紫杉醇新型制剂及临床研究进展_徐佳茗

・２０・紫杉醇前药的开发与临床研究进展王清江紫杉醇（ＰａｃｌｉｔａｘｅＬＴａｘ０１），紫杉一ｌｌ一烯一９一酮，５Ｂ环氧化一ｌ。

２ａ，４，７Ｂ，１０ｆｔ，１３ａ一六羟基＿４，１０一二乙酸酯一２一苯甲酸酯一Ｂ［（２’Ｒ，３’Ｓ）一Ｎ一苯甲酰一３’一苯基异丝氨酸酯］，分子式ｃ卿Ｈ乱ＮＯｍ相对分子质量为８５３．９，是从太平洋杉树Ｔａｘｍｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ的树皮中分离得到的一种微管稳定剂【ｌ】．对多种癌症具有明显的治疗作用。

１９９２年以来，美国食品药物管理局（ＦＤＡ）相继批准紫杉醇用于治疗卵巢癌、乳腺癌、ｑ乍／ｌ，细胞肺癌以及与艾滋病有关的癌症，目前在美国的销售额已居同类药物首位。

是一种不可多得的抗肿瘤药物，有着良好的应用前景。

１紫杉醇的作用机制紫杉醇抗癌机制是通过与Ｂ一微管蛋白Ｎ端第３ｌ位氨基酸和第２１７—２３１位氨基酸结合。

促进微管蛋白聚合，抑制其解聚．将细胞周期阻断于Ｃ４Ｍ期，从而导致癌细胞的死亡。

研究表明紫杉醇抗癌还有其他机制。

比如紫杉醇诱导巨噬细胞中肿瘤坏死因子吨和白细胞杀菌素一ｌ的表达【纠，激活Ｍａｐ－２激酶。

促进酪氨酸磷酸化。

此外，紫杉醇诱发癌细胞凋亡的报道也受到广泛关注。

由于微管除了在有丝分裂中的作用外，在细胞增殖过程调节中还有很多作用，所以紫杉醇在癌症化学疗法以外的其他治疗领域中也会有应用。

比如最近发现紫杉醇能抑制ＣＰＫ小鼠的先天性聚囊肾病（ＰＫＤ）的发展，这预示紫杉醇有可能对人类的ＰＫＤ也有治疗作用。

２紫杉醇临床应用现状尽管紫杉醇具有结构新颖、作用机制独特、活性强、抗癌谱广等突出的优点，但它也存在一些缺陷，一是来源有限，很大程度上限制了它的临床应用；二是在水中的溶解度极低，只有０．２５斗ｇ／ｍｌ，这给紫杉醇的应用带来了很大的困难。

目前，来源问题已经可以通过化学半合成、植物细胞培养等途径加以解决．而有关水溶性问题尚未取得大的突破。

临床制剂中采用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油（ＣｒｅｍｐｈｏｒＥＬ）与无水乙醇ｌ：ｌ的混合液来稳定紫杉醇，给药前用生理盐水或５％葡萄糖液稀释。

2019年12月第26卷第24期·综述·本文所研究的紫杉醇主要是从短叶红豆杉树皮中提取的具有较高抗癌活性的二萜类化合物。

紫杉醇是一种新型抗微管药物，对多种恶性肿瘤具有明显抗癌活性，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤[1-3]，疗效肯定。

但其水溶性差，在水中溶解度＜0.03g/L，因此需要在紫杉醇注射剂中加入聚氧乙烯蓖麻油及适量的无水乙醇作为增溶剂。

聚氧乙烯蓖麻油在体内降解会释放组胺导致急性超敏反应，发生概率超过40%，使得紫杉醇因严重过敏反应在临床得不到有效推广。

此外，紫杉醇作为细胞毒类药物在临床使用时，会导致严重的毒性和不良反应，如过敏反应、神经毒性、骨髓抑制、心血管毒性、肝脏毒性和脱发等。

因此，改善紫杉醇的水溶性，增加其靶向性，减轻不良反应，具有重大意义。

本文回顾和展望了紫杉醇新剂型的开发和应用，为临床合理使用紫杉醇提供新的研究方向。

1 紫杉醇的药理作用作为一种新型抗微管类药物，紫杉醇能特异性地结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块和束状，通过防止多聚化过程使微管稳定化而抑制微管网的正常重组。

纺锤体亦失去正常功能，使细胞增殖周期停止在G2/M阶段，从而最大程度限制肿瘤细胞的增殖。

在体内免疫调节方面，紫杉醇尚具有重要作用，在低剂量时对肿瘤微环境中的T 细胞、自然杀伤性细胞、树突状细胞等有调控作用[4]。

2 国内已上市紫杉醇剂型自1992年紫杉醇注射液用于临床后，为增加紫杉醇的溶解度和靶向性，降低药物的毒性反应，在紫杉醇注射液的基础上，紫杉醇酯质体及白蛋白结合紫杉醇相继在国内上市销售。

3种紫杉醇剂型在临床使用上的差异性见表1。

作者单位：310006 浙江中医药大学第四临床医学院杭州市第一人民医院药学部通信作者：郭年凤，Email:51832458@ 且复杂的紫杉烷环，环上有很多疏水的取代基，导致它成为高脂溶性化合物，几乎不溶于水。

为解决紫杉醇溶解性的问题，在其辅料中加入了聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇（1∶1，V/V）作为增溶剂，改善其溶解性。

2972009 Vol.30 No.5自1992年紫杉醇批准上市以来，其已在40多个国家获准上市，是近15～20年来肿瘤化疗领域的最重要发现之一。

作为晚期卵巢癌的二线治疗药物，以及在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗中显示令人鼓舞的疗效。

紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但在水中的溶解度很小，故临床使用时需在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL )以提高紫杉醇在水中的溶解度。

但是Cremophor EL 在体内降解时释放组胺，可导致严重的过敏反应；还可在血液中形成微小颗粒，包裹紫杉醇分子，从而影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应[1]。

有研究[2]紫杉醇新剂型及研究进展何 伍1，刘 洋2(1. 国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038；2. 武警总医院药剂科，北京 100039)摘要：紫杉醇新剂型较好地解决了紫杉醇水溶性差和辅助溶剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL )的毒性问题，临床使用均不需抗过敏预处理，并在药代、药效及毒性反应方面显示了不同的优势，具有良好的临床应用前景。

本文综述近年来研发的紫杉醇新剂型及其临床应用进展。

关键词：紫杉醇；进展；剂型中图分类号：R979.1 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2009)05-0297-04收稿日期：2008-12-25；修回日期：2009-02-26作者简介：何 伍，副主任药师，主要从事化学药物药学审评。

Progress of clinical research and new formulations of paclitaxelHE Wu 1, LIU Yang 2(1. Center for Drug Evaluation, State Food and Drug Administration P .R.C., Beijing 100038;2. Department of Pharmacy, General Hospital of the People's Armed Police, Beijing 100039)Abstract: The results of preliminary study show that these formulations can increase the solubility of paclitaxed in water or decrease adverse reactions of the Cremophor EL. These formulations can avoid anti-allergy pretreatment in clinic and improve the advantage in pharmacokinetic, pharmacodynamics or toxicity. These formulations give a good perspective in clinical development. This article reviewed the development of some new formulations and clinical application of paclitaxel in recent years.Key Words: paclitaxel; progress; formulations发现，Cremophor EL 可溶解PVC 输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起严重的毒性反应，从而影响传统紫杉类药物的安全应用。

天然药物紫杉醇的研究进展王俊松【摘要】紫杉醇作为天然植物化学抗癌药物,被称为"晚期癌症的最后一道防线".目前紫杉醇的研究合成工作已经取得较大进展,生物合成、真菌发酵、植物组织细胞培养等现代生物技术手段逐渐进入大众的视野.它复杂的化学结构,显著的生物活性,独特的作用机理,匮乏的自然资源等受到了各个研究行业的普遍关注.【期刊名称】《化工中间体》【年(卷),期】2018(000)001【总页数】2页(P168-169)【关键词】紫杉醇;天然药物;抗癌【作者】王俊松【作者单位】大连市第十一中学辽宁 116031【正文语种】中文【中图分类】R1.紫杉醇的结构特点紫杉醇（taxol），又称作红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是从红豆杉的树皮、树根和枝叶中提取出的一种化合物，是第一个获得FDA批准的第一个天然植物化学药物，被认为是已发现的功效最显著的天然抗癌药物。

紫杉醇为白色结晶性粉末，具有高度的亲脂性，不溶于水，易溶于甲醇、丙酮等有机溶剂。

如图1所示，紫杉醇的分子式为C47H51NO14，基本骨架为三环二萜，有11个手性中心、高度官能团化的6-8-6-4四环结构和一个异丝氨酸侧链。

图1 紫杉醇分子结构式目前，从植物中提取的抗肿瘤要素有4种：紫杉醇、长春花碱、喜树碱和秋水仙素。

后三者在抗癌作用机制中，主要是起到了阻止微管聚集的作用，而紫杉醇却恰恰相反，它能够加速微管蛋白合成微管的过程，并会结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。

因此，紫杉醇的抗癌活性主要表现在两个方面：紫杉醇可以迅速“冻结”癌细胞中有丝分裂的纺锤体。

从而使肿瘤细胞停止无限分裂；另外，紫杉醇会促使巨噬细胞释放能够杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞迁移的有效因子。

临床研究表明，紫杉醇作为抗癌药物治疗卵巢癌，其有效率可以达到36%；治疗乳腺癌，其有效率甚至高达65%。

因此有人认为紫杉醇的第一适应症是转移性卵巢癌,而第二适应症是难治性的转移性乳腺癌。

紫杉醇抗肿瘤药物的研究进展作者：顾学锋(温州大学瓯江学院浙江温州325035)摘要：紫杉醇是一种具有独特结构和独特作用机稍的抗肿瘤药物，该药是从红豆杉属植物紫杉中提取并开发利用的天然广谱抗癌新药。

紫杉醇可以有效的杀除肿瘤细胞，是抗肿瘤药物中的主力军。

关键词：紫杉醇抗肿瘤构效关系化学合成临床不良反应展望紫杉醇是从紫杉树皮中所提得。

1971年由Wani等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。

于1992年美国FDA批准上市，已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。

它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处，被称癌症化疗上的新突破。

目前由美国时美施贵宝药厂制造的紫杉醇，其商品名称为泰素(mxoLTAX)。

化学名为Paelitaxel、10一DeaeetylaxoI，其分子式为C47H51NO14。

分子量为853．918，熔点为213-216℃。

紫杉醇具有高度亲脂性，不溶于水，血浆蛋白结合率89％一98％，终末半衰期平均值为5.3-17．4h,主要经肝脏代谢,肾脏清除仅5％。

紫杉醇的作用机理,在正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡，随后形成24nm的微管束，继而进入细胞增殖过程。

紫杉醇主要与B蛋白N端第31位氨基酸和第217～231位氨基酸结合，促进微管蛋白聚合和微管装配，防止解聚，使微管稳定，形成22nm的微管束，使得细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝。

