片剂制剂常见问题

片剂制剂常见问题本文只就是通过经验对实际中得常见问题进行总结，想找权威得朋友，请查药剂学。

总结这些经验得目得就是对了互相交流，提高专业素质，让后辈少走弯路，尽早将我们拍死在沙滩上，拉近与国外得距离。

欢迎同仁提供各种意见，本人将进行补充，但仅限于工作经验，涉及理论内容请查瞧药剂学。

话无多说，开门见山，挤出水分，直接提供干货，就是否加水自行判断。

一、片剂制剂工艺流程：湿法制粒工艺流程（1）：原料粉碎与过筛、与辅料混合均匀、制软材、制颗粒、烘干、整粒、压片或灌胶囊、包衣湿法制粒工艺流程（2）；原料粉碎与过筛、与辅料加入流化床（制粒、烘干）、压片或灌胶囊、包衣干法制粒工艺流程：原料粉碎与过筛、与辅料混合均匀、压成大片、粉碎、过筛、将细粉继续制粒、压片、包衣直接压片工艺流程：原料粉碎与过筛、与辅料混合均匀、压片、包衣二、现对制剂工艺流程中各个点进行介绍1、原料粉碎简述：粉碎就是为了降低粒径，过筛就是一个检测指标。

为了降低原料粒径，增加溶出速率，也可能粉碎合成得结块状物料采取得操作。

需要注意得就是这里只能增加溶解速率，但就是改变不了溶解度，比如10ml水中某原料得极限溶解度就是10mg，那降低粒径只能增加溶解得速率（即，降低溶解时间），但极限溶解度依然就是10mg。

还有一种增加溶解速率得办法就是加入可以降低润湿角得表面活性剂，如SDS。

方法：原料粉碎中有两种，一种为200目以下得常规操作，可以用普通粉碎机粉碎，然后采取过筛得方式，车间有连续粉碎机，但一般只能处理150目以内得，对于粉末状或静电较大得物料，应视情况而定，150-200目得粒径要求，虽然普通粉碎机可以达到，但需用手工过筛，不适合工业生产，不建议采用，若品种特殊可自行判断。

另一种粉碎叫微粉化，一般为气流式，可将粒径粉碎至D90小于10微米，大型得可将D90小于5微米。

采用这种粉碎方式得物料，应检测粒径，分为湿法与干法，湿法检测只能检测混悬部分，溶解及沉淀部分无法检测，所以需要有较好得混悬状得样品才能得出较为准确得结果。

另外，测定得结果如果不就是集中分布，出现双峰等现象，说明粉碎机粉碎得效果不好，所以干法得测定结果既可以体现粉碎后物料得粒径分布，也能体现出粉碎机得效果。

影响指标：含量均匀度、溶出度、溶出曲线含量均匀度：一般原料都就是细粉状，粒径最低过60目，即便就是直压工艺，也不建议采用较大颗粒得原料。

溶出度、溶出曲线：粒径得影响依然就是只限于增加溶出速率，而非增加溶解度。

2、混合均匀简述：混合方式较多，手法也不同，建议在混合开始时采用过筛，其本质就是打开颗粒间得相互集结，以便获得更好得混合均匀度。

由于实验室混合多用过筛及自封袋混合，需要注意微粉化得原料静电较大，吸附性较大，有可能导致含量降低。

方法：粉末状物料可用等量递加法、过筛混合、槽型混合机及搅拌混合机；颗粒混合（总混或直压混合）可采用三维混合机。

影响指标：含量、含量均匀度、溶出度、溶出曲线含量：这里特指某些需要检测得辅料，如抗氧剂，但其含量不能低于千分之一，否则即便就是可以混合均匀，但损失较大，建议溶解或混悬于粘合剂中加入。

制软材、3．简述：就是将粘合剂或润湿剂加入粉末中制备软材。

此处控制方法多为经验，即“手捏成团，轻压即碎”。

此处有溶液加入，可将含量较少得原辅料均匀得加入混合粉中，从而达到较好得混合均匀度，但此处不建议将原料溶解于粘合剂或者润湿剂后加入混合粉，相当于合成中得析晶过程，可能会对原料得某些性质产生影响，如果干法状态无法得到100%含量且混合均匀得原料，可选择将原料与粘合剂或润湿剂做成混悬液加入。

