【CN109761817A】奈非西坦中间体26二甲基苯胺的合成方法【专利】

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二甲基苯胺的制备方法[发明专利]

专利名称：二甲基苯胺的制备方法专利类型：发明专利
发明人：胡金来
申请号：CN200810157174.3申请日：20080919
公开号：CN101676358A
公开日：
20100324
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开一种高剪切直接溶胶法既保持混炼法使二甲基苯胺胶粘剂的流动性好，涂层表而平滑，配合剂分散良好，贮存稳定性好等特点，又保持直接溶胶法使二甲基苯胺胶粘剂的外观颜色较浅，产品溶液粘度较高，生产成本较为经济等特点，自身也带来了高生产效率，运行费用和人工费用更低，能消化混炼法和直接溶胶法不能用的质次价廉原料生产出较高质量的产品，经济效益更为显著等特点。

申请人：胡金来
地址：226600 江苏省海安县海安镇平桥村八组
国籍：CN
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一种制备2-甲基色胺的方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102174008 A(43)申请公布日 2011.09.07C N 102174008 A*CN102174008A*(21)申请号 201110063082.0(22)申请日 2007.06.0760/804,527 2006.06.12 US60/867,878 2006.11.30 US200780021725.7 2007.06.07C07D 209/16(2006.01)(71)申请人诺瓦提斯公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人M·阿克莫格鲁 J·S·鲍伊瓦D·J·帕克 J·斯莱德(74)专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人林柏楠李颖(54)发明名称一种制备2-甲基色胺的方法(57)摘要本发明涉及通过新的合成方法制备N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，以及其原料(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]甲基]苯基)丙烯酸甲酯盐酸盐和2-甲基色胺。

(30)优先权数据(62)分案原申请数据(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 14 页1.一种制备2-甲基色胺的方法，包括如下步骤：(a)在第一温度下，提供苯肼和5-氯-2-戊酮在乙醇中的混合物；(b)向所述混合物中加入乙醇，并使所得混合物回流；(c)蒸馏乙醇；(d)向剩余溶液中加入水；以及(e)将剩余溶液冷却，形成2-甲基色胺。

2.权利要求1的方法，其中步骤(a)包括如下子步骤：(a1)提供苯肼在乙醇中的溶液；(a2)将溶液温热到30℃至40℃的温度；(a3)使反应保持在35℃至45℃的温度下，同时向反应混合物中加入5-氯-2-戊酮；以及(a4)使反应在步骤(a3)的温度下保持30分钟。

【CN109761819A】一种NN—二甲基丙胺的连续式制备方法【专利】

(74)专利代理机构浙江英普律师事务所 33238 代理人陈小良
(51)Int .Cl . C07C 211/03(2006 .01) C07C 209/16(2006 .01) B01J 23/89(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109761819 A (43)申请公布日 2019.05.17
( 54 )发明名称一种N，N—二甲基丙胺的连续式制备方法
( 57 )摘要本发明公开了一种连续制备N，N—二甲基丙
胺的方法，本文以正丙醇为原料，使用Cu—Zn/ Al2O3催化剂，在一定压力、温度条件下，将正丙醇打入汽化器并与氢气、二甲胺一起混合预热后进入固定床反应器中进行取代反应，反应后物料经冷凝冷却、气液分离，N，N—二甲基丙胺作为产品采出，系统物料循环使用。本发明的优点是：工艺流程简单，转化率较高，选择性好，能耗和原料消耗低，生产成本低。
( 19 )中华人民共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910062243 .0
(22)申请日 2019 .01 .23
(71)申请人浙江新化化工股份有限公司地址 311607 浙江省杭州市建德市洋溪街道新安江路90ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ号
(72)发明人刘震汪宏星范溢诸葛成陈攀毛刚夏雅平杨秀峰方胜军徐卫中周长厚
发明内容 [0004] 本发明人通过大量的研究工作，完成了本发明，针对现有技术中的不足，提出了一种可以有效实现工业化生产，且可适当降低反应温度的情况下实现，更有利于安全生产等，同时可以实现连续生产。 [0005] 本发明的目的是提供一种转化率高，选择性好，流程简单，生产成本低，适合工业化生产的N、N—二甲基丙胺的连续制备方法。 [0006] 本发明是通过以下技术方案解决其技术问题： [0007] 一种N、N—二甲基丙胺的连续制备方法，其特征在于下述步骤： [0008] 1)以正丙醇为原料，把原料通过计量泵打入汽化器，与氢气、二甲胺混合预热汽化； [0009] 2)预热汽化后进入反应器 ,以Cu-Zn/Al2O3为催化剂，控制压力为控制温度为110～ 190℃，压力为常压～1 .5Mpa，醇液态空速为0 .1～2 .0h-1，氨醇摩尔比为1 .0～6 .0：1，氢醇摩尔比1 .5～8:1，催化剂装填量为500ml条件下进行反应； [0010] 其中，催化剂组成(重量比)为：Cu为5 .0～60 .0％，Zn为2 .0～35 .0％，K为1 .0～ 5 .0％，Mn为0 .1～3％，Wu为0 .01～1 .0％，Pt为0 .005～0 .8％，其余为载体Al2O3。 [0011] 3)反应后物料经冷凝冷却、气液分离，气象循环进入反应器重复利用； [0012] 液相进入精馏塔分离提纯N、N—二甲基丙胺，可得产品：分离出来的二甲胺、正丙醇、以及少量水返回到进料系统，再进入反应器，与补充进入的氢气、二甲胺和正丙醇进行反应。 [0013] 作为优选，上述制备方法中所述的Cu-Zn/Al2O3催化剂的组成(质量比)为：Cu为 10 .0～50 .0％，Zn为5 .0～30 .0％，K为1 .0～5 .0％，Mn为0 .1～3％，Wu为0 .01～1 .0％，Pt为