由于缺失了细胞周期检验点，癌细胞不能进入细胞周期，停止在G2期和M期，最终导致癌细胞的死亡。

1.我国红豆杉品种及分布情况简介［2］全世界的红豆杉根据生长地域和生物学特性可分为11个种类，我国有4个种类和一个变种。

1）东北红豆杉主要分布在吉林长白山和黑龙江一带，辽宁东部山区也有少量分布。

2）云南红豆杉主要分布在滇西与地洲的16个县，总面积约九万平方公里。

其特点是分布广、生长分散、无纯木林，多为林中散生木。

3）西藏红豆杉主要分布在云南西北部、西藏南部、和西南部。

硅霜加减中药泡洗在白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经毒性的临床护理观察摘要：目的观察硅霜加减中药泡洗治疗白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经毒性的临床疗效。

方法对我院50例应用白蛋白结合型紫杉醇治疗后出现周围神经毒性的患者，以硅霜加减中药处方泡洗治疗12d。

观察患者治疗前后周围神经毒性分级变化情况，治疗前后KPS评分变化，患者周围神经毒性分级变化达到“治愈/有效”标准的时间中位数以及不良反应发生情况。

结果 50例周围神经毒性分级：治疗前为Ⅰ级13例（26.0%）、Ⅱ级21例（42.0%）、Ⅲ级16例（32.0%），治疗后0级17例（34.0%）、Ⅰ级16例（32.0%）、Ⅱ级12例（24.0%）、Ⅲ级5例（10.0%），治疗前后的差异性具有统计学意义（P<0.05），且治疗后周围神经毒性呈现普遍减轻。

治疗后患者周围神经毒性分级变化显示治愈17例（34.0%），有效26例（52.0%），无效7例（14.0%），总体有效率为86.0%。

50例KPS评分治疗前为（73.2±5.2分），治疗后为（81.9±6.2分），治疗后较治疗前提高（P<0.05）。

治疗后患者KPS评分变化显示：提高38例（74.0%），稳定10例（20.0%），总有效率为74.0%。

50例中有43例在硅霜加减中药泡洗临床护理过程中达到“治愈/有效”评分标准，达到“治愈/有效”的时间中位数为（7.3±1.9d）。

所有患者在护理过程中未见不良反应发生。

结论硅霜加减中药泡洗治疗白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经毒性具有较好的临床疗效。

关键词：硅霜；中药泡洗；周围神经毒性；临床疗效Abstract:Objective To observe the clinical effect of the treatment of albumin binding paclitaxel induced peripheral neurotoxicity with silicon cream and traditional Chinese medicine. Methods 50 patients with peripheral neurotoxicity after treatment with albumin binding paclitaxel in our hospital were treated with siliconcream and Chinese medicine for 12 days. The changes of peripheral neurotoxicity grade, KPS score, median time of reaching the "cure / effective" standard and the occurrence of adverse reactions were observed before and after treatment. Results before treatment, there were 13 cases (26.0%) of grade I, 21 cases (42.0%) of grade II and 16 cases (32.0%) of grade III. after treatment, there were 17 cases (34.0%) of grade 0, 16 cases (32.0%) of grade I, 12 cases (24.0%) of grade II and 5 cases (10.0%) of grade III. The difference was statistically significant (P < 0.05), and the peripheral neurotoxicity was generally alleviated after treatment. After treatment, 17 cases (34.0%) were cured, 26 cases (52.0%) were effective, and 7 cases (14.0%) were ineffective. The overall effective rate was 86.0%. The KPS score of 50 c ases was (73.2 ± 5.2) before treatment and (81.9 ± 6.2) after treatment, which was higher than that before treatment (P < 0.05). After treatment, KPS score of 38 cases (74.0%) was improved, 10 cases (20.0%) was stable, and the total effective rate was 74.0%. Among the 50 cases, 43 cases reached the "cure / effective" score standard in the clinical nursing process of silicon cream plus or minus Chinese medicine bubble washing, and the median time to achieve "cure / effective" was (7.3 ± 1.9d). No adverse rea ctions occurred in all patients during the nursing process. Conclusion the treatment of peripheral neurotoxicity induced by albumin binding paclitaxel with silicon cream and traditional Chinese medicine has good clinical effect.Key words: silicon cream; traditional Chinese medicine bubble washing; peripheral neurotoxicity; clinical efficacy白蛋白结合型紫杉醇是一种新型的紫杉醇制剂，主要以人白蛋白作为药物载体，通过高压振动复合形成的一类紫杉醇纳米制剂，具有较高的药物靶向性，同时大大避免了过敏反应的出现[1]，是目前治疗消化道肿瘤（中后期）化疗过程中的基础用药之一。

紫杉醇新剂型研究现状俞迪佳【摘要】紫杉醇是近几年来被广泛应用于临床的新型广谱抗肿瘤药物,但由于其水溶性差,传统注射剂把紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇混合溶媒中增加水溶性,但聚氧乙烯蓖麻油在体内会产生毒副作用.用普通载体或修饰和改性的载体载药可以显著增强紫杉醇的药效或降低毒副作用,也可对紫杉醇进行改性和结构修饰以增加其水溶性,降低紫杉醇的毒副作用.本文对紫杉醇的应用现状、不良反应和紫杉醇新剂型进行综述.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2010(029)009【总页数】3页(P557-559)【关键词】紫杉醇;脂质体;纳米粒【作者】俞迪佳【作者单位】苏州卫生职业技术学院药学教研室,江苏,苏州,215009【正文语种】中文【中图分类】R944紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol)是一种三环二萜类化合物,最早由Wani等从短叶红豆杉的树皮中分离并确定其化学结构[1],对多种肿瘤细胞模型有特殊疗效。

