睡眠-觉醒障碍

长期晚睡晚起可能是患上了“睡眠- 觉醒时相延迟障碍”作者：张雯静来源：《食品与生活》2023年第10期苏女士前段时间使用了自己存了许久的年假，这回，她算是彻底“解放天性”了。

原本就喜欢追剧的她开启了“疯狂追剧”模式，一口气下载了十几部自己心心念念想看的影视剧，买了一堆零食，除了上厕所、洗澡，几乎整天都窝在床上抱着平板电脑看剧，不分昼夜。

眼看年假“余额不足”，马上要回归工作，苏女士想要调整一下作息，恢复到假期前的状态，但这时她却发现自己无法入睡了——夜间入睡变得困难，每天几乎要到凌晨三四点才能迷迷糊糊睡着，第二天自然成了早起“困难户”。

于是，她决定对自己狠一点，设定一连串的闹钟，但即使被闹钟强行叫醒，她依然状态糟糕——眼睛睁不开、浑身乏力、刚起床就开始头晕。

年假结束回归工作后，这种状态丝毫没有改善，长期无法按时入睡的情况让苏女士深感痛苦，同事告诉她：“这是失眠，吃点安眠药就好了。

”于是苏女士在社区医院配了点艾司唑仑片，但服用后也不见效，反而依赖上安眠药了，如果不吃的话，她几乎彻夜无法入睡，第二天还要上班，这让苏女士几近崩溃。

在多次求医问诊后，苏女士终于在一家三甲医院的睡眠障碍诊疗中心弄清了自己的问题——原来，她患的并非是失眠症，而是睡眠-觉醒时相延迟障碍。

这是种什么病？苏女士此前从未听说过，一直以为只要睡不好，多半是失眠。

但医生却告诉她，虽然睡眠-觉醒时相延迟障碍与失眠同属睡眠障碍，但两者情况却完全不同。

睡眠-觉醒的周期被严重破坏相比失眠、鼾症，睡眠-觉醒时相延迟障碍可能是一种不太为人所熟知的睡眠障碍，实际上，它属于慢性睡眠紊乱的一种，是指睡眠觉醒时间通常推迟2小时及以上。

上海中医药大学附属市中医医院睡眠疾病研究所主任医师张雯静教授向我们介绍说：“大多数人常规的作息遵循‘日出而作，日落而息’的规律，身体的激素水平随着光照而变化，通常在晚上9点左右，身体会开始分泌褪黑素来帮助入睡，至次日早上7点左右，褪黑素停止分泌，皮质醇水平升高，身体逐渐清醒。

睡眠觉醒障碍诊疗规范2023版睡眠是保持健康和觉醒的积极生理过程，是人类基本的行为-生物学需要，其主要作用包括：①生态或环境裨益：睡眠提供了规律的行为静息期，使之与自然环境的昼夜交替节律相匹配。