N,N-二甲基苯胺类衍生物的合成方法

N,N-二甲基苯胺类衍生物的合成方法
徐建明;陈杰;李东方;毛煜
【期刊名称】《化学工程师》
【年(卷),期】2002(000)002
【摘要】本文介绍了N,N-二甲基苯胺类衍生物的主要制备方法,对其合成途径作了分析和比较,并研究改进了其中几种化合物的制备工艺.
【总页数】2页(P1-2)
【作者】徐建明;陈杰;李东方;毛煜
【作者单位】第二军医大学化学教研室,上海,200433;第二军医大学化学教研室,上海,200433;第二军医大学化学教研室,上海,200433;第二军医大学化学教研室,上海,200433
【正文语种】中文
【中图分类】TQ203
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一种2,6-二甲氧基苯甲酸的合成方法[发明专利]

[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 101284778A[43]公开日2008年10月15日[21]申请号200810024327.7[22]申请日2008.05.19[21]申请号200810024327.7[71]申请人江苏中丹集团股份有限公司地址225453江苏省泰兴市七圩镇中丹路西侧共同申请人江苏中丹化工技术有限公司[72]发明人毛永生顾维龙蒋建姚恒华任云华 [51]Int.CI.C07C 65/21 (2006.01)C07C 51/15 (2006.01)权利要求书 2 页说明书 3 页[54]发明名称一种2，6－二甲氧基苯甲酸的合成方法[57]摘要本发明公开了一种2，6－二甲氧基苯甲酸的合成方法，它包括以下步骤：一，将金属钠加入到甲苯中加热熔融，制成钠砂；二，在0℃时将钠砂加入瓶中放置一段时间后，升温到22～25℃时加入氯苯；再加催化剂，将钠砂与氯苯放入甲苯溶剂中反应生成苯基钠；三，苯基钠放置一段时间，在温度为25～27℃时加间苯二甲醚，苯基钠与间苯二甲醚反应生成2、6－二甲氧基苯基钠；四，将三中反应生成的2、6－二甲氧基苯基钠与二氧化碳在0℃以下反应生2、6－二甲氧基苯甲酸钠；五，将四中获得的产物进行酸析，获得2，6－二甲氧基苯甲酸粗品；六，将2，6－二甲氧基苯甲酸粗品通过甲醇/水体系进行结晶，得到2，6－二甲氧基苯甲酸产品，烘干。

200810024327.7权利要求书第1/2页 1、一种2，6-二甲氧基苯甲酸的合成方法，它包括以下步骤：步骤一，将金属钠加入到甲苯中加热熔融，制成钠砂；步骤二，在0℃时将钠砂加入瓶中放置一段时间后，升温到22～25℃时加入氯苯；再加入正丁醇为催化剂，将钠砂与氯苯放入甲苯溶剂中，在22～25℃的温度下反应生成苯基钠；步骤三，步骤二的反应结束后，苯基钠放置一段时间，在温度为25～27℃时加间苯二甲醚，苯基钠与间苯二甲醚反应生成2、6-二甲氧基苯基钠；步骤四，将步骤三中反应生成的2、6-二甲氧基苯基钠与二氧化碳在0℃以下反应生2、6-二甲氧基苯甲酸钠，反应终点判断，反应后期，通二氧化碳时瓶内起压，且温度不断下降，则判断反应结束；步骤五，将步骤四中获得的产物进行酸析，获得2，6-二甲氧基苯甲酸粗品；步骤六，将步骤五中2，6-二甲氧基苯甲酸粗品通过甲醇/水体系进行结晶，得到2，6-二甲氧基苯甲酸产品，烘干。