20世纪70年代末期,自紫杉醇独特的抗肿瘤机制被发现以来,紫杉醇得到了世界各国研究人员的重视。

由于紫杉醇在水中极难溶(＜0.004mg◦mL-1),影响了其临床应用和剂型的开发,因此传统的紫杉醇制剂将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)与无水乙醇混合溶媒中以增加其水溶性,由于聚氧乙烯蓖麻油可引起严重过敏反应及神经毒性等不良反应,限制了其临床应用的安全性和有效性。

紫杉醇作为抗癌药物,虽然其抗癌活性好,但是与其他抗癌药物一样,对药物作用部位选择性差,对正常细胞的识别能力低,造成其副作用增大。

纳米粒和脂质体是目前认为比较理想的靶向剂型,它们能提高药物的作用部位,增强癌细胞的识别能力,因此目前有大量关于紫杉醇纳米粒和脂质体的研究,同时也有很多合成紫杉醇衍生物,试图增大紫杉醇水溶性的研究。

本文就此概述如下。

1 紫杉醇临床应用现状与不良反应1.1 紫杉醇临床应用现状紫杉醇目前被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、食管癌、前列腺癌等多种癌症。

据世界卫生组织统计，全世界平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例870万例，且数字还在逐年增加。

国内情况也基本如此，近20年恶性肿瘤在死因中的构成比已由12．6％升至17．9％。

因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视[1]。

紫杉醇（paclitaxel ）是WANI 等[2]1971年从短叶红豆杉（taxus drevifolia ）的树皮中分离得到的一种天然抗肿瘤药物，广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗，但紫杉醇水溶性极低，口服几乎不吸收。

临床应用的主要是紫杉醇注射液。

概况目前，紫杉醇有3种制剂应用于临床。

一种是聚氧乙烯蓖麻油－无水乙醇（1∶1）的静脉注射液，该注射液可增加紫杉醇溶解度。

聚氧乙烯蓖麻油已被证明会导致严重的过敏反应、神经毒性、肾毒性和低血压等。

此外，聚氧乙烯蓖麻油还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，降低抗肿瘤效果[3]。

另一种紫杉醇制剂Abraxane ，是紫杉醇纳米－清蛋白[收稿日期]2009－12－25[接受日期]2010－04－12[作者简介]雷景邦（1985—），男，江西南昌人，硕士研究生，主要从事新药的研制与开发工作。

E－mail ：lei＿jingbang＠163．com [通讯作者]刘旭海。

E－mail ：lxh007jz＠sina．com［文章编号］1007－7669（2010）06－0406－04注射用紫杉醇纳米制剂的研究进展雷景邦1，刘旭海2，万瑾瑾1，叶民珠1，邹富有1（1．江西中医学院，江西南昌330004；2．江西江中药业股份有限公司，江西南昌330096）［关键词］紫杉醇；抗肿瘤药；纳米制剂［摘要］紫杉醇广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗。

传统的紫杉醇制剂生物利用度低，临床应用有限。

纳米给药系统是现代药物制剂的研究热点，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的纳米新剂型。

探析紫杉醇药物制剂的研究进展陈康【期刊名称】《《黑龙江医药》》【年(卷),期】2019(032)006【总页数】3页(P1390-1392)【关键词】紫杉醇; 药物制剂; 抗肿瘤【作者】陈康【作者单位】天津海滨人民医院药械科 300280【正文语种】中文【中图分类】R979.1紫杉醇因具有抗肿瘤活性的特点，目前已成为临床治疗乳腺癌与卵巢癌的常用药物，其抗肿瘤作用主要是通过加快微管蛋白聚合的抑制与解聚速度[1]，确保微管蛋白处于稳定状态中，避免细胞在有机分裂过程中形成纺锤丝、纺锤体，进而对细胞的增值与分裂产生抑制作用，以实现抗肿瘤的目标。

然而，据药理研究结果显示，紫杉醇因溶解度相对较低，用于治疗后极易在肝脏中进行代谢，并且被P-糖蛋白排出细胞外，故紫杉醇生物利用度较低，无法充分发挥抗体内肿瘤活性的作用。

近些年，医学领域经不断研究与实践后将紫杉醇制成注射制剂，应用非小细胞肺癌与转移性乳腺癌患者治疗中已取得理想成效[2]，但因费用昂贵，医学领域不断研发出紫杉醇胶束、纳米粒等新型给药系统，故本文注重介绍紫杉醇的新型给药系统。

1 紫杉醇抗癌活性的探索1967年，Wani博士与Wall博士在研究中发现紫杉醇粗提取物具有抗恶性肿瘤的效果，经过不断地研究与实践发现紫杉醇对KB细胞具有一定的毒性[3]。

1975年，研究发现紫杉醇不仅对黑色素瘤可发挥较强的活性，而且在结肠癌、乳腺癌与支气管癌等中均具有较强活性，随后经过大量研究文献的报道，紫杉醇作为新型肿瘤化疗药物已成为医疗领域工作者的研究焦点。

