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・２０・紫杉醇前药的开发与临床研究进展王清江紫杉醇（ＰａｃｌｉｔａｘｅＬＴａｘ０１），紫杉一ｌｌ一烯一９一酮，５Ｂ环氧化一ｌ。
２ａ，４，７Ｂ，１０ｆｔ，１３ａ一六羟基＿４，１０一二乙酸酯一２一苯甲酸酯一Ｂ［（２’Ｒ，３’Ｓ）一Ｎ一苯甲酰一３’一苯基异丝氨酸酯］，分子式ｃ卿Ｈ乱ＮＯｍ相对分子质量为８５３．９，是从太平洋杉树Ｔａｘｍｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ的树皮中分离得到的一种微管稳定剂【ｌ】．对多种癌症具有明显的治疗作用。
１９９２年以来，美国食品药物管理局（ＦＤＡ）相继批准紫杉醇用于治疗卵巢癌、乳腺癌、ｑ乍／ｌ，细胞肺癌以及与艾滋病有关的癌症，目前在美国的销售额已居同类药物首位。
是一种不可多得的抗肿瘤药物，有着良好的应用前景。
１紫杉醇的作用机制紫杉醇抗癌机制是通过与Ｂ一微管蛋白Ｎ端第３ｌ位氨基酸和第２１７—２３１位氨基酸结合。
促进微管蛋白聚合，抑制其解聚．将细胞周期阻断于Ｃ４Ｍ期，从而导致癌细胞的死亡。
研究表明紫杉醇抗癌还有其他机制。
比如紫杉醇诱导巨噬细胞中肿瘤坏死因子吨和白细胞杀菌素一ｌ的表达【纠，激活Ｍａｐ－２激酶。
促进酪氨酸磷酸化。
此外，紫杉醇诱发癌细胞凋亡的报道也受到广泛关注。
由于微管除了在有丝分裂中的作用外，在细胞增殖过程调节中还有很多作用，所以紫杉醇在癌症化学疗法以外的其他治疗领域中也会有应用。
比如最近发现紫杉醇能抑制ＣＰＫ小鼠的先天性聚囊肾病（ＰＫＤ）的发展，这预示紫杉醇有可能对人类的ＰＫＤ也有治疗作用。
２紫杉醇临床应用现状尽管紫杉醇具有结构新颖、作用机制独特、活性强、抗癌谱广等突出的优点，但它也存在一些缺陷，一是来源有限，很大程度上限制了它的临床应用；二是在水中的溶解度极低，只有０．２５斗ｇ／ｍｌ，这给紫杉醇的应用带来了很大的困难。
目前，来源问题已经可以通过化学半合成、植物细胞培养等途径加以解决．而有关水溶性问题尚未取得大的突破。
临床制剂中采用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油（ＣｒｅｍｐｈｏｒＥＬ）与无水乙醇ｌ：ｌ的混合液来稳定紫杉醇，给药前用生理盐水或５％葡萄糖液稀释。
2019年12月第26卷第24期·综述·本文所研究的紫杉醇主要是从短叶红豆杉树皮中提取的具有较高抗癌活性的二萜类化合物。
紫杉醇是一种新型抗微管药物，对多种恶性肿瘤具有明显抗癌活性，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤[1-3]，疗效肯定。
但其水溶性差，在水中溶解度＜0.03g/L，因此需要在紫杉醇注射剂中加入聚氧乙烯蓖麻油及适量的无水乙醇作为增溶剂。
聚氧乙烯蓖麻油在体内降解会释放组胺导致急性超敏反应，发生概率超过40%，使得紫杉醇因严重过敏反应在临床得不到有效推广。
此外，紫杉醇作为细胞毒类药物在临床使用时，会导致严重的毒性和不良反应，如过敏反应、神经毒性、骨髓抑制、心血管毒性、肝脏毒性和脱发等。
因此，改善紫杉醇的水溶性，增加其靶向性，减轻不良反应，具有重大意义。
本文回顾和展望了紫杉醇新剂型的开发和应用，为临床合理使用紫杉醇提供新的研究方向。
1 紫杉醇的药理作用作为一种新型抗微管类药物，紫杉醇能特异性地结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块和束状，通过防止多聚化过程使微管稳定化而抑制微管网的正常重组。
纺锤体亦失去正常功能，使细胞增殖周期停止在G2/M阶段，从而最大程度限制肿瘤细胞的增殖。
在体内免疫调节方面，紫杉醇尚具有重要作用，在低剂量时对肿瘤微环境中的T 细胞、自然杀伤性细胞、树突状细胞等有调控作用[4]。
2 国内已上市紫杉醇剂型自1992年紫杉醇注射液用于临床后，为增加紫杉醇的溶解度和靶向性，降低药物的毒性反应，在紫杉醇注射液的基础上，紫杉醇酯质体及白蛋白结合紫杉醇相继在国内上市销售。
3种紫杉醇剂型在临床使用上的差异性见表1。
作者单位：310006 浙江中医药大学第四临床医学院杭州市第一人民医院药学部通信作者：郭年凤，Email:51832458@ 且复杂的紫杉烷环，环上有很多疏水的取代基，导致它成为高脂溶性化合物，几乎不溶于水。
为解决紫杉醇溶解性的问题，在其辅料中加入了聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇（1∶1，V/V）作为增溶剂，改善其溶解性。
2972009 Vol.30 No.5自1992年紫杉醇批准上市以来，其已在40多个国家获准上市，是近15～20年来肿瘤化疗领域的最重要发现之一。
作为晚期卵巢癌的二线治疗药物，以及在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗中显示令人鼓舞的疗效。
紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但在水中的溶解度很小，故临床使用时需在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL )以提高紫杉醇在水中的溶解度。
