐｏ￣ｔｅｎｔｉａｌ"ＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｂｉｏｔｉｃ"[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０２２(１３):９７３０４６.[１３]ＵＲＢＡＮＳＫＡＡＭꎬＢＨＡＴＨＥＮＡＪꎬＭＡＲＴＯＮＩＣꎬｅｔａｌ.Ｅｓ￣ｔｉｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ￣ｓｕｌａｔｅｄＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓｙｏｇｕｒｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｉｎＡｐｃ(Ｍｉｎ/＋)ｍｉｃｅ[Ｊ].ＤｉｇＤｉｓＳｃｉꎬ２００９ꎬ５４(２):２６４－２７３.[１４]ＰＬＡＺＡ－ＤＩＡＺＪꎬＲＵＩＺ－ＯＪＥＤＡＦＪꎬＧＩＬ－ＣＡＭＰＯＳＭꎬｅｔａｌ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ[Ｊ].ＡｄｖＮｕｔｒꎬ２０１９ꎬ１０(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ４９－Ｓ６６.[１５]ＢＲＯＮＰＡꎬＶＡＮＢＡＡＲＬＥＮＰꎬＫＬＥＥＲＥＢＥＺＥＭＭ.Ｅ￣ｍｅｒｇｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏ"ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓａｎｄｔｈｅｈｏｓｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｓａ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｉ￣ｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１２ꎬ１０(１):６６－７８.[１６]ＴＡＲＲＡＮＴＣꎬＫＲＯＣＫＯＷＥＭ.Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｖｅｒｕｓｅ:ｍａｎ￣ａｇｉｎｇｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｙａｎｄｍｉｔｉｇａｔｉｎｇａｇａｉｎｓｔｏｖｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢＭＪＱｕａｌＳａｆꎬ２０２２ꎬ３１(３):１６３－１６７.[１７]ＣＡＳＳＩＮＩＡꎬＰＬＡＣＨＯＵＲＡＳＤꎬＥＣＫＭＡＮＮＳＴꎬｅｔａｌ.Ｂｕｒ￣ｄｅｎｏｆｓｉｘｈｅａｌｔｈｃａｒｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｏｎＥｕｒｏｐｅａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｈｅａｌｔｈ:ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇｉｎｃｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ－ａｄｊｕｓｔｅｄｌｉｆｅｙｅａｒｓｔｈｒｏｕｇｈａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｍｏｄｅｌｌｉｎｇｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＭｅｄꎬ２０１６ꎬ１３(１０):ｅ１００２１５０. [１８]ＪＯＨＮＳＯＮＳꎬＬＡＶＥＲＧＮＥＶꎬＳＫＩＮＮＥＲＡＭꎬｅｔａｌ.ＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｂｙｔｈｅＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓＳｏｃｉｅｔｙｏｆＡ￣ｍｅｒｉｃａ(ＩＤＳＡ)ａｎｄＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆＡｍｅｒｉｃａ(ＳＨＥＡ):２０２１ＦｏｃｕｓｅｄＵｐｄａｔｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＭａｎ￣ａｇｅｍｅｎｔｏｆＣｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓｄｉｆｆｉｃｉｌｅＩｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＡｄｕｌｔｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０２１ꎬ７３(５):ｅ１０２９－ｅ１０４４.[１９]ＣＨＥＮＫꎬＺＨＵＹꎬＺＨＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｐｒｏｂｉｏｔｉｃｙｅａｓｔ－ｂａｓｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｇａｉｎｓｔＣｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓｄｉｆｆｉｃｉｌｅｉｎ￣ｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ１２(５６７):ｅａａｘ４９０５. [２０]ＳＨＡＨＢＡＮＳＡꎬＭＡＮＪＵＬＡＮꎬＳＩＤＤＩＱＵＩＳ.