2 紫杉醇抗癌机制的探索微管蛋白与细胞有丝分裂具有密切的关系，并且在所有真核细胞中均可发现微管蛋白的存在。

例如，在哺乳动物中α-微管蛋白与β-微管蛋白的数量不低于6种，虽然这些微管蛋白非常相似，但类型不同，基因编码也各不一致。

同时，它们可经可逆性聚合活动后合成微管染色体，在有丝分裂结束后重新解聚成新的微管蛋白。

据研究表明，紫杉醇是第一种可与微管蛋白合体互相发挥作用的药物，并且紫杉醇可与微管紧密结合后呈现稳定的状态，即便是在缺乏GTP的情况下，紫杉醇也可促使微管蛋白有机聚合。

抗癌药物紫杉醇剂型的研究进展抗癌药物紫杉醇剂型的研究进展 2011年第18期科技程向导?高教论述?抗癌药物紫杉醇剂型的研究进展于利成李洪飞(中国矿业大学化工学院江苏徐州221116)【摘要】紫杉醇是一种广谱抗癌药物,由于其独特的作用机制而成为目前三大抗癌药物之一.但是由于自然界中紫杉醇的含量极少,因而它的合成显得极为重要.本文对紫杉醇的发现历史,作用机制,剂型研究作了综述,并对现在的研究工作做了总结和展望.【关键词】紫杉醇;作用机制;合成;研究进展O.引言全世界6O亿人口中.每年约新增800万癌症患者.600多万人死于癌症.几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡癌症严重地威胁着人类的生命和健康,因此寻找有效的抗癌药物成为研究的热点.抗癌药物的研发是当今的一个世界课题.特别是从天然产物中筛选抗癌新药.已成为抗癌药物研发的热点紫杉醇(Paclitaxe1)是从红豆杉科红豆杉属植物中提取得到的二萜类化合物.是过去数十年里发现的最好的天然抗癌药物之一.其独特的药理作用成为继阿霉素和顺铂后的热点抗癌新药.是一种新型的微管稳定剂,具有独特抗癌活性.本文对抗癌药物紫杉醇的发现,作用机制以及最新研究进展作一综述总结.并对其研究作一展望 1.紫杉醇的发现紫杉醇(Paclitaxe,Tax01.TAX)最初是南美国科学家Wall和wIdni 于1971年从太平洋短叶红豆杉(Taxusdrevifolia1的树皮中提取分离得到的.后由AlbertEinstein医学院的生化教授Schiff和Horwitz报道其独特作用后被广泛重视的一种天然活性产物:四环二萜类生物碱, 紫杉醇.根据现有资料表明,紫杉醇不仅在植物中的含量极少.且其植物来源也仅限于红豆杉属而且紫杉醇的水溶性很芳因此人体吸收效果并不理想2.紫杉醇的抗癌机制紫杉醇的作用机制独特且十分复杂.现在普遍认同的主要为:第一.微管解聚稳定机制.通常认为.有丝分裂过程中需要胞质微管解聚以形成纺锤体微管.紫杉醇能抑制有丝分裂.能通过结合到游离微管蛋白而诱导和促使微管蛋白装配成稳定微管.同时抑制已形成微管的解聚,使维管束不能与微管组织中心互相连接.将细胞周期阻断.导致有丝分裂异常或中.从而破坏细胞有丝分裂和分裂期间功能所必需的微管系统动态再生,使癌细胞复制受到阻断而死亡:第二,免疫机制. 紫杉醇与细菌性酯多糖(LPS)有相似作用.能激活巨噬细胞.导致肿瘤坏死因子TFN—a受体的减少以及TFN—a的释放.对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用.目前国外已对银屑病等的治疗进入二期临床研究,提示紫杉醇可产生免疫活性调节体内免疫功能:第三.诱导细胞凋亡.紫杉醇可作用于细胞凋亡受体途径的Fas/Fas1通路.或激活半胱氨酸一天冬氨酸蛋白酶家族(cysteiny/aspartateproteases.easpaSeS),诱导细胞凋亡:第四,抑制肿瘤细胞迁移用紫杉醇处理过的鼠成纤维细胞只能产生扁平足状突起和丝状假足.不能移动3.紫杉醇的剂型研究紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性.但在水中的溶解度很小.故临床使用时需在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油fcremophorEL)以提高紫杉醇在水中的溶解度但是这些表面活性剂都有严重的国民反应和致毒效应.从而影响传统紫杉类药物的安全应用为解决紫杉醇的水溶性问题.许多研究在进行其构效关系探索的同时.研发了一系列新剂型3.1紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体可避免聚氧乙烯蓖麻油复合溶媒带来的不良反应脂质体制剂静脉给药的紫杉醇最大耐受量可达200mg/kg.而普通注射制剂紫杉醇的最大耐受量仅为30mkg,与普通注射制剂相比,脂质体的抗肿瘤活性相似,但毒性明显较低3.2纳米紫杉醇纳米粒目前多采用生物可降解的新型共聚物作为制备材料.用聚乙二醇fPEG),聚乙烯醇fPVA),聚维酮,肝素,人血白蛋白,唾液酸及神经节苷酯等进行修饰,达到长循环目的.试验表明无过敏反应发生, 毒性表现主要为神经毒性,肌肉痛等.耐受性良好3-3聚合物胶束剂型近年来由两亲嵌段共聚物制备的聚合物胶束给药系统受到r广泛的关注,并成为紫杉醇药物输送领域最重要的发展方向之一该剂型具有如聚合物胶束小粒径f 一般小于200nlr1),在人体血液中的长循环和肿瘤组织血管内皮具有高渗透性和高滞留性及被动靶向作用等优点.3.4微乳紫杉醇属一种水不溶性药物.单纯口服其生物利用度几近于零微乳作为药物载体.兔口服生物利用度达到22.4%.则为开发人的口服给药途径提供了依据中国科学院长春应用化学研究所开发出一种高分子键合药.该键合药在水介质中能够自组装成稳定的纳米胶束. 进而制成水溶性的纳米冻干粉针剂.能够注射或点滴.该药从根本上解决紫杉醇的过敏反应问题.有望代替目前IJ缶床使用的紫杉醇剂型由于采用化学方法将药物分子共价连接在载体高分子上.该剂型又成功地避免了其它物理包裹型胶束的初期突释现象3.5其他除上述外,还有微球,聚酯微粒,环糊精包合物,磁性非离子表面活性剂泡囊以及前体设计等方法.其中前体设计也是改善紫杉醇药物活性与毒性的有效方法.通过分子修饰以及官能团转化.可以有效的降低其过敏性和毒性.也可以有效提高其药效和水溶性.在此本文就不做赘述相信在不久的将来.抗癌药物紫杉醇的研究将会越来越完善.4.结语紫杉醇作为癌症治疗的主要药物.其药效以及毒性尤为重要笔者认为,紫杉醇接下来的研究应注重以下几点:(1)合成效率的提高. 可通过简化合成路线以及寻找更高效的催化剂等.尽快达到工业合成的水平;(2)剂型的研究,目前紫杉醇为人体吸收的方式依旧较为单一,应该发展皮肤吸收等新型荆型,提高紫杉醇为人体的吸收效率: (3)衍生物研究,通过对母体的分子修饰,可以大大降低其过敏反应以及毒性,也可以大大提高其药性和溶解度.因此对其的分子修饰改造是尤为重要的.癌症至今依旧是人类的三大杀手之一.每年全世界因而癌症死亡的人不计其数.因而对抗癌新药的研究刻不容缓,作为目前抗药一线治疗药物紫杉醇.依然存在许多弊端.但是相信在全世界的共同努力下,抗癌药物的研究定会越加完善.f参考文献】[1]邓寒霜.李筱玲.利用生物技术生产紫杉醇的研究进展m商洛师范专科学校 ,2006,2(6):20[2]史清文,李力更,等.抗癌药物紫杉醇研发历程的思考与分析IJI.医学与哲学(人文社会医学版),2010,6,31(6,406). [3]肖颖,赵冬,王刚,等.紫杉醇生物合成途径及其相关酶的研究进展『J]河南师范大学(自然科学版).2006,30(3):2.[4]李改莲,罗素琴,等.紫杉醇的药理作用及研究进展『J].内蒙古中医药,2006,(6) [5]孙浩岩,黄兴富,等.具有实用价值紫杉醇半合成路线概述巾国民族民间医药,2010,(2010)13--0026—02.[6]何伍,刘洋.紫杉醇新剂型及研究进展fJ].世界临床药物,2009,30(5). [7]宣坚钢.紫杉醇前体药物及其研究进展『Jll世界临床药物,2009,30(1o).。