奈非西坦药物的合成研究

（ｃｏｌｆｈｍｉｒｎｈｍｉａＥｇｎｅｉｇＨｅａｎｖｒｉｆｅｈｏｏｙＺｅｇｈｕ４００，ｈｎ）ＳｈｏｏｅｓｙａｄＣｅｃｌｎｉｅｒ，ｎｎＵｉｅｓｙｏｃｎｌｇ，ｈｎｚｏ５０ＣｉａＣｔｎｔＴ１
用下与其进行烷基化反应，两步合成奈非西坦。路线一中所选用的缩合剂（ｃｃ成本高，并且反应体系分离困难；原料２氧Ｄ）．
代吡咯烷乙酸制备步骤长、收率低，此路线难以工业化。路线二原料易得、各步反应操作简便，适宜于工业化生产。在文献工作的基础上，本文对奈非西坦的合成进行深入研
一
ｗａ％．ｓ８１
Ｋｅｗｏｄ：ｅｒｃｔｍ；ｓｄｕａｂｎｔ；２ｃｌｒ－（，ｄｍｅｙ）ｈｎｌｃｔｍｉｅ－ｙｒｌｏｅｏｉｍｅｈｘｄｙｒｓｎｆａｅａｉｏｉｍｃｒｏａｅ－ｈｏｏＮ一６ｉｔ１ｐｅｙａｅａｄ；２ｐｒｉｎ；ｓｄｕｔｏｉｅ２－ｈｏｄ
。２ｍｔ１ｈｎｅｍｄｈ）ｌｃａｅ（ｐｒｌ。ｅ一ｒｉ）ｓ２２ａｄｒａｔｉｗａ．ｅｔｔｌｉｌｆｈｒｄｃｏｍｅｔｆｌｓ（ｔａ。ｄｕ）：ｎ２ｃｌ — 一，ｏｌｏｗ：ｅｎｌ。ｉｍｈｓ（ｈｍＮ（６ｃｙｐｅｙａｔｉ）：ｎ２ｙ。ｄｎｗａ：１：ｎｅｃｉｎｔｓ２ｈＴｈｏａｙｅｄｏｅｐｏｕｔ
பைடு நூலகம்
【摘
要】以碳酸钠为缚酸剂，摩尔比为１：的２６二甲基苯胺与氯乙酰氯反应合成了中间体２氯－（，一甲基苯基）１，－－Ｎ一６二２

一种制备二甲基苯胺的方法

一种制备二甲基苯胺的方法二甲基苯胺（DMA）是一种广泛用于染料、粘合剂、聚合物和医药等领域的化学品，具有较高的工业价值。

目前，制备DMA的主要方法包括自由基聚合法、酰胺化法、环氧化还原法等。

本文将介绍一种简单高效的制备DMA的方法——氨基环己酰亚胺法（ACAI）。

一、氨基环己酰亚胺法（ACAI）ACAI法是一种利用氨基环己酰亚胺作为芳香胺的前体，并通过脱水缩合反应制备DMA的方法。

该方法具有反应时间短、反应条件温和、产物纯度高等优点，因此被广泛应用于DMA的制备中。

二、实验步骤1、原料准备：优质苯胺、氨基环己酰亚胺、苯甲酸及其他液体试剂；2、氨基环己酰亚胺的预处理：在无水环境下，在三角瓶中4mL异丙醇中加入2g氨基环己酰亚胺，在磁力搅拌下加热约30分钟，使其完全溶解；3、反应装置构建：先将50mL三口瓶内洗净干燥，将管口用水枪吹干净后，将漏斗插入第一口中，同时插入一个蘑菇头玻璃管，用胶管连接到水槽中的水泵，将三口瓶的第二口塞住，第三口用塞子密封；4、反应体系配置：先与苯胺加入小块冰块，加入氨基环己酰亚胺，搅拌均匀，测量温度，保持于室温下；5、反应：向反应装置中加入苯甲酸辅助脱水，缩合并生成DMA，加热后驱除水分、异丙醇等有机混合物，过滤产物后即可得到二甲基苯胺。