Ｌｉｓｔｅｒｉａｓｅｐ￣ｔｉｃａｅｍｉａｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｓｅｒｔｉｏｎｏｆａｄｙｎａｍｉｃｈｉｐｓｃｒｅｗ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＩｎｔＪＳｕｒｇＣａｓｅＲｅｐꎬ２０１２ꎬ３(９):４４８－４５０.[２１]ＤＲＯＬＩＡＲꎬＲＯＳＨＮＩＲＡꎬＶＡＬＥＲＩＥＲꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｍｉｔｉｇａｔｅｌｅｔｈａｌＬｉｓｔｅｒｉａｉｎ￣ｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ１１(１):６３４４.[２２]ＰＥＴＲＯＶＡＭＩꎬＶＡＮＤＥＮＢＲＯＥＫＭＦＬꎬＳＰＡＣＯＶＡＩꎬｅｔａｌ.ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｒｈａｍｎｏｓｕｓＧＧａｎｄＧＲ－１ｔｏｅｘｐｒｅｓｓＨＩＶ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓꎬ２０１８ꎬ５２(５):５９９－６０７.(下转第１７７页)[３３]石莉尧ꎬ房蕴歌ꎬ陈两绵ꎬ等.以蟾酥制剂为例ꎬ探讨一测多评法在中成药质量评价和控制中的应用研究[Ｊ].中国中药杂志ꎬ２０２１ꎬ４６(１２):２９３１－２９４１.[３４]马俊利ꎬ索炜ꎬ付玉环ꎬ等.基于一测多评法对复方蛤青片中１０个成分的质量控制[Ｊ].中药材ꎬ２０２２ꎬ４５(３):６６８－６７３.[３５]陈霞.动物药蜈蚣中蛋白质的分析方法研究[Ｄ].南京:南京中医药大学ꎬ２０１５.[３６]张冬梅ꎬ马慧萍ꎬ贾正平.纳升级反相液相色谱串联质谱法分析海马蛋白质组[Ｊ].药物分析杂志ꎬ２０１８ꎬ３８(１):１１８－１２３.[３７]陈霞ꎬ文红梅ꎬ刘睿ꎬ等.纳升级反相液相色谱－串联质谱法分析蜈蚣提取蛋白质[Ｊ].分析化学ꎬ２０１４ꎬ４２(２):２３９－２４３.[３８]房蕴歌.以蟾酥为例探讨 ＴＯＥ 思路下的动物药质量控制内涵研究[Ｄ].天津:天津中医药大学ꎬ２０２０. [３９]王子月ꎬ周婧ꎬ马宏跃ꎬ等.基于纳升高效液相色谱－线性离子阱－静电场轨道阱高分辨质谱技术研究蟾酥鲜品中的蛋白质[Ｊ].中国药学杂志ꎬ２０１７ꎬ５２(８):６７５－６８０.[４０]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典１９６３年版(一部)[Ｓ].北京:人民卫生出版社ꎬ１９６３:３１６－３１７.[４１]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典１９７７年版(一部)[Ｓ].北京:人民卫生出版社ꎬ１９７７:６６８－６６９.[４２]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典１９８５年版(一部)[Ｓ].北京:人民卫生出版社ꎬ１９８５:３４４.[４３]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典１９９０年版(一部)[Ｓ].北京:人民卫生出版社㊁化学工业出版社ꎬ１９９０:３４５－３４６.[４４]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典１９９５年版(一部)[Ｓ].广州:广东科技出版社ꎬ１９９５:３４０－３４１.[４５]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０００年版(一部)[Ｓ].北京:化学工业出版社ꎬ２０００:３１６－３１７. [４６]国家药典委员会.中华人民共和国药典２００５年版(一部)[Ｓ].北京:化学工业出版社ꎬ２００５:２６５－２６６. [４７]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０１０年版(一部)[Ｓ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０１０:３６０.[４８]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０１５年版(一部)[Ｓ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０１５:３８３－３８４. [４９]中华人民共和国香港特别行政区政府卫生署中医药事务部.香港中药材标准:第六册[Ｓ].香港:中华人民共和国香港特别行政区政府卫生署中医药事务部ꎬ２０１３:８６－９４.(收稿日期:２０２２－０５－１８)(上接第１６３页)[２３]ＨＯＡＮＧＰＭꎬＣＨＯＳꎬＫＩＭＫＥꎬｅｔａｌ.ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｐａｒａｃａｓｅｉｈａｒｂｏｒｉｎｇｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ－ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇ３Ｄ８ｓｃＦｖａｓａｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅｐｒｏｂｉｏｔｉｃａｇａｉｎｓｔｍｕｒｉｎｅｎｏｒｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｐｐｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１５ꎬ９９(６):２７９３－２８０３.