②生理性复原：睡眠剥夺会导致糖代谢异常、胰岛素抵抗，并改变免疫功能。

反之，睡眠有助于这些功能恢复。

③优化觉醒期的神经认知及情绪功能：睡眠剥夺会导致个体机敏性、警觉性、判断力明显下降。

④学习：操作能力、视觉学习等能力在睡眠后获提高。

⑤健康与生存：长期睡眠剥夺会导致死亡。

睡眠持续时间短与肥胖、体重增加、心血管疾病具有相关性。

睡眠-觉醒障碍包括：失眠障碍、过度嗜睡障碍、睡眠相关呼吸障碍、睡眠-觉醒昼夜节律障碍、睡眠相关运动障碍、异态睡眠障碍等。

本章仅围绕临床最常见的失眠障碍来探讨。

第一节失眠障碍失眠障碍GnSOmniadiSorder）是最为常见的睡眠障碍。

失眠是指睡眠的发生和/或维持发生障碍致使睡眠缺失，睡眠的质和量不能满足个体的生理需要，加之对睡眠所持心态的影响，导致白天瞌睡、萎靡等一系列症状。

失眠的年患病率占普通人群的30%~40%°影响失眠的高危因素包括老年、女性、离异或单身、无业、存在其他躯体疾病或精神障碍。

需要注意的是,心理社会应激会诱发失眠并导致症状迁延不愈,而长期的失眠也会增加抑郁症、焦虑症及物质滥用的风险。

【诊断】根据《国际疾病分类（第11版）》（ICD-11）,慢性失眠是指患者在有足够睡眠条件和环境的情况下出现频繁而持续的入睡困难或维持睡眠困难。

患者主诉对睡眠不满或导致某种形式的日间功能障碍。

白天的症状通常包括疲乏、情绪低落或易激惹、全身不适和认知障碍。

睡眠障碍和相关的白天症状每周至少发生几次，并且持续存在几个月以上。

一些患有慢性失眠的患者可呈发作性的病程，周期性出现持续数周的睡眠/觉醒困难，持续数年以上。

对具有睡眠相关症状，但不伴有日间功能障碍的个体，不能诊断为失眠症。

如果失眠是继发于其他睡眠-觉醒障碍、精神疾病、其他疾病状态或者是由某种物质和药物引起的，此时只有在失眠症状是临床上独立关注的重点时，方可诊断为慢性失眠障碍。

㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金艾司西酞普兰激活自噬溶酶体系统保护帕金森模型小鼠神经功能(H 2015206495);河北省卫健委医学科学研究课题计划帕金森患者睡眠障碍疾病谱系特点分析(20180221)通信作者:顾平,E m a i l :g p w h 2000@126.c o m 帕金森病患者昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍研究进展耿丽娟,刘晨菲,董 慈,李 冬,刘惠苗,顾 平(河北医科大学第一医院神经内科,河北石家庄050031) 摘 要:昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍(c i r c a d i a nr h y t h m s l e e p -w a k ed i s o r d e r s ,C R S WD s )是帕金森病(P a r k i n s o n 's d i s e a s e ,P D )患者昼夜节律紊乱中最具代表性的表现,也是P D 最常见的非运动症状之一,可发生于运动症状出现之前或之后,其发生可能与P D 的病理生理学改变有关,也可能是P D 发生㊁发展的危险因素之一㊂P D 患者的运动和非运动症状均存在昼夜波动,给患者及照料者的生活造成了沉重的负担,为提高临床医师对于P D 患者昼夜节律紊乱的认识,本文就P D 患者昼夜节律紊乱的发病机制㊁临床表现以及治疗的最新研究进展进行阐述㊂关键词:帕金森病;昼夜节律;睡眠障碍;机制中图分类号:R 742.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)08-0755-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.08.018 帕金森病(P a r k i n s o n 'sd i s e a s e ,P D )是一种慢性㊁进展性的神经系统退行性疾病,除了以静止性震颤㊁肌强直㊁姿势步态异常等为典型的运动症状外,还有昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍(C R S WD s )㊁认知功能障碍㊁自主神经功能障碍等非运动症状㊂大量研究发现,P D 患者运动症状及非运动症状均存在异常的昼夜波动,提示P D 患者普遍存在昼夜节律紊乱,如C R S WD s㊁运动症状波动(下午㊁夜间较重)㊁自主神经功能障碍(血压㊁心率等)㊁视觉异常以及多巴胺能药物治疗应答的波动等,随着疾病的发展,它们还可能出现季节性的波动[1]㊂昼夜节律是生命活动以24小时左右为周期进行的生物活动,人体内几乎所有的行为和生理过程(如睡眠-觉醒㊁体温㊁血压㊁摄食㊁激素分泌等)都受昼夜节律的调控㊂昼夜节律是生物钟控制的内源性节律,同时接受自然环境㊁社会因素和工作时间等外源性授时因子的诱导和影响,当内源性节律或外源性授时因子发生改变或失调时,出现昼夜节律紊乱㊂C R S WD s 是昼夜节律紊乱中最具代表性的表现,也是P D 最常见的非运动症状之一,不仅影响了P D 患者的日常活动,而且降低了睡眠对α-突触核蛋白(α-s y n u c l e i n ,α-S yn )等代谢废物的清除作用㊁对细胞与组织损伤的修复作用等,可发生于运动症状出现之前,成为P D 的预警因素,亦可发生在P D 运动症状出现之后,加速疾病进展[2-3],目前仍不能明确阐述两者间的因果关系㊂1 P D 昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍的发病机制1.1 视交叉上核结构与功能损害 下丘脑视交叉上核(s u p r a c h i a s m a t i cn u c l e u s ,S C N )是人体昼夜节律的调控中枢,是最重要的节律起搏器㊂S C N 的内源性自主节律由遗传决定,并随环境中光信号等外源性授时因子的变化而进行适应性调整㊂光是最重要的授时因子,S C N 接收视网膜下丘脑束的光信号,通过光感受性视网膜神经节细胞将光信号转化为神经或体液(褪黑素㊁皮质醇等)信号,以下丘脑为中继站通过多种通路(蓝斑㊁中缝背核等)来传递信息,从而控制人体生物节律,使得机体最大程度地适应外界环境的变化,S C N 损伤将导致一系列生理及行为节律紊乱㊂K u d o 等[4]发现α-S yn 过表达的转基因小鼠日间S C N 神经元的兴奋性明显降低,以致S C N 周期节律的发放明显减弱,引起昼夜节律紊乱;神经影像学检查[5]也发现P D 患者下丘脑体积明显减少,可能与S C N 损伤有关㊂1.2 睡眠-觉醒通路神经退行性改变 睡眠-觉醒周期依靠脑内多个区域(脑干㊁下丘脑㊁基底前脑等)的共同作用来调节,这些区域涉及多个核团,如蓝斑㊁脑干网状结构㊁背外侧被盖核㊁腹侧被盖区㊁脑桥脚核㊁缰核㊁中缝背核等,这些核团大多参与了P D患者C R S WD s 的发生[6],根据B r a a k 分期,这些区域的变性可能发生在黑质变性前㊂S z o t 等[7]发现P D患者蓝斑去甲肾上腺素能神经元丢失与R E M 期睡眠减少有关,蓝斑与脑干网状结构㊁背外侧被盖核㊁脑桥脚核等存在纤维联系,均与R E M 期睡眠密切相㊃557㊃‘临床荟萃“ 2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2020,V o l 35,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.