但是Cremophor EL 在体内降解时释放组胺，可导致严重的过敏反应；还可在血液中形成微小颗粒，包裹紫杉醇分子，从而影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应[1]。
有研究[2]紫杉醇新剂型及研究进展何 伍1，刘 洋2(1. 国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038；2. 武警总医院药剂科，北京 100039)摘要：紫杉醇新剂型较好地解决了紫杉醇水溶性差和辅助溶剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL )的毒性问题，临床使用均不需抗过敏预处理，并在药代、药效及毒性反应方面显示了不同的优势，具有良好的临床应用前景。
本文综述近年来研发的紫杉醇新剂型及其临床应用进展。
关键词：紫杉醇；进展；剂型中图分类号：R979.1 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2009)05-0297-04收稿日期：2008-12-25；修回日期：2009-02-26作者简介：何 伍，副主任药师，主要从事化学药物药学审评。
Progress of clinical research and new formulations of paclitaxelHE Wu 1, LIU Yang 2(1. Center for Drug Evaluation, State Food and Drug Administration P .R.C., Beijing 100038;2. Department of Pharmacy, General Hospital of the People's Armed Police, Beijing 100039)Abstract: The results of preliminary study show that these formulations can increase the solubility of paclitaxed in water or decrease adverse reactions of the Cremophor EL. These formulations can avoid anti-allergy pretreatment in clinic and improve the advantage in pharmacokinetic, pharmacodynamics or toxicity. These formulations give a good perspective in clinical development. This article reviewed the development of some new formulations and clinical application of paclitaxel in recent years.Key Words: paclitaxel; progress; formulations发现，Cremophor EL 可溶解PVC 输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起严重的毒性反应，从而影响传统紫杉类药物的安全应用。
天然药物紫杉醇的研究进展王俊松【摘要】紫杉醇作为天然植物化学抗癌药物,被称为"晚期癌症的最后一道防线".目前紫杉醇的研究合成工作已经取得较大进展,生物合成、真菌发酵、植物组织细胞培养等现代生物技术手段逐渐进入大众的视野.它复杂的化学结构,显著的生物活性,独特的作用机理,匮乏的自然资源等受到了各个研究行业的普遍关注.【期刊名称】《化工中间体》【年(卷),期】2018(000)001【总页数】2页(P168-169)【关键词】紫杉醇;天然药物;抗癌【作者】王俊松【作者单位】大连市第十一中学辽宁 116031【正文语种】中文【中图分类】R1.紫杉醇的结构特点紫杉醇（taxol），又称作红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是从红豆杉的树皮、树根和枝叶中提取出的一种化合物，是第一个获得FDA批准的第一个天然植物化学药物，被认为是已发现的功效最显著的天然抗癌药物。
紫杉醇为白色结晶性粉末，具有高度的亲脂性，不溶于水，易溶于甲醇、丙酮等有机溶剂。
如图1所示，紫杉醇的分子式为C47H51NO14，基本骨架为三环二萜，有11个手性中心、高度官能团化的6-8-6-4四环结构和一个异丝氨酸侧链。
图1 紫杉醇分子结构式目前，从植物中提取的抗肿瘤要素有4种：紫杉醇、长春花碱、喜树碱和秋水仙素。
后三者在抗癌作用机制中，主要是起到了阻止微管聚集的作用，而紫杉醇却恰恰相反，它能够加速微管蛋白合成微管的过程，并会结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。
因此，紫杉醇的抗癌活性主要表现在两个方面：紫杉醇可以迅速“冻结”癌细胞中有丝分裂的纺锤体。
从而使肿瘤细胞停止无限分裂；另外，紫杉醇会促使巨噬细胞释放能够杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞迁移的有效因子。
临床研究表明，紫杉醇作为抗癌药物治疗卵巢癌，其有效率可以达到36%；治疗乳腺癌，其有效率甚至高达65%。