[２４]ＳＯＮＧＱꎬＺＨＡＯＨꎬＺＨＥＮＧＣꎬｅｔａｌ.ＡＢｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄＶｅｒｓａ￣ｔｉｌｅＳｐｏｒｅＣｏａｔＮａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｆｏｒＯｒａｌＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｄｖＦｕｎｃｔＭａｔｅｒꎬ２０２１ꎬ３１(４１):１－１２.[２５]ＺＨＥＮＧＤＷꎬＬＩＲＱꎬＡＮＪＸꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ－Ｅｎｃａｐｓｕ￣ｌａｔｅｄＰｒｏｂｉｏｔｉｃＳｐｏｒｅｓＲｅｇｕｌａｔｅＧｕｔＭｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄＳｕｐ￣ｐｒｅｓｓＣｏｌｏｎＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｄｖＭａｔｅｒꎬ２０２０ꎬ３２(４５):ｅ２００４５２９.[２６]ＸＩＥＳꎬＺＨＡＮＧＰꎬＺＨＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｂａｃｔｅｒｉａｌｎａｖｉｇａｔｉｏｎｆｏｒｔｕｍｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇａｎｄｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌｌｙ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄｂａｃｔｅｒｉａｌｇｈｏｓｔｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｏｒｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２０２１(１３１):１７２－１８４.[２７]ＺＨＯＵＪꎬＬＩＭꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｍｏｄｕｌａｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｆｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｆｔｅｒｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２２ꎬ１３(１):３４３２.[２８]ＣＡＬＵＷＡＥＲＴＳＳꎬＶＡＮＤＥＮＢＲＯＵＣＫＥＫꎬＳＴＥＩＤＬＥＲＬꎬｅｔａｌ.ＡＧ０１３ꎬａｍｏｕｔｈｒｉｎｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓｓｅｃｒｅｔｉｎｇｈｕｍａｎＴｒｅｆｏｉｌＦａｃｔｏｒ１ꎬｐｒｏｖｉｄｅｓａｓａｆｅａｎｄｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｏｏｌｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｏｒａｌｍｕｃｏｓｉｔｉｓ[Ｊ].ＯｒａｌＯｎｃｏｌꎬ２０１０ꎬ４６(７):５６４－５７０.[２９]ＺＨＡＯＲꎬＬＩＺꎬＳＵＮＹꎬｅｔａｌ.ＥｎｇｉｎｅｅｒｅｄＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＮｉｓｓｌｅ１９１７ｗｉｔｈｕｒａｔｅｏｘｉｄａｓｅａｎｄａｎｏｘｙｇｅｎ－ｒｅｃｙｃｌｉｎｇｓｙｓｔｅｍｆｏｒｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＧｕｔＭｉｃｒｏｂｅｓꎬ２０２２ꎬ１４(１):２０７０３９１.[３０]ＰＡＮＨꎬＳＵＮＴꎬＣＵＩＭꎬｅｔａｌ.Ｌｉｇｈｔ－ＳｅｎｓｉｔｉｖｅＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓｆｏｒＭｉｃｒｏｂｅ－Ｇｕｔ－ＢｒａｉｎＡｘｉｓＲｅｇｕｌａｔｉｎｇｖｉａＵｐｃｏｎ￣ｖｅｒｓｉｏｎＯｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃＭｉｃｒｏ－ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０２２ꎬ１６(４):６０４９－６０６３.[３１]ＤＵＲＡＮＴＩＳꎬＲＵＩＺＬꎬＬＵＧＬＩＧＡꎬｅｔａｌ.ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓａｓａｋｅｙｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＧＡＢＡ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２０ꎬ１０(１):１４１１２.(收稿日期:２０２３－０４－０４)。