关,它们的变性可能是R E M 期睡眠行为障碍的病理基础[8]㊂缰核具有半自主节律性,与S C N ㊁蓝斑及中缝背核等有相互联系的纤维,共同参与昼夜节律的调节,S o u r a n i 等[9]发现P D 模型鼠缰核神经元活动度增加,提示缰核可能与P D 的C R S WD s 有关㊂P D 患者中缝背核5-羟色胺的减少与慢波睡眠减少有关[10],中缝背核与多个参与睡眠-觉醒调节的脑区有相互联系,如大脑皮层㊁基底前脑㊁下丘脑(结节乳头核等)㊁脑干核团(蓝斑㊁腹侧被盖区等),在调节昼夜节律尤其是睡眠-觉醒周期中发挥着重要作用㊂1.3 时钟基因表达紊乱 在分子水平上昼夜节律由一系列时钟基因组成的转录-翻译反馈环通过周期性振荡及信号级联放大的机制调控[11],时钟基因包括昼夜节律运动输出周期基因(c i r c a d i a nl o c o m o t o r o u t o u t c y c l ek a pu t ,C l o c k )㊁脑和肌肉芳香烃受体核转位蛋白基因(b r a i n a n dm u s c l eA R N T -l i k e 1,B m a l 1)㊁周期蛋白基因(pe r i o d ,包括P e r 1㊁P e r 2和P e r 3)㊁隐花色素基因(c r y p t o c h r o m e ,包括C r y 1和C r y 2)㊁孤儿核受体(R e v -e r b α/R o r )等,其中C l o c k 和B m a l 1是最核心的基因,时钟基因在人体绝大多数细胞中均有表达,除S C N 外,还包括整个大脑及外周组织的细胞㊂时钟基因异常会引起C R S WD s ,P D 患者B m a l 1基因的节律表达明显减弱,可发生在P D 早期,与P D 的严重程度相关[3,12],可能是其启动子甲基化所致,如C l o c k 的同源物N pa s 2启动子的低甲基化可发生在P D 早期阶段[13],使N p a s 2表达增多,激活R o r 和R e v -e r b α而影响B m a l 1基因的表达,B m a l 1基因缺失的小鼠活动量明显减少㊁睡眠增多[14]㊂此外,时钟基因异常可能会引起神经元的变性死亡,如B m a l 1[15]㊁P e r [16]㊁C r y [17],C a i 等[12]发现B m a l 1变异与震颤型PD 相关,P e r 1变异主要与强直型P D (姿势不稳和步态障碍)有关,中国人群中B m a l 1和P e r 1变异与P D 风险增加有关[18],这些均提示时钟基因表达紊乱不仅改变了节律周期㊁加速了疾病进展,而且可能是P D 发病机制之一㊂外周血时钟基因表达异常可成为预测P D 患者C R S WD s 的生物学指标之一㊂图1 时钟基因的作用机制 a .主循环由C l o c k ㊁B m a l 1㊁P e r 及C r y 基因及其转录产物组成,分为正反馈和负反馈㊂正反馈:在白天起始阶段,C l o c k 的转录产物C L O C K 蛋白和B m a l 1的转录产物B MA L 1蛋白形成C L O C K -B MA L 1异二聚体,结合到基因P e r 和C r y 启动子的E 盒元件(E -b o x )上激活它们的转录形成P e r 和C r y 蛋白㊂负反馈:随转录翻译进行,在夜间起始阶段,日间不断积聚的P e r 和C r y 蛋白在细胞质形成P E R -C R Y 蛋白复合物,转入细胞核中抑制C L O C K -B MA L 1异二聚体的形成,从而下调自身的表达,在夜间P e r 和C r y 蛋白被降解,对B MA L 1-C L O C K 的抑制作用降低,开始新一天的昼夜节律㊂b .辅助循环由C l o c k ㊁B m a l 1㊁R e v -e r b α和R o r 基因及其转录产物组成,C L O C K -B MA L 1异二聚体促进R e v -e r b α和R o r 的表达,它们的转录产物R E V -E R B α/R O R 与B m a l 1的启动子R E V -E R B /R O R 效应元件(R E V -E R B /R O R r e s po n s e e l e m e n t ,R R E )结合,反过来抑制/活化B m a l 1的转录,从而对上述环路进行强化及微调,以保证整个循环过程的稳定㊂㊃657㊃‘临床荟萃“ 2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2020,V o l 35,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.1.4 多巴胺能系统 P D 典型的病理改变是黑质多巴胺能神经元的变性及α-S y n 等蛋白异常沉积形成路易小体(l e w y b o d y )㊂多巴胺能神经元与各个区域影响睡眠觉醒调节的神经元如去甲肾上腺能神经元㊁胆碱能神经元等形成突触,不仅参与了P D 发病,对维持觉醒状态也起着重要作用,在调节睡眠和昼夜稳态中起着关键作用㊂多巴胺(d o p a m i n e ,D A )能系统和昼夜节律系统互相调节,机制较复杂㊂一方面,D A 在光适应㊁褪黑素和时钟基因等的节律性表达中起着重要作用㊂D A 可调节视觉对比敏感度的生理反应,并参与视网膜光适应㊂P D 患者视力的昼夜节律波动,可能是由于视网膜D A 能系统调节受损所致[19]㊂此外,D A 可通过不同的受体亚型对时钟基因发挥不同的调控作用㊂D A 受体主要分为D 1型(D 1/D 5)和D 2型(D 2/D 3/D 4)受体,D 1型受体的激活可提高警觉性而促进觉醒,减少慢波睡眠和R E M 期睡眠,而D 2型受体的激活呈现与剂量相关的双向作用㊂I m b e s i 等[20]发现D 1受体对时钟基因的调控主要起促进作用,而D 2/D 3受体主要起抑制作用,也有研究发现D 2受体与C L O C K -B MA L 1异二聚体[21]㊁P e r 2基因[22]的节律性表达有关,这些均提示P D 患者D A的减少直接影响生物钟的基因环路,引起昼夜节律紊乱㊂另一方面,D A 能系统受时钟基因的调控[11],时钟基因通过控制D A 转录相关基因来调控D A 能系统,如编码酪氨酸羟化酶(t y r o s i n e h y d r o x yl a s e ,T H )㊁胆囊收缩素(c h o l e c ys t o k i n i n ,C C K )的基因,机制较复杂(图2)㊂此外,K i m 等[23]发现R E V -E R B α缺乏会加剧D A 能神经元丢失,进一步证明D A 能系统与昼夜节律系统的相关性㊂图2 D A 能系统的时钟基因调节机制 a .D A 的合成与代谢㊂D A 的合成:酪氨酸(t y r o s i n e )经T H 转化为左旋多巴(L -D O P A ),再经芳香族氨基酸脱羧酶脱羧酶(A A D C )转化为D A ,后经囊泡单胺转运蛋白(VMA T )释放至突出间隙作用于突触后膜的D A 受体(D R ),C C K 是突触前释放的抑制D A 释放的神经肽;D A 的代谢:D A 经D A 转运体(D A T )重吸收至神经末梢,被单胺氧化酶(MA O )降解为3-4二羟基苯乙酸(D O P A C ),释放至突触间隙后被儿茶酚-氧位-甲基转移酶(C OM T )分解为高香草酸(HV A )㊂b .D A 能系统的时钟基因调节机制㊂时钟基因对T H 转录的调控:C L O C K -B MA L 1异二聚体将沉默信息调节因子1(S I R T 1)募集到T H 启动子的E -b o x 上,通过c AM P 反应元件结合蛋白(C R E B )抑制转录,C R E B 与C R E 位点结合激活T H 转录㊂此外,R E V -E R B 通过在N U R R 1结合基序N B R E 上与转录因子N U R R 1反相结合R R E 来抑制转录㊂时钟基因对C C K 转录的调控:C L O C K 可通过与C C K 启动子的E -b o x 结合促进C C K 的转录㊂混合系白血病蛋白1(M L L 1)也被招募到C L O C K -B MA L 1异二聚体中,通过组蛋白乙酰化促进C C K 的转录㊂1.5 褪黑素与皮质醇 褪黑素(m e l a t o n i n ,MT )主要由松果体分泌,是昼夜节律调节和促进睡眠的激素,其分泌受S C N 的调控遵循昼夜节律变化,夜间分泌增加而日间分泌减少㊂S C N 与松果体相互作用㊂日间S C N 接受光刺激后作用于松果体,抑制MT 的分泌,产生警觉信号有助于维持清醒状态;夜间缺乏光照S C N 对松果体的抑制作用解除,分泌MT 与S C N 上的MT 1受体结合,S C N 警觉信号减弱,从而促进睡眠㊂研究[3,24]发现,P D 患者MT 的分泌水平及峰值下降,分泌相位提前,未服药的P D 患者早期也可出现上述变化[25],伴日间思睡的P D 患者更加明显[24]㊂P D 患者MT 水平下降可能与下丘脑(尤其是S C N )变性和疾病严重程度有关[5]㊂另外,MT 和D A 之间的相互作用很复杂,尚未完全阐明㊂一方面,D A 能药物使P D 患者MT 分泌量增加,但MT 分泌时间与入睡时间间隔延长,故D A 能治疗可能对昼夜节律产生双向影响[2]㊂另一方面,MT 有清除自由基㊁抗氧化㊁抗炎症反应㊁神经保护等多种作用[26],㊃757㊃‘临床荟萃“ 2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2020,V o l 35,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.