三、实验注意事项1、操作时要佩戴安全手套、眼镜等防护用品，防止其液体接触皮肤或眼睛，引发化学反应产生危险气体等；2、要保持实验环境整洁，严格执行操作规程，遵守实验室安全操作规程；3、实验中使用的所有液体试剂都应是优质的，严密地避免水分和其他杂质的输入；4、在配制反应体系时应严密保证温度，控制pH值，调整反应条件，以保证最佳的反应结果；5、反应后，应及时测量产物的纯度、含量等相关指标，并进行必要的表征和分析。

四、结论ACAI法是一种快速、简单和高效的制备DMA的方法，具有反应时间短、反应效率高、易于操作和产物纯度高等优点。

目前已被广泛应用于DMA的生产和研究中，它对于促进DMA的研究和应用具有重要的实际和理论意义。

一种2,6-二甲基苯胺基噻嗪化学合成方法[发明专利]

专利名称：一种2,6-二甲基苯胺基噻嗪化学合成方法专利类型：发明专利
发明人：徐来,隋宁
申请号：CN201810948076.5
申请日：20180820
公开号：CN109096222A
公开日：
20181228
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开一种2,6‑二甲基苯胺基噻嗪的化学合成方法。

本发明方法如下：先将干燥的乙酰(2,6‑二甲基)苯胺于无水溶液中、在金属氢化物作用下与二硫化碳定量反应生成异硫氰酸‑2,6‑二甲基苯酯，经干燥提纯后与3‑氨基丙醇进行氨解生成1‑(2,6‑二甲基)‑苯基‑3‑丙醇基硫脲，然后经浓盐酸催化环合，得目标物2,6‑二甲基苯胺基噻嗪。

本发明制备方法的原料易得、操作条件要求严谨、在实际生成中化繁为简，适合工业化批量生产。

申请人：黄石法姆药业股份有限公司
地址：435000 湖北省黄石市西塞山区三园路6号
国籍：CN
代理机构：上海精晟知识产权代理有限公司
代理人：冯子玲
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合成N,N-二甲基苯胺的方法及所用的催化剂[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102728367 A(43)申请公布日 2012.10.17C N 102728367 A*CN102728367A*(21)申请号 201210194251.9(22)申请日 2012.06.09B01J 23/80(2006.01)B01J 29/46(2006.01)C07C 211/48(2006.01)C07C 209/18(2006.01)(71)申请人浙江大学地址310027 浙江省杭州市西湖区浙大路38号(72)发明人陈新志葛新钱超(74)专利代理机构杭州中成专利事务所有限公司 33212代理人金祺(54)发明名称合成N,N-二甲基苯胺的方法及所用的催化剂(57)摘要本发明公开了一种负载型催化剂，其由金属盐与载体制成，金属盐由镍盐、钴盐和锌盐组成，金属之和占负载型催化剂总重的15%～40%，且每种金属均≥负载型催化剂总重的1%，锌的重量≤负载型催化剂总重的5%。

本发明还同时公开了上述负载型催化剂的制备方法。

本发明还同时公开利用上述负载型催化剂合成N,N-二甲基苯胺的方法，包括以下步骤：1）负载型催化剂的活化；2）苯胺和甲醇汽化后的混合物在活化后负载型催化剂的催化作用下进行临氢反应，反应后所得的气体降温至88~92℃，从而分成气态物和液态物；收集液态物，得N,N-二甲基苯胺。

(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书7页附图1页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 7 页附图 1 页1/1页1.负载型催化剂，其特征是：所述负载型催化剂由金属盐与载体制成，金属盐由镍盐、钴盐和锌盐组成，金属之和占负载型催化剂总重的15%～40%，且每种金属均≥负载型催化剂总重的1%，所述锌的重量≤负载型催化剂总重的5%。