天然药物紫杉醇的研究进展摘要：本文简单介绍了紫杉醇，并综合评价了近年来紫杉醇的临床治疗、生产方法,为进一步的深入研究提供依据。

关键词：紫杉醇癌症合成Abstract:In this article,a introduction of paclitaxel were made ,and paclitaxel’s recent world researches on clinical treatment and production were reviewed,which will provide the basis for further studies.Keyword:Paclitaxel Anti-tumor Microbial Production恶性肿瘤是目前危害人民生命和健康的严重疾病之一，而化学合成的抗癌药多半也对人体正常细胞产生毒副作用，因此从天然动、植物中寻找毒性低、疗效高的抗癌活性成分仍是近年来国内、外科学工作者研究的热点之一。

以美国国立癌症研究所为首的一批科学家历时30余年，耗资数百亿美元，筛选了数十万个植物提取物，虽然其间不乏象长春碱、长春新碱、秋水仙碱、美登木素、三尖杉醋碱等天然产物作为抗癌药物推向临床，但癌症依然是仅次于心脏病的第二大死因。

于是一批又一批的科学家依旧为赢得抗癌斗争而不懈努力。

近年来，我国紫杉醇便是近几年从天然产物中开发的一种新型抗癌药物 ,被认为是抗癌制剂中的“今日之星”。

紫杉醇被当今世界上公认为广谱、活性最强的抗癌药物，尤其是对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊的疗效，它的问世被誉为90年代国际上抗癌药三大成就之一。

紫杉醇是70年代由Wani等人从短叶红豆杉Taxus brevifolia Nutt.树皮中提取分离出来的一种结构复杂的二萜类化合。

红豆杉属植物在全世界存在有11种，由于紫杉醇抗癌作用的发现，使得该属植物成为天然产物化学家的研究热点，迄今为止共计分离出170多种紫杉醇的类似物，仅在近6年间就分离出115种。

紫杉醇新型制剂及临床研究进展徐佳茗;夏学军;刘玉玲【摘要】紫杉醇是一种临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物,其独特的阻碍微管蛋白解聚的作用机制使其对多种实体瘤具有良好的疗效。

但由于紫杉醇的水溶性极低,早期上市的传统制剂采用了高浓度的聚氧乙烯蓖麻油( Cremophor EL)作为增溶剂,后者易引发一系列过敏反应,用药前需进行脱敏处理,严重限制了紫杉醇的临床使用,同时给患者带来极大的痛苦。

不含Cremophor EL的紫杉醇新制剂的开发多年来持续受到国内外的广泛关注,其中成功上市的有紫杉醇脂质体(力扑素®)、注射用白蛋白结合型紫杉醇( Abraxane®)和紫杉醇聚合物胶束Genexol®-PM,进入Ⅰ~Ⅲ期临床研究的有脂质体LEP-ETU、阳离子脂质体EndoTAG®-1、胶束化纳米粒NK105和新型口服制剂DHP107。