有研究[27]发现褪黑素受体抑制D A再摄取,提示MT对D A能系统有神经保护作用,故MT节律性分泌的异常可能会加重P D疾病进展㊂皮质醇的分泌主要受下丘脑-垂体-肾上腺素(h y p o t h a l a m i c-p i t u i t a r y-a d r e n a l,H P A)轴的支配,而H P A轴又受到S C N的调节㊂S o a r e s等[28]发现P D 患者存在与皮质醇水平相关的H P A轴功能障碍,可能与下丘脑的退行性变有关,且皮质醇分泌量增加与较高的统一帕金森病评定量表(U P D R S)评分㊁抑郁㊁药物(如左旋多巴)等有关㊂R a i s o n等[25]也发现P D 患者与对照组相比,皮质醇分泌的总量增加㊁峰值增高,且在P D早期就已经存在㊂2临床表现2.1运动症状的昼夜节律紊乱运动症状波动在P D患者中很常见,一般清晨较轻,下午或夜间加重㊂P D患者早期可能仅表现为活动减少,晚期出现日间活动变异性消失,在左旋多巴药物动力学稳定情况下,仍存在运动症状对药物反应的下降及波动[29],提示其发生可能与昼夜节律对D A能系统的调节有关,而与D A能药物无关㊂2.2非运动症状的昼夜节律紊乱 P D患者的非运动症状,如自主神经功能障碍㊁体温失衡等,均存在明显昼夜节律㊂研究发现P D患者自主神经功能障碍的节律发生改变,主要包括血压和心率的改变,如血压的昼夜节律逆转,日间变异性增加,餐后低血压和夜间高血压,心率变异性和交感神经晨峰也丧失[29],可能与脑干网状系统及下丘脑等病变有关㊂P D患者的体温明显降低,波动幅度低平[29],可能与S C N 病变有关㊂2.3睡眠的昼夜节律紊乱2.3.1失眠失眠是P D患者最常见的睡眠障碍,在P D患者中的患病率是27%~80%[30-31]㊂P D患者中睡眠维持障碍和早醒较入睡困难更为常见[32],随着疾病的进展,P D患者失眠的患病率增加[30],可能与年龄增长㊁睡眠-觉醒中枢结构和递质改变㊁焦虑抑郁情绪㊁夜间运动障碍及并发症(疼痛㊁夜尿增多等)㊁抗P D药物以及合并其他睡眠障碍(R E M期睡眠行为障碍㊁周期性腿动㊁睡眠呼吸暂停等)等有关㊂2.3.2日间过度思睡(e x c e s s i v e d a y t i m e s l e e p i n e s s,E D S)和睡眠发作 E D S是指患者在日间觉醒期间无法维持清醒和警觉状态,以致无意识地在不恰当的时间或地点入睡,在P D中的患病率为21% ~76%[31,33]㊂睡眠发作为E D S的一种极端形式,指患者在清醒期突然发生的㊁无先兆的㊁不可抗拒的㊁发作性的㊁无意识的㊁短暂性睡眠,在P D中的患病率为0.8%~30.5%[33],未经治疗的P D患者与健康对照组的E D S患病率相似[34],随病程延长E D S在P D中的患病率增加,而健康对照组无明显变化,其发生可能与D A能神经元及与睡眠相关神经元变性㊁抗P D 药物等有关㊂2.3.3昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍 P D患者C R S WD s主要表现为睡眠时相提前障碍㊁睡眠时相延迟障碍及无昼夜节律的睡眠障碍,目前发病率暂无报道㊂睡眠时相提前障碍是P D常见的C R S WD s,是指入睡与觉醒的时间习惯性地㊁不自觉地比正常的作息时间提前几个小时,其发生可能与P e r2基因病变有关㊂睡眠时相延迟障碍指患者的睡眠昼夜节律比预期推迟3~6小时,入睡后睡眠结构㊁质量基本正常,其发生可能与P e r3㊁C l o c k基因病变有关㊂若强迫患者在理想作息时间醒来,睡眠时间会逐渐缩短,出现夜间失眠㊁日间思睡并影响生活和工作㊂无昼夜节律的睡眠障碍指患者昼夜节律丧失,无规律可循,在24小时周期内难以分辨睡眠或觉醒时期㊂3治疗首先应明确C R S WD s类型和可能因素,针对病因进行治疗,同时选择光照治疗㊁褪黑素㊁运动锻炼等多种方法相结合的综合治疗,帮助P D患者建立规律的睡眠-觉醒节律,提高生活质量㊂3.1非药物治疗非药物治疗是P D患者C R S WD s 的一线治疗㊂3.1.1睡眠卫生教育及认知行为治疗(C B T-I)应在建立良好睡眠卫生习惯的基础上选择C B T-I,包括睡眠限制㊁刺激控制㊁放松训练等[31]㊂3.1.2时间疗法时间疗法可调节C R S WD s患者的昼夜节律,睡眠时相延迟障碍患者可将睡眠-觉醒周期设定为27h,每天延迟3h入睡,睡眠时相提前障碍患者可每2d提前3h入睡,直至达到预期的睡眠计划后保持不变,但临床的可行性有限,疗效尚不确切[35]㊂3.1.3光疗法(l i g h t t h e r a p y,L T) L T不仅不良反应小㊁耐受性好㊁成本低㊁可行性高,而且可改善P D患者睡眠质量,减少夜间觉醒时间,增加日间觉醒度及调节精神情绪[36],也有研究发现L T可以改善P D患者的运动症状[37],适用于P D患者的C R S WD s,其作用机制可能与光照增加视网膜D A活性有关㊂总之,现有研究表明L T对于P D患者运动及非运动症状均有积极的疗效,清晨L T有利于睡眠时相延迟障碍患者,夜间L T有利于睡眠时相提前障碍患者,然而对于P D患者最佳的光照时间㊁强度㊁持续时间等问题仍需进一步研究㊂L T不良反应很小,㊃857㊃‘临床荟萃“2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2020,V o l35,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.较为常见的有视疲劳㊁头痛㊁恶心等,一般无需特殊处理㊂3.1.4运动锻炼应鼓励患者在日间进行适当运动锻炼,如探戈舞[38]㊁太极拳[39]等,有利于改善P D患者运动及非运动症状,延缓疾病进展,改善睡眠质量㊂3.1.5其他调节昼夜节律的方法,如重复经颅磁刺激㊁生物反馈疗法㊁音乐疗法及深部脑刺激术(d e e pb r a i n s i m u l a t i o n,D B S)等,仍需进一步研究㊂3.2药物治疗3.2.1褪黑素及褪黑素受体激动剂 MT不仅可改善P D患者睡眠情况,而且可延缓P D疾病进展,在P D等退行性疾病中取得了一定疗效[26],睡眠时相延迟障碍患者建议夜间服用MT,而睡眠时相提前障碍患者建议清晨服用MT,需注意可能会引起日间嗜睡㊁头痛等,一般很轻微[35]㊂褪黑素受体激动剂(阿戈美拉汀㊁雷美替胺等)对P D患者的C R S WD s缺乏循证学证据㊂3.2.2多巴胺受体激动剂若C R S WD s与运动症状波动(翻身困难㊁肢体僵硬等)或出现运动并发症(剂末现象㊁异动症等)有关,可以通过改进给药方式或给予长半衰期的D A受体激动剂(罗替戈汀贴剂㊁普拉克索缓释片㊁罗匹尼罗缓释片等[40]),即通过持续性D A能刺激的方法改善运动症状,减少运动并发症,从而改善睡眠及昼夜节律紊乱㊂3.2.3苯二氮艹卓类及非苯二氮艹卓类药物不推荐苯二氮艹卓类及非苯二氮艹卓类药物(唑吡坦㊁佐匹克隆等)用于P D患者的C R S WD s的治疗,其安全性尚不明确,可能产生依赖㊁跌倒㊁认知障碍㊁日间思睡等不良反应,因此建议当其他药物无效时,选择最小剂量㊁间断㊁短期用药并注意戒断反应,规律停药㊂综上所述,P D的病理生理改变是C R S WD s发生的原因之一,C R S WD s是P D发生㊁发展的一个重要的危险因素,两者相互作用,严重影响了P D患者及照料者的生活质量㊂许多研究发现内源性生物节律标志物,如时钟基因㊁褪黑素㊁皮质醇等的节律性表达可在外周血中检测出来,因此对P D患者C R S WD s 的发病机制及其与神经系统退行性疾病的患病风险和疾病进展的关系的进一步理解和研究,不仅有利于P D的早期诊断和病情评估,而且调节生物节律可能成为P D治疗的新靶点,然而如何更有效的改善昼夜节律紊乱及能否延缓神经退行性疾病的进展仍需进一步探索㊂参考文献:[1]v a n W a m e l e nD J,P o d l e w s k aAM,L e t aV,e t a l.S l a v e t o t h er h y t h m:S e a s o n a l d i f f e r e n c e s i n n o n-m o t o r s y m p t o m s i nP a r k i n s o n's d i s e a s e[J].P a r k i n s o n i s m R e l a tD i s o r d,2019,63: 73-76.