因此有人认为紫杉醇的第一适应症是转移性卵巢癌,而第二适应症是难治性的转移性乳腺癌。
紫杉醇抗肿瘤药物的研究进展作者：顾学锋(温州大学瓯江学院浙江温州325035)摘要：紫杉醇是一种具有独特结构和独特作用机稍的抗肿瘤药物，该药是从红豆杉属植物紫杉中提取并开发利用的天然广谱抗癌新药。
紫杉醇可以有效的杀除肿瘤细胞，是抗肿瘤药物中的主力军。
关键词：紫杉醇抗肿瘤构效关系化学合成临床不良反应展望紫杉醇是从紫杉树皮中所提得。
1971年由Wani等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。
于1992年美国FDA批准上市，已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。
它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处，被称癌症化疗上的新突破。
目前由美国时美施贵宝药厂制造的紫杉醇，其商品名称为泰素(mxoLTAX)。
化学名为Paelitaxel、10一DeaeetylaxoI，其分子式为C47H51NO14。
分子量为853．918，熔点为213-216℃。
紫杉醇具有高度亲脂性，不溶于水，血浆蛋白结合率89％一98％，终末半衰期平均值为5.3-17．4h,主要经肝脏代谢,肾脏清除仅5％。
紫杉醇的作用机理,在正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡，随后形成24nm的微管束，继而进入细胞增殖过程。
紫杉醇主要与B蛋白N端第31位氨基酸和第217～231位氨基酸结合，促进微管蛋白聚合和微管装配，防止解聚，使微管稳定，形成22nm的微管束，使得细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝。
由于缺失了细胞周期检验点，癌细胞不能进入细胞周期，停止在G2期和M期，最终导致癌细胞的死亡。
1.我国红豆杉品种及分布情况简介［2］全世界的红豆杉根据生长地域和生物学特性可分为11个种类，我国有4个种类和一个变种。
1）东北红豆杉主要分布在吉林长白山和黑龙江一带，辽宁东部山区也有少量分布。
2）云南红豆杉主要分布在滇西与地洲的16个县，总面积约九万平方公里。
其特点是分布广、生长分散、无纯木林，多为林中散生木。
3）西藏红豆杉主要分布在云南西北部、西藏南部、和西南部。
硅霜加减中药泡洗在白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经毒性的临床护理观察摘要：目的观察硅霜加减中药泡洗治疗白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经毒性的临床疗效。
方法对我院50例应用白蛋白结合型紫杉醇治疗后出现周围神经毒性的患者，以硅霜加减中药处方泡洗治疗12d。
观察患者治疗前后周围神经毒性分级变化情况，治疗前后KPS评分变化，患者周围神经毒性分级变化达到“治愈/有效”标准的时间中位数以及不良反应发生情况。
结果 50例周围神经毒性分级：治疗前为Ⅰ级13例（26.0%）、Ⅱ级21例（42.0%）、Ⅲ级16例（32.0%），治疗后0级17例（34.0%）、Ⅰ级16例（32.0%）、Ⅱ级12例（24.0%）、Ⅲ级5例（10.0%），治疗前后的差异性具有统计学意义（P<0.05），且治疗后周围神经毒性呈现普遍减轻。
治疗后患者周围神经毒性分级变化显示治愈17例（34.0%），有效26例（52.0%），无效7例（14.0%），总体有效率为86.0%。
50例KPS评分治疗前为（73.2±5.2分），治疗后为（81.9±6.2分），治疗后较治疗前提高（P<0.05）。
治疗后患者KPS评分变化显示：提高38例（74.0%），稳定10例（20.0%），总有效率为74.0%。
50例中有43例在硅霜加减中药泡洗临床护理过程中达到“治愈/有效”评分标准，达到“治愈/有效”的时间中位数为（7.3±1.9d）。
所有患者在护理过程中未见不良反应发生。
结论硅霜加减中药泡洗治疗白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经毒性具有较好的临床疗效。
关键词：硅霜；中药泡洗；周围神经毒性；临床疗效Abstract:Objective To observe the clinical effect of the treatment of albumin binding paclitaxel induced peripheral neurotoxicity with silicon cream and traditional Chinese medicine. Methods 50 patients with peripheral neurotoxicity after treatment with albumin binding paclitaxel in our hospital were treated with siliconcream and Chinese medicine for 12 days. The changes of peripheral neurotoxicity grade, KPS score, median