本文对上述新型制剂的特点及临床研究进展进行回顾和综述。

%Objective Paclitaxel is a widely used broad spectrum antitumor drug in clinical treatment. Its spe-cific mechanism of anti-cancer,which is inhibiting depolymerization of microtubules,makes it efficient in various solid tumors. However,Cremophor EL has always been used as solubilizer in the market because of the poor aqueous solubil-ity of paclitaxel. Premedication to prevent a series of side effects caused by Cremophor EL is necessary,which has se-verely restricted the use of paclitaxel and brought patients great suffering. Recently,various new formulations of paclita-xel without Cremophor EL have been developed and have been given widespread attention at home and abroad for years. Among them,liposomal paclitaxel formulation ( Lipusu® ) and albumin-bound paclitaxel ( Abraxane® ) have al-ready been on themarket,meanwhile,other formulations,such as paclitaxel encapsulated in liposomes (LEP-ETU), cationic liposomes (EndoTAG®-1),polymeric micelles (Genexol®-PM) or micellar nanoparticles (NK105) and oral paclitaxel formulation (DHP107),are being studied in Phase Ⅰto Phase Ⅲ. In th is article,the characteristics and re-search advances of these formulations of paclitaxel are reviewed.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2016(019)004【总页数】8页(P510-517)【关键词】紫杉醇;脂质体;白蛋白结合型紫杉醇;阳离子脂质体;聚合物胶束【作者】徐佳茗;夏学军;刘玉玲【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，“药物传输技术及新型制剂”北京市重点实验室，北京100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，“药物传输技术及新型制剂”北京市重点实验室，北京100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，“药物传输技术及新型制剂”北京市重点实验室，北京100050【正文语种】中文*通信作者紫杉醇具有独特的抗肿瘤作用机制，在细胞内与微管蛋白结合并促进其聚合，阻碍微管蛋白解离，从而使细胞有丝分裂阻滞在G2/M期，促进肿瘤细胞的凋亡[1]。

紫杉醇制剂研究进展唐富山1,焦海胜2,原凌燕1,朱峰梅3,李红卫2(11金川集团公司医院,甘肃金昌　737100;21兰州大学第二医院药剂科,甘肃兰州　730030;31甘肃省医疗器械质量监督检验站,甘肃兰州　730030) 紫杉醇(Paclitaxel,Taxol,TA X)是由Wani和Wall等最早从太平洋红豆杉(Taxus bravifolia Nutt)的树皮中提取得到的一种四环二萜类化合物[1]。

TAX具有稳定微管并促进其聚合和组装的独特作用。

临床用其注射液治疗转移性卵巢癌和乳腺癌效果较好,特别是对顺铂耐药或未控制的卵巢癌亦有效,对食道癌和肺癌也有一定疗效。

被誉为20世纪后叶抗肿瘤药物研究的最大发现[2]。

但由于:(1)TAX药源紧张[3];(2)TAX的水溶性低,口服生物利用度差;(3)现有TA X注射液的不良反应:易引起过敏反应,中性粒细胞减少,骨髓抑制及室性心律不齐等,人们广泛开展了TA X制剂的研究。

本文主要从提高水溶性、增加靶向性等角度概述TA X制剂研究的进展。

1　水溶性制剂由于TAX本身几乎不溶于水(溶解度只有0125μg・mL-1),在体内利用率低,故现行临床使用的紫杉醇注射液(Taxol R)中的TAX是靠聚氧乙烯蓖麻油(Cremop hor EL)与脱水乙醇以1∶1的混合液来稳定和溶解,浓度为6mg・mL-1,使用前用生理盐水或5%葡萄糖稀释到最终给药体积。

这种药物载体会引发一些副作用,其中包括严重的过敏反应,故在给药前病人需预先进行抗敏处理[4]。

提高TAX在水中的溶解度、减少制剂中Cremo2 p hor EL的用量是目前TA X制剂所要解决的重大问题。

人们首先考虑到在TA X的2′2和72位连接上一些水溶性集团制成TAX的前药,以提高TAX 的水溶性[5,6]。

TA X的前药在生理条件下水解释放出TA X。

但水溶性前药一般不稳定,在一定程度上还会影响TA X的药效,因而还没有正式商品化。

有关紫杉醇的两种合成方法及检测技术的研究进展摘要：紫杉醇是治疗癌症的有效药物之一，在临床上广泛应用，但是由于其天然原料从红豆杉的树皮中提取，由于其生长在海拔2500-3000米的深山密林中，成材需50-250年，而1千克100年树龄的树皮，仅仅能获得50毫克～100毫克的紫杉醇，且分离技术复杂，因而导致其价格昂贵，普通患者难以消费。

本文针对于它的两种合成方法——全合成法和生物合成法进行了较为全面的概述，并对其检测方法进行了简要的介绍。

关键词：紫杉醇、全合成法、生物合成法1.前言近几十年来，恶性肿瘤已经发展成为严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。

癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。

因此，世界卫生组织（WHO）和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。

目前，有关于癌症的治疗方法有如下几种：传统疗法、手术治疗、药物治疗、放射治疗、替代疗法、物理疗法、精神疗法、细胞疗法、化疗治疗、放疗治疗、外科治疗、介入疗法、化学疗法、中医疗法、热疗等多种治疗方法，但是在实际治疗的过程中往往将多种方法结合在一起进行使用来提高疗效。