[2] B o l i t h oS J,N a i s m i t hS L,R a j a r a t n a m S M,e t a l.D i s t u r b a n c e si n m e l a t o n i ns e c r e t i o na n dc i r c a d i a ns l e e p-w a k er e g u l a t i o ni nP a r k i n s o nd i s e a s e[J].S l e e p M e d,2014,15(3):342-347. [3] B r e e nD P,V u o n oR,N a w a r a t h n aU,e t a l.S l e e p a n d c i r c a d i a nr h y t h m r e g u l a t i o n i n e a r l y P a r k i n s o n d i s e a s e[J].J AMAN e u r o l,2014,71(5):589-595.[4] K u d oT,L o hD H,T r u o n g D,e t a l.C i r c a d i a nd y s f u n c t i o n i n am o u s em o d e l o f P a r k i n s o n's d i s e a s e[J].E x p N e u r o l,2011,232(1):66-75.[5] B r e e nD P,N o m b e l aC,V u o n oR,e t a l.H y p o t h a l a m i c v o l u m el o s s i s a s s o c i a t e dw i t h r e d u c e dm e l a t o n i no u t p u t i nP a r k i n s o n'sd i se a s e[J].M o vD i s o r d,2016,31(7):1062-1066.[6] K a l a i t z a k i sM E,G e n t l e m a nS M,P e a r c eR K.D i s t u r b e ds l e e pi nP a r k i n s o n'sd i s e a s e:a n a t o m i c a la n d p a t h o l o g i c a l c o r r e l a t e s[J].N e u r o p a t h o lA p p lN e u r o b i o l,2013,39(6):644-653.[7]S z o t P,F r a n k l i n A,S i k k e m aC,e ta l.S e q u e n t i a l l o s so fL Cn o r a d r e n e r g i c a n d d o p a m i n e r g i c n e u r o n s r e s u l t s i n a c o r r e l a t i o no f d o p a m i n e r g i c n e u r o n a l n u m b e r t o s t r i a t a l d o p a m i n ec o n c e n t r a t i o n[J].F r o n t P h a r m a c o l,2012,3:184.[8] L u p p i P H,C lém e n tO,S a p i nE,e t a l.T h en e u r o n a l n e t w o r kr e s p o n s i b l e f o r p a r a d o x i c a l s l e e p a n di t sd y s f u n c t i o n sc a u s i n gn a r c o l e p s y a n dr a p i de y em o v e m e n t(R E M)b e h a v i o rd i s o r d e r[J].S l e e p M e dR e v,2011,15(3):153-163.[9]S o u r a n i D,E i t a n R,G o r d o n N,e ta l.T h eh a b e n u l ac o u p l e st h ed o p a m i n e r g i c a n d t h e s e r o t o n e r g i c s y s t e m s:a p p l i c a t i o nt od e p r e s s i o n i nP a r k i n s o n's d i s e a s e[J].E u r JN e u r o s c i,2012,36(6):2822-2829.[10]S u z u k iK,M i y a m o t o M,M i y a m o t o T,e ta l.P a r k i n s o n'sd i se a s e a n d s l e e p/w a k ed i s t u r b a n c e s[J].C u r rN e u r o lN e u r o s c iR e p,2015,15(3):8.[11] L o g a n RW,M c C l u n g C A.R h y t h m s o f l i f e:c i r c a d i a nd i s r u p t i o na n db r a i nd i s o r de r s a c r o s s t h e l if e s p a n[J].N a tR e vN e u r o s c i,2019,20(1):49-65.[12] C a iY,L i uS,S o t h e r n R B,e ta l.E x p r e s s i o no fc l o c k g e n e sP e r1a n dB m a l1i nt o t a l l e u k o c y t e s i nh e a l t ha n dP a r k i n s o n'sd i se a s e[J].E u r JN e u r o l,2010,17(4):550-554.[13] M a o W,Z h a oC,D i n g H,e ta l.P y r o s e q u e n c i n g a n a l y s i so fm e t h y l a t i o n l e v e l s o f c l o c k g e n e s i n l e u k o c y t e s f r o mP a r k i n s o n' s d i s e a s e p a t i e n t s[J].N e u r o s c i L e t t,2018,668:115-119.[14] G e r s t n e r J R,P a s c h o s G K.C i r c a d i a n e x p r e s s i o n o f F a b p7m R N Ai s d i s r u p t e d i nB m a l1K O m i c e[J].M o lB r a i n,2020, 13(1):26.[15] L a n a n n aB V,N a d a r a j a hC J,I z u m oM,e t a l.C e l l-a u t o n o m o u sr e g u l a t i o no f a s t r o c y t e a c t i v a t i o nb y t h e c i r c a d i a nc l o c k p r o t e i nB MA L1[J].C e l lR e p,2018,25(1):1-9.e5.[16] D eL a z z a r i F,B i s a g l i aM,Z o r d a nMA,e t a l.C i r c a d i a n r h y t h ma b n o r m a l i t i e s i nP a r k i n s o n'sd i s e a s e f r o m h u m a n s t of l i e sa n db ac k[J].I n t JM o l S c i,2018,19(12):3911.[17] R a k s h i tK,G i e b u l t o w i c z J M.C r y p t o c h r o m e r e s t o r e s d a m p e n e dc i r c ad i a n r h y t h m s a n d p r o m o te s h e a l t h s p a n i n a g i n gD r o s o p h i l a[J].A g i n g C e l l,2013,12(5):752-762.