2.如权利要求1所述的负载型催化剂的制备方法，其特征是包括以下步骤：1）、将载体放入质量浓度为10~14%的H 3PO 4溶液于40～60℃浸泡0.5~3h ；将浸泡后所得的载体滤出后先在60~120℃干燥0.5~4h ，再在300~500℃焙烧3~6 h ；2）、将步骤1）所得的焙烧后载体用水浸渍至少12小时，然后测定水减少的体积，从而得焙烧后载体的孔体积；3）、将镍盐、钴盐和锌盐用去离子水配制成金属盐溶液，将步骤1）所得的焙烧后载体浸渍于金属盐溶液中，所述焙烧后载体的孔体积≤金属盐溶液的体积，浸渍时间等于步骤2）的浸渍时间；将浸渍后所得的载体在50~70℃下干燥1~3h ，再放入马弗炉中在110~130℃下干燥1~3h ，再在400～450℃下焙烧1~6h ，得负载型催化剂；镍、钴和锌的重量之和占负载型催化剂总重的15%～40%，且镍、钴和锌的重量均分别≥负载型催化剂总重的1%，锌的重量≤负载型催化剂总重的5%。

【CN109574866A】一种26-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法【专利】

7 .根据权利要求1所述的2 ,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤S3中，先将所述化合物Ⅵ、第二碱催化剂、羰基化合物溶于所述第三溶剂中，在30-80 ℃条件下反应1-6h，再加入醇，反应8-24h。
8 .根据权利要求1所述的2 ,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤S3中，所述化合物Ⅵ和所述羰基化合物的摩尔比为1:0 .5-4；所述化合物Ⅵ和所述第二碱催化剂的摩尔比为1:1-4；所述化合物Ⅵ和所述醇的摩尔比为1:1-4。
代理人潘育敏
(51)Int .Cl . C07C 231/02(2006 .01) C07C 233/07(2006 .01) C07C 231/12(2006 .01) C07C 237/04(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109574866 A (43)申请公布日 2019.04.05
2
CN 109574866 A
权利要求书
2/2 页
5 .根据权利要求1所述的2 ,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，其特征在于：所述第一碱催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯中的一种；所述第二碱催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶或吡啶中的一种。
6 .根据权利要求1所述的2 ,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤S2中，所述化合物Ⅳ和所述化合物Ⅴ的摩尔比为1:1-4。
( 54 )发明名称一种2 ,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备
方法 ( 57 )摘要
本发明公开了一种2 ,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，S1 ：将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和第一溶剂混合，加入第一碱催化剂，在0-80℃下，反应制得化合物Ⅳ ；S2 ：将上述步骤S1中制备的化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和第二溶剂混合均匀，在70120℃下搅拌反应，乙酸乙酯洗涤，过滤得到沉淀物即为化合物Ⅵ ；S3 ：将上述步骤S2中制备的化合物Ⅵ、第二碱催化剂、反应物A、醇和第三溶剂混合，在30-80℃下搅拌反应，得到化合物Ⅰ；其中，所述反应物A为酰氯或酯基化合物。在本发明的制备方法中，所需原料均为普通化工原料，来源广泛，价格低廉，每步反应的产物均无需复杂的柱层析过程，均可通过重结晶的办法得到高纯度产品，极具工业化放大合成前景。