time of reaching the "cure / effective" standard and the occurrence of adverse reactions were observed before and after treatment. Results before treatment, there were 13 cases (26.0%) of grade I, 21 cases (42.0%) of grade II and 16 cases (32.0%) of grade III. after treatment, there were 17 cases (34.0%) of grade 0, 16 cases (32.0%) of grade I, 12 cases (24.0%) of grade II and 5 cases (10.0%) of grade III. The difference was statistically significant (P < 0.05), and the peripheral neurotoxicity was generally alleviated after treatment. After treatment, 17 cases (34.0%) were cured, 26 cases (52.0%) were effective, and 7 cases (14.0%) were ineffective. The overall effective rate was 86.0%. The KPS score of 50 c ases was (73.2 ± 5.2) before treatment and (81.9 ± 6.2) after treatment, which was higher than that before treatment (P < 0.05). After treatment, KPS score of 38 cases (74.0%) was improved, 10 cases (20.0%) was stable, and the total effective rate was 74.0%. Among the 50 cases, 43 cases reached the "cure / effective" score standard in the clinical nursing process of silicon cream plus or minus Chinese medicine bubble washing, and the median time to achieve "cure / effective" was (7.3 ± 1.9d). No adverse rea ctions occurred in all patients during the nursing process. Conclusion the treatment of peripheral neurotoxicity induced by albumin binding paclitaxel with silicon cream and traditional Chinese medicine has good clinical effect.Key words: silicon cream; traditional Chinese medicine bubble washing; peripheral neurotoxicity; clinical efficacy白蛋白结合型紫杉醇是一种新型的紫杉醇制剂，主要以人白蛋白作为药物载体，通过高压振动复合形成的一类紫杉醇纳米制剂，具有较高的药物靶向性，同时大大避免了过敏反应的出现[1]，是目前治疗消化道肿瘤（中后期）化疗过程中的基础用药之一。
紫杉醇新剂型研究现状俞迪佳【摘要】紫杉醇是近几年来被广泛应用于临床的新型广谱抗肿瘤药物,但由于其水溶性差,传统注射剂把紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇混合溶媒中增加水溶性,但聚氧乙烯蓖麻油在体内会产生毒副作用.用普通载体或修饰和改性的载体载药可以显著增强紫杉醇的药效或降低毒副作用,也可对紫杉醇进行改性和结构修饰以增加其水溶性,降低紫杉醇的毒副作用.本文对紫杉醇的应用现状、不良反应和紫杉醇新剂型进行综述.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2010(029)009【总页数】3页(P557-559)【关键词】紫杉醇;脂质体;纳米粒【作者】俞迪佳【作者单位】苏州卫生职业技术学院药学教研室,江苏,苏州,215009【正文语种】中文【中图分类】R944紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol)是一种三环二萜类化合物,最早由Wani等从短叶红豆杉的树皮中分离并确定其化学结构[1],对多种肿瘤细胞模型有特殊疗效。
20世纪70年代末期,自紫杉醇独特的抗肿瘤机制被发现以来,紫杉醇得到了世界各国研究人员的重视。