㊃957㊃‘临床荟萃“2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2020,V o l35,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.[18] G uZ,W a n g B,Z h a n g Y B,e t a l.A s s o c i a t i o no fA R N T La n dP E R1g e n e sw i t hP a r k i n s o n'sd i s e a s e:ac a s e-c o n t r o l s t u d y o fH a nC h i n e s e[J].S c iR e p,2015,5:15891.[19] M o h a n aD e v i S,M a h a l a x m i I,A s w a t h y N P,e t a l.D o e s r e t i n ap l a y ar o l ei n P a r k i n s o n'sd i s e a s e[J].A c t a N e u r o lB e l g, 2020,120(2):257-265.[20]I m b e s iM,Y i l d i z S,D i r i m A r s l a nA,e t a l.D o p a m i n e r e c e p t o r-m e d i a t e d r e g u l a t i o no fn e u r o n a l"c l o c k"g e n ee x p r e s s i o n[J].N e u r o s c i e n c e,2009,158(2):537-544.[21] Y u j n o v s k y I,H i r a y a m a J,D o iM,e t a l.S i g n a l i n g m e d i a t e db yt h ed o p a m i n eD2r e c e p t o r p o t e n t i a t e sc i r c a d i a nr e g u l a t i o nb yC L O C K:B MA L1[J].P r o c N a t l A c a d S c i U S A,2006,103(16):6386-6391.[22]S h u m a y E,F o w l e r J S,W a n g G J,e t a l.R e p e a t v a r i a t i o n i n t h eh u m a nP E R2g e n ea san e w g e n e t i c m a r k e ra s s o c i a t e d w i t hc o c a i n ead d i c t i o na n db r a i nd o p a m i n eD2re c e p t o ra v a i l a b i l i t y[J].T r a n s l P s y c h i a t r y,2012,2(3):e86.[23] K i mJ,J a n g S,C h o i M,e ta l.A b r o g a t i o no ft h ec i r c a d i a nn u c l e a rr e c e p t o rR E V-E R Bαe x a c e r b a t e s6-h y d r o x y d o p a m i n e-i n d u c e dd o p a m i n e r g i cn e u r o d e g e n e r a t i o n[J].M o lC e l l s,2018,41(8):742-752.[24] V i d e n o v i cA,N o b l e C,R e i d K J,e ta l.C i r c a d i a n m e l a t o n i nr h y t h ma n de x c e s s i v ed a y t i m es l e e p i n e s s i nP a r k i n s o nd i s e a s e[J].J AMA N e u r o l,2014,71(4):463-469.[25] R a i s o nC L,R u t h e r f o r dR E,W o o l w i n e B J,e t a l.Ar a n d o m i z e dc o n t r o l l ed t r i a l o f t he t u m o r n e c r o s i sf a c t o r a n t ag o n i s ti n f l i x i m a b f o r t r e a t m e n t-r e s i s t a n t d e p r e s s i o n:t h e r o l e o fb a s e l i n ei n f l a mm a t o r y b i o m a r k e r s[J].J AMA P s yc h i a t r y,2013,70(1):31-41.[26] G u n a t aM,P a r l a k p i n a rH,A c e tHA.M e l a t o n i n:Ar e v i e wo fi t s p o t e n t i a l f u n c t i o n s a n de f f e c t so nn e u r o l o g i c a l d i s e a s e s[J].R e vN e u r o l(P a r i s),2020,176(3):148-165.[27] B e n l e u l m i-C h a a c h o u a A,H e g r o n A,L e B o u l c h M,e ta l.M e l a t o n i nr e c e p t o r sl i m i t d o p a m i n e r e u p t a k e b y r e g u l a t i n gd o p a m i ne t r a n s p o r t e rc e l l-s u rf a c ee x p o s u r e[J].C e l l M o lL i f eS c i,2018,75(23):4357-4370.[28]S o a r e sNM,P e r e i r aGM,A l t m a n n V,e ta l.C o r t i s o l l e v e l s,m o t o r,c o g n i t i v e a n d b e h a v i o r a ls y m p t o m si n P a r k i n s o n'sd i se a s e:as y s t e m a t i cr e v i e w[J].JN e u r a lT r a n s m(V i e n n a),2019,126(3):219-232.[29] L i S,W a n g Y,W a n g F,e t a l.An e w p e r s p e c t i v e f o r P a r k i n s o n's d i s e a s e:C i r c a d i a nr h y t h m[J].N e u r o s c iB u l l,2017,33(1): 62-72.[30] T h o l f s e nL K,L a r s e n J P,S c h u l z J,e t a l.C h a n g e s i n i n s o m n i as u b t y p e s i ne a r l y P a r k i n s o nd i s e a s e[J].N e u r o l o g y,2017,88(4):352-358.[31] L o d d o G,C a l a n d r a-B u o n a u r a G,S a m b a t i L,e t a l.T h et r e a t m e n to fs l e e p d i s o r d e r si n P a r k i n s o n's d i s e a s e:f r o mr e s e a r c h t o c l i n i c a l p r a c t i c e[J].F r o n tN e u r o l,2017,8:42.