其中，在药物治疗中，从红豆杉属植物中提取出来的天然抗癌药物紫杉醇具有广谱的抗肿瘤活性，尤其对卵巢癌和转移性乳腺癌有显著的疗效,在世界各国均为医院首选的抗肿瘤药物[1]。

而紫杉醇独特的抗癌活性机制在于它属于有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素,不但能抑制细胞的有丝分裂、纺锤体和纺锤丝的形成,从而阻止癌细胞的繁殖,而且能通过诱导和促进微管蛋白的聚合和装配,阻止微管发生解聚,使微管稳定,因而对于许多耐常规化疗药物的肿瘤有活性,应用前景十分广阔[2]。

本文将进行紫杉醇的全合成和生物合成方法进行简要的概述，同时也对其样品中的产物检测方法进行了简单的介绍，并通过比较来找到更加高效的合成方法。

2. 紫杉醇的全合成方法由于紫杉醇这一天然分子中原子数目众多，并且成键方式多样，使得它的合成极其具有复杂性和挑战性，并成为有机合成化学家所面临的共同难题，在全世界共有40多个第一流的研究小组从事于紫杉醇的全合成工作。

紫杉醇口服制剂的研究进展目录一、内容描述 (2)1.1 紫杉醇的药理作用 (3)1.2 紫杉醇口服制剂的研发意义 (4)二、紫杉醇口服制剂的药效学研究 (4)2.1 紫杉醇口服制剂的药效学评价方法 (6)2.2 不同紫杉醇口服制剂的药效学比较 (7)三、紫杉醇口服制剂的药代动力学研究 (8)3.1 紫杉醇口服制剂的吸收与分布 (9)3.2 紫杉醇口服制剂的代谢与排泄 (10)3.3 紫杉醇口服制剂的药代动力学模型 (12)四、紫杉醇口服制剂的制剂学研究 (13)4.1 紫杉醇口服制剂的处方筛选与优化 (14)4.2 紫杉醇口服制剂的制备工艺 (16)4.3 紫杉醇口服制剂的稳定性研究 (17)五、紫杉醇口服制剂的临床研究 (18)5.1 紫杉醇口服制剂在肿瘤治疗中的应用 (20)5.2 紫杉醇口服制剂的安全性评价 (21)5.3 紫杉醇口服制剂的临床应用前景 (22)六、紫杉醇口服制剂的最新进展 (24)6.1 新型紫杉醇口服制剂的研发动态 (24)6.2 紫杉醇口服制剂与其他药物的联合应用 (25)6.3 紫杉醇口服制剂的国际化进展 (27)七、结语 (28)7.1 紫杉醇口服制剂研究的总结 (29)7.2 对未来紫杉醇口服制剂研发的展望 (30)一、内容描述紫杉醇的基本信息：介绍紫杉醇的化学结构、性质及其在临床上的广泛应用，特别是在癌症治疗领域的重要性。

紫杉醇口服制剂的研究背景：概述紫杉醇口服制剂的研究意义，如提高患者用药的便利性、改善紫杉醇静脉注射带来的不良反应等。

口服制剂的研究进展：详细介绍紫杉醇口服制剂在研发过程中的最新成果，包括制剂工艺的优化、新型给药系统的开发、药物吸收与生物利用度的提升等方面的研究进展。

药效学与药动学研究：阐述口服紫杉醇制剂在体内的药效学特点，包括其抗癌作用机制、药物动力学特性等，并探讨其与注射剂的差异。

安全性与耐受性评价：分析口服紫杉醇制剂在临床前和临床试验中的安全性数据，包括不良反应的类型和程度，以及与其他治疗手段的联合使用对安全性的影响。

紫杉醇新剂型的开发及临床研究进展
张晓静;张频
【期刊名称】《癌症进展》
【年(卷),期】2007(5)1
【摘要】紫杉醇广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗.但由于其难溶于水,需溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)与无水乙醇混合溶媒中增加水溶性,而cremophor EL在体内降解时释放组胺,导致不同程度的过敏反应,亦可引起神经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改变而加重紫杉醇的外周神经毒性.为降低毒性,提高其疗效,近年来临床上陆续开发了紫杉醇的新剂型,其中不含聚氧乙烯蓖麻油注射紫杉醇白蛋白纳米混悬液(ABI-007)已在欧美上市,具有不用抗过敏预处理、疗效较好、毒性较低等特点;现正在国内进行临床研究我国研发的紫杉醇脂质体已开始在临床应用而紫杉醇的前体药物(DHA-PTX)和聚合物剂型genexol-PM及xyotax也正在临床前和临床Ⅰ～Ⅲ期研究中,显示了良好的前景.本文就紫杉醇的作用机制,不良反应及新制剂的开发和应用进行回顾和综述.
【总页数】8页(P66-72,98)
【作者】张晓静;张频
【作者单位】中国医学科学院,中国协和医科大学,肿瘤医院内科,北京,100021;中国医学科学院,中国协和医科大学,肿瘤医院内科,北京,100021
【正文语种】中文
【中图分类】R2
【相关文献】
1.紫杉醇新剂型的研究进展 [J], 陈孟夏;尹登科;梁杰;李珊珊;彭代银
2.紫杉醇新剂型——紫杉醇脂质体(力扑素)临床应用观察 [J], 刘斌
3.紫杉醇新剂型的研究进展 [J], 张倩雯
4.紫杉醇新剂型研究进展 [J], 郭年凤
5.紫杉醇新剂型研究进展 [J], 郑婉榕
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