由于紫杉醇在水中极难溶(＜0.004mg◦mL-1),影响了其临床应用和剂型的开发,因此传统的紫杉醇制剂将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)与无水乙醇混合溶媒中以增加其水溶性,由于聚氧乙烯蓖麻油可引起严重过敏反应及神经毒性等不良反应,限制了其临床应用的安全性和有效性。
紫杉醇作为抗癌药物,虽然其抗癌活性好,但是与其他抗癌药物一样,对药物作用部位选择性差,对正常细胞的识别能力低,造成其副作用增大。
纳米粒和脂质体是目前认为比较理想的靶向剂型,它们能提高药物的作用部位,增强癌细胞的识别能力,因此目前有大量关于紫杉醇纳米粒和脂质体的研究,同时也有很多合成紫杉醇衍生物,试图增大紫杉醇水溶性的研究。
本文就此概述如下。
1 紫杉醇临床应用现状与不良反应1.1 紫杉醇临床应用现状紫杉醇目前被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、食管癌、前列腺癌等多种癌症。
据世界卫生组织统计，全世界平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例870万例，且数字还在逐年增加。
国内情况也基本如此，近20年恶性肿瘤在死因中的构成比已由12．6％升至17．9％。
因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视[1]。
紫杉醇（paclitaxel ）是WANI 等[2]1971年从短叶红豆杉（taxus drevifolia ）的树皮中分离得到的一种天然抗肿瘤药物，广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗，但紫杉醇水溶性极低，口服几乎不吸收。
临床应用的主要是紫杉醇注射液。
概况目前，紫杉醇有3种制剂应用于临床。
一种是聚氧乙烯蓖麻油－无水乙醇（1∶1）的静脉注射液，该注射液可增加紫杉醇溶解度。
聚氧乙烯蓖麻油已被证明会导致严重的过敏反应、神经毒性、肾毒性和低血压等。
此外，聚氧乙烯蓖麻油还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，降低抗肿瘤效果[3]。
另一种紫杉醇制剂Abraxane ，是紫杉醇纳米－清蛋白[收稿日期]2009－12－25[接受日期]2010－04－12[作者简介]雷景邦（1985—），男，江西南昌人，硕士研究生，主要从事新药的研制与开发工作。
E－mail ：lei＿jingbang＠163．com [通讯作者]刘旭海。
E－mail ：lxh007jz＠sina．com［文章编号］1007－7669（2010）06－0406－04注射用紫杉醇纳米制剂的研究进展雷景邦1，刘旭海2，万瑾瑾1，叶民珠1，邹富有1（1．江西中医学院，江西南昌330004；2．江西江中药业股份有限公司，江西南昌330096）［关键词］紫杉醇；抗肿瘤药；纳米制剂［摘要］紫杉醇广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗。
传统的紫杉醇制剂生物利用度低，临床应用有限。
纳米给药系统是现代药物制剂的研究热点，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的纳米新剂型。
探析紫杉醇药物制剂的研究进展陈康【期刊名称】《《黑龙江医药》》【年(卷),期】2019(032)006【总页数】3页(P1390-1392)【关键词】紫杉醇; 药物制剂; 抗肿瘤【作者】陈康【作者单位】天津海滨人民医院药械科 300280【正文语种】中文【中图分类】R979.1紫杉醇因具有抗肿瘤活性的特点，目前已成为临床治疗乳腺癌与卵巢癌的常用药物，其抗肿瘤作用主要是通过加快微管蛋白聚合的抑制与解聚速度[1]，确保微管蛋白处于稳定状态中，避免细胞在有机分裂过程中形成纺锤丝、纺锤体，进而对细胞的增值与分裂产生抑制作用，以实现抗肿瘤的目标。
然而，据药理研究结果显示，紫杉醇因溶解度相对较低，用于治疗后极易在肝脏中进行代谢，并且被P-糖蛋白排出细胞外，故紫杉醇生物利用度较低，无法充分发挥抗体内肿瘤活性的作用。
近些年，医学领域经不断研究与实践后将紫杉醇制成注射制剂，应用非小细胞肺癌与转移性乳腺癌患者治疗中已取得理想成效[2]，但因费用昂贵，医学领域不断研发出紫杉醇胶束、纳米粒等新型给药系统，故本文注重介绍紫杉醇的新型给药系统。
1 紫杉醇抗癌活性的探索1967年，Wani博士与Wall博士在研究中发现紫杉醇粗提取物具有抗恶性肿瘤的效果，经过不断地研究与实践发现紫杉醇对KB细胞具有一定的毒性[3]。
1975年，研究发现紫杉醇不仅对黑色素瘤可发挥较强的活性，而且在结肠癌、乳腺癌与支气管癌等中均具有较强活性，随后经过大量研究文献的报道，紫杉醇作为新型肿瘤化疗药物已成为医疗领域工作者的研究焦点。
2 紫杉醇抗癌机制的探索微管蛋白与细胞有丝分裂具有密切的关系，并且在所有真核细胞中均可发现微管蛋白的存在。
例如，在哺乳动物中α-微管蛋白与β-微管蛋白的数量不低于6种，虽然这些微管蛋白非常相似，但类型不同，基因编码也各不一致。
同时，它们可经可逆性聚合活动后合成微管染色体，在有丝分裂结束后重新解聚成新的微管蛋白。
据研究表明，紫杉醇是第一种可与微管蛋白合体互相发挥作用的药物，并且紫杉醇可与微管紧密结合后呈现稳定的状态，即便是在缺乏GTP的情况下，紫杉醇也可促使微管蛋白有机聚合。