[32] Z h uK,v a n H i l t e nJ J,M a r i n u sJ.T h ec o u r s eo f i n s o m n i a i nP a r k i n s o n's d i s e a s e[J].P a r k i n s o n i s m R e l a tD i s o r d,2016,33: 51-57.[33] F a l u p-P e c u r a r i uC,D i a c o n uS.S l e e p d y s f u n c t i o n i nP a r k i n s o n'sd i se a s e[J].I n tR e vN e u r o b i o l,2017,133:719-742.[34] A m a r aAW,C h a h i n eL M,V i d e n o v i c A.T r e a t m e n to fs l e e pd y s f u n c t i o n i n P a r k i n s o n'sd i se a s e[J].C u r r T r e a t O p t i o n sN e u r o l,2017,19(7):26.[35] C u l n a n E,M c C u l l o u g h L M,W y a t t J K.C i r c a d i a n r h y t h ms l e e p-w a k e p h a s e d i s o r d e r s[J].N e u r o l C l i n,2019,37(3):527-543.[36] V i d e n o v i c A,K l e r m a n E B,W a n g W,e t a l.T i m e d l i g h tt h e r a p y f o r s l e e p a n d d a y t i m e s l e e p i n e s s a s s o c i a t e d w i t hp a r k i n s o n d i s e a s e:a r a n d o m i z e d c l i n i c a lt r i a l[J].J AMAN e u r o l,2017,74(4):411-418.[37] M a r t i n oJ K,F r e e l a n c e C B,W i l l i s G L.T h ee f f e c to fl i g h te x p o s u r e o n i n s o m n i aa n dn o c t u r n a lm o v e m e n t i nP a r k i n s o n'sd i se a s e:a no p e nl a b e l,r e t r o s p e c t i v e,l o n g i t u d i n a l s t u d y[J].S l e e p M e d,2018,44:24-31.[38] R i o sR o m e n e t s S,F e r e s h t e h n e j a dS M,P o s t u m aR.A n s w e r t oa C o mm e n t a r y o n"T a n g of o rt r e a t m e n to f m o t o ra n dn o n-m o t o r m a n i f e s t a t i o n si n P a r k i n s o n'sd i s e a s e:A r a n d o m i z e dc o n t r o l s t ud y"[J].C o m p le m e n tT h e rM e d,2018,40:258-259.[39] L iF,H a r m e r P.E c o n o m i c e v a l u a t i o n o f a T a iJ i Q u a ni n t e r v e n t i o n t or e d u c ef a l l s i n p e o p l ew i t hP a r k i n s o nd i s e a s e,O r e g o n,2008-2011[J].P r e vC h r o n i cD i s,2015,12:E120.[40] L i u C F,W a n g T,Z h a n S Q,e t a l.M a n a g e m e n tr e c o mm e n d a t i o n s o n s l e e p d i s t u r b a n c e o f p a t i e n t s w i t hP a r k i n s o n'sd i s e a s e[J].C h i n M e dJ(E n g l),2018,131(24): 2976-2985.收稿日期:2020-04-07编辑:武峪峰㊃067㊃‘临床荟萃“2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2020,V o l35,N o.8Copyright©博看网. 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ICD-11：07-睡眠觉醒障碍ICD-11 第7章睡眠-觉醒障碍L1-7A0 失眠障碍7A00 慢性失眠症7A01 短期失眠症7A0Z 失眠障碍，未特指的L1-7A2 过度嗜睡障碍7A20 发作性睡病7A20.0 1型发作性睡病7A20.1 2型发作性睡病7A20.Z 发作性睡病，未特指的7A21 特发性嗜睡症7A22 Kleine-Levin综合征7A23 医疗状况引起的嗜睡症7A24 药物或物质引起的嗜睡症7A25 与精神障碍有关的过度嗜睡7A26 睡眠不足综合征7A2Y 其他特指的过度嗜睡障碍7A2Z 过度嗜睡障碍，未特指的L1-7A4 睡眠相关呼吸障碍7A40 中枢性睡眠呼吸暂停7A40.0 原发性中枢性睡眠呼吸暂停7A40.1 婴儿原发性中枢性睡眠呼吸暂停7A40.2 早产儿原发性中枢性睡眠呼吸暂停7A40.3 伴潮式呼吸的医疗状况引起的中枢性睡眠呼吸暂停7A40.4 不伴潮式呼吸的医疗状况引起的中枢性睡眠呼吸暂停7A40.5 高海拔周期性呼吸所致中枢性睡眠呼吸暂停7A40.6 医疗状况或物质引起的中枢性睡眠呼吸暂停7A40.7 治疗后中枢性睡眠呼吸暂停7A40.Y 其他特指的中枢性睡眠呼吸暂停7A40.Z 中枢性睡眠呼吸暂停，未特指的7A41 阻塞性睡眠呼吸暂停7A42 睡眠相关低通气或低血氧障碍7A42.0 肥胖低通气综合征7A42.1 先天性中枢性睡眠相关肺泡低通气7A42.2 伴下丘脑功能障碍的迟发性中枢性低通气7A42.3 特发性中枢性肺泡低通气7A42.4 药物或物质引起的睡眠相关低通气7A42.5 医疗状况引起的睡眠相关低通气7A42.6 睡眠相关性低氧血症7A42.Y 其他特指的睡眠相关低通气或低血氧障碍7A42.Z 睡眠相关低通气或低血氧障碍，未特指的7A4Y 其他特指的睡眠相关呼吸障碍7A4Z 睡眠相关呼吸障碍，未特指的L1-7A6 睡眠-觉醒昼夜节律障碍7A60 睡眠-觉醒时相延迟障碍7A61 睡眠-觉醒时相前移障碍7A62 不规则型睡眠-觉醒节律障碍7A63 非24小时型睡眠-觉醒节律障碍7A64 倒班工作型睡眠-觉醒节律障碍7A65 时差型睡眠-觉醒节律障碍7A6Z 未特指的睡眠-觉醒节律障碍L1-7A8 睡眠相关运动障碍7A80 不安腿综合征7A81 周期性肢体运动障碍7A82 睡眠相关下肢痛性痉挛7A83 睡眠相关磨牙症7A84 睡眠相关节律性运动障碍7A85 婴儿期良性睡眠肌阵挛7A86 入睡期脊髓性肌阵挛7A87 医疗状况引起的睡眠相关运动障碍7A88 药物或物质引起的睡眠相关运动障碍7A8Y 其他特指的睡眠相关运动障碍7A8Z 睡眠相关运动障碍，未特指的L1-7B0 异态睡眠障碍7B00 非REM睡眠觉醒障碍7B00.0 意识模糊性觉醒7B00.1 睡行症7B00.2 睡惊症7B00.3 睡眠相关进食障碍7B00.Y 其他特指的非REM睡眠觉醒障碍7B00.Z 非REM睡眠觉醒障碍，未特指的7B01 REM睡眠相关性异态睡眠7B01.0 REM睡眠行为障碍7B01.1 复发性孤立性睡眠麻痹7B01.2 梦魇障碍7B01.Y 其他REM睡眠相关性异态睡眠7B01.Z REM睡眠相关性异态睡眠，未特指的7B02 其他异态睡眠7B02.0 入睡前爆炸头综合征7B02.1 睡眠相关幻觉7B02.2 医疗情况引起的异态睡眠障碍7B02.3 药物或物质引起的异态睡眠障碍7B0Y 其他特指的异态睡眠障碍7B0Z 异态睡眠障碍，未特指的7B2Y 其他特指的睡眠-觉醒障碍7B2Z 睡眠-觉醒障碍，未特指的。