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3 .如权利要求1所述的奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述催化剂的制备方法为：将碳酸盐和氧化锌研磨均匀，于300～400℃烘制1～2h ，得到固体和葡聚糖凝胶一起研磨均匀，过200～300目筛，于120～130℃下活化3～5h得到；所述碳酸盐、氧化锌、葡聚糖凝胶的质量比为1:(3～6 .5):(10～15) ；所述碳酸盐为碳酸钠或者碳酸钾；所述葡聚糖凝胶为G-50或者G-75型。
权利要求书
1/1 页
1 .奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与卤代甲烷在催化剂的作用下反应得到2 ,6-二甲基苯胺，所述反应过程为：
1)将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯、保护剂和溶剂A在40～50℃下，搅拌反应4～6h得到混合物Ⅰ；
2) 在保护气下，卤代甲烷 ห้องสมุดไป่ตู้催化剂和溶剂B混匀，控制反应温度升高至80～100℃ ，压力升高至2～4个大气压，将混合物Ⅰ滴入，控制滴加时间为60～90min，滴加结束后，控制温度升高至120～135℃，压力升高至5～7个大气压，滴加反应助剂，控制滴加时间为20～35min，然后维持滴加反应助剂前的反应条件，继续反应3～6h后冷却至室温得到混合物Ⅱ；
5 .如权利要求1所述的奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述保护剂为二碳酸二叔丁酯；所述反应助剂为三乙胺或者二乙胺；所述溶剂A为无水甲醇、无水乙醇或者无水四氢呋喃；所述溶剂B为DMF或者DMSO ；所述溶剂C为二氯甲烷或者氯仿；所述保护气为氮气或者氩气；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
(10)申请公布号 CN 109761817 A (43)申请公布日 2019.05.17 C07C 227/20(2006 .01) C07C 229/54(2006 .01) B01J 31/02(2006 .01)
权利要求书1页说明书6页
CN 109761817 A
CN 109761817 A
4 .如权利要求1所述的奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述 4-氨基-3-甲基苯甲酸酯、卤代甲烷、保护剂和反应助剂的摩尔比为1:(1 .02～1 .06):(1 .05 ～1 .08) :(1 .2～1 .35) ；所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与催化剂的重量比为1:(0 .06～ 0 .11)；所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与溶剂A的用量比为1g:(3 .5～5 .5)mL；所述4-氨基-3甲基苯甲酸酯与溶剂C的用量比为1g:(4～6)mL；所述卤代甲烷与溶剂B的用量比为1g:(3～ 4)mL。
( 19 )中华人民共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910058448 .1
(22)申请日 2019 .01 .22
(71)申请人深圳市第二人民医院地址 518035 广东省深圳市福田区笋岗西路3002号
(72)发明人谭回李维平黄国栋
(74)专利代理机构北京开阳星知识产权代理事务所(普通合伙) 11710
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CN 109761817 A
说明书
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奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法
技术领域 [0001] 本发明属于制药领域，具体涉及一种奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法。
背景技术 [0002] 近几年来，随着老年人口的不断增多 ,我国老年痴呆症发病率不断上升。老年痴呆症病因各异，治疗方法和药物选择也各不相同。据保守估计，我国的老年痴呆病人有600万左右。老年性痴呆是一种进行性发展的疾病 ,目前尚无特效药物和治愈方法。但仍然需要对病人进行适当的药物治疗 ,延缓痴呆的发展，改善患者的生活质量，减少并发症的发生和延长寿命。自20世纪90年代以来治疗阿尔茨海默氏病的药物不断涌现，并有几个药物的临床实验取得了疗效。其中氨基丁酸类的药物对阿尔茨海默氏病和脑血管后遗症具有良好临床治疗价值 , 可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢用于增强代谢与学习能力，奈非西坦被认为更有效、安全。在继发性脑血管病的痴呆患者中进行的临床实验显示，奈非西坦可以增强认知功能和改善精神方面的某些症状。 [0003] 奈非西坦化学名为N-(2 ,6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，为乙酰胆碱脂酶激动剂，是由日本Daiich Seiyaku公司研制开发的新型吡咯酮类药物，其化学结构如下所示：
6 .如权利要求1所述的奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述 4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与碱水中碱的摩尔比为1:(1 .5～2) ；所述碱水为质量分数12％的氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液；所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与盐酸中HCl的摩尔比为1: (2 .2～2 .8)；所述盐酸的浓度为质量分数20％。
代理人姚金金
(51)Int .Cl . C07C 209/68(2006 .01) C07C 211/47(2006 .01) C07C 269/04(2006 .01) C07C 269/06(2006 .01) C07C 271/28(2006 .01)
( 54 )发明名称奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方
法 ( 57 )摘要
本发明公开了一种奈非西坦中间体2-吡咯烷酮的合成方法，将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与卤代甲烷在催化剂的作用下反应得到2 ,6-二甲基苯胺，将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯、保护剂和溶剂A反应得到混合物Ⅰ；卤代甲烷、催化剂和溶剂B 混匀，再将混合物Ⅰ滴入反应得到混合物Ⅱ ；将盐酸水溶液加入混合物Ⅱ中混匀反应得到混合物 Ⅲ；将碱水滴入混合物Ⅲ，反应得到混合物Ⅳ；将混合物Ⅳ倒入3～4倍体积的水中，加入溶剂C提取，分层，有机层经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。该方法成本较低、产率较高、排污较少。
5) 将混合物Ⅳ倒入3～4倍体积的水中，加入溶剂C提取，分层，有机层经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
2 .如权利要求1所述的奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述 4-氨基-3-甲基苯甲酸酯为4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯或者4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯；所述卤代甲烷为碘甲烷。
3)将盐酸水溶液加入混合物Ⅱ中混匀，，控制反应温度110～130℃，反应压力2～4个大气压，反应1～2h，冷却至室温得到混合物Ⅲ；
4) 将碱水滴入混合物Ⅲ ，控制温度不高于60 ℃ ，滴加结束后，控制反应温度1 25～1 35 ℃，反应压力3～7个大气压，反应3～4h，冷却至室温得到混合物Ⅳ；