睡眠障碍病情说明指导书一、睡眠障碍概述睡眠障碍（somnipathy）系指睡眠-觉醒过程中表现出来的各种功能障碍。

临床上能引起睡眠障碍的原因很多，包括精神因素、环境因素、躯体疾病、药物因素、生活习惯、年龄因素等。

患者常表现为睡眠量过多或失眠两种形式，有时可能还会伴有多梦、头晕、乏力、梦游、说梦话等症状。

英文名称：somnipathy。

其它名称：催眠状态。

相关中医疾病：暂无资料。

ICD疾病编码：暂无编码。

疾病分类：暂无资料。

是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。

遗传性：不会遗传。

发病部位：其他。

常见症状：失眠、白天睡眠过多、打鼾、呼吸暂停、肢体远端不适。

主要病因：生理、心理、环境因素、精神疾病、躯体疾病、药物。

检查项目：体格检查、血常规、血电解质、血糖、尿素氮、脑电图、颅脑CT、夜间多相睡眠图记录、多相睡眠潜伏期测定。

重要提醒：咖啡、浓茶、尼古丁等都会对患者的睡眠有影响，因此失眠人群应该远离咖啡、浓茶、尼古丁等物品。

临床分类：暂无资料。

二、睡眠障碍的发病特点三、睡眠障碍的病因病因总述：引起睡眠障碍的原因很多，包括精神因素、环境因素、躯体疾病以及药物因素、生活习惯、年龄因素等。

基本病因：1、精神因素如应激事件导致的精神创伤等，由生活和工作中的各种不愉快事件导致烦躁、焦虑、兴奋、愤怒等情绪，均可引起睡眠问题。

2、环境因素若生活的环境较差，如生活在过于拥挤、潮湿的环境，或是所处环境空气污染较为严重、蚊虫较多等，均不利于患者的睡眠。

3、躯体疾病大部分躯体疾病会引起患者出现睡眠质量下降的症状。

4、药物因素若长期服用某些药物也会导致患者出现睡眠障碍。

5、生活习惯某些人因为工作或其他原因每天睡眠的时间不规律，或有饮用咖啡、浓茶或吸烟的不良习惯，均会对患者的睡眠造成一定影响。

6、年龄因素失眠与年龄也有一定的关系，许多人会随着年龄增长逐渐出现睡眠质量下降的情况。

危险因素：暂无资料。