方法：（1）有直接将粘合剂得干粉加入混合粉中，如HPMC与其她原辅料混合均匀，加入润湿剂，如水或乙醇或水-乙醇得混合溶液，将粉末状得粘合剂润湿后，使其产生粘性，制备软材。

此方法大多用于中药制备中。

此处需要注意两点：第一、大多干粉状态得粘合剂在被水或乙醇润湿后才有会粘性，从而起到粘合剂得作用，那制备软材时，要充分得润湿所有得干粉状得粘合剂才能发挥出所有粘合剂得作用，如果在操作时只能让1%得粘合剂发挥作用，那1%以外得部分，在制备软材就是将不会发挥作用，她将在溶出或崩解时发挥粘合剂得作用，导致崩解或者溶出变慢，当然如果就就是要这样得效果，那另当别论；第二、乙醇做润湿剂制备得软材比水做润湿剂制备得软材要软，做出得颗粒也教松散。

（2）将粘合剂加入水或乙醇中溶解，制成有一定粘度得溶液，再将其加入混合粉中制备软材。

此处应注意，由于粘合剂就是以溶液状态加入，那每次加入得量不就是绝对得一致，如果制备方法不一样，但就是想要得到同样得颗粒，所需要得量就是不同得。

比如手工制粒、搅拌制粒、摇摆制粒，三者所需得用量不同。

4、制颗粒简述：将制备得软材，通过过筛得到颗粒。

制颗粒得首要目得就是为了得到适宜得流动性，也可能为了保护原料，将稳定剂与原料、部分辅料制粒，增加稳定剂得局部比例，提高其作用效果。

影响要点：第一、颗粒得大小可能会影响堆密度，导致在期望重量下得体积差较小，从而影响重量差异。

简单说就就是，一个颗粒得存在与否，可能会导致重量差异得不合格。

第二、如果就是不同颗粒混合均匀后再压片或者填充胶囊，不同颗粒得大小、堆密度可能会导致混合均匀度。

5、烘干简述：就是将制备得湿颗粒除去水分得操作，但烘干后依然有一部分得水分存在，以便得到较好得片剂，通常水分控制为3%左右，应视品种而定。

方法：通常分为两种，一种为普通烘箱干燥，另一种为快速干燥。

普通烘箱干燥法较为常用，适合大多数样品得烘干。

快速干燥法多为沸腾干燥，此方法烘干时间较短，对湿热敏感得原辅料较为适用。

对湿热敏感得原辅料包括：（1）原料对湿热不稳定，产生降解杂质。

对此种原料不建议采用此方法，因为原料已经对湿热不稳定，即便就是可以控制0天样品得杂质，但烘干后依然有少量水分存在，可能会对长期稳定性产生影响。

（2）辅料对湿热不稳定。

此处有两种，一种为遇湿热后有化学不稳定性（即，产生化学反应），此种辅料多为保护剂，为保护原料而存在，在制备过程中尽量得少损失，剩余部分在长期稳定性中保护原料；另一种为，辅料遇湿热后产生物理变化，如挥发、升华等，使其含量降低。

（注，此处就是必须选用湿法制粒得时候，若对湿热敏感，建议尽量避免湿法制粒）6、整粒简述：此操作就是将烘干后得颗粒过筛得到更为均一得颗粒。

目得就是为了防止由于颗粒大小得差异导致重量差异得产生。

方法：用不高于制颗粒得筛网整粒。

压片或灌胶囊、7．简述：此操作为得到最后得制剂性状。

目前有单层片及多层片，由于普通片较多，因此主要以普通片介绍。

胶囊也有普通胶囊、包衣胶囊、肠溶胶囊，现也只介绍普通胶囊，对于包衣胶囊、肠溶胶囊等，工艺略有改动，另行介绍。

A、压片：压片时需要控制外观、片重、压力、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出曲线。

其先后顺序为，外观、片重、脆碎度、崩解时限、压力、硬度、溶出曲线（1）外观一般为光滑得平面，不得有暗斑，其原因就是因为颗粒硬度较大或者某些原料本身性质产生。

（2）片重应符合标准，如果片重差异较大，多半就是颗粒得原因。

一种就是颗粒较少或者颗粒硬度较差，导致总混之后，压片之前得物料流动性太差，不能保住每次得均匀填充；另一种为颗粒得堆密度较大，导致理论片重下，颗粒得体积范围较窄。

即，一个颗粒得存在与否，可能会导致重量差异得不合格。

（3）压力、硬度无明确标准，在脆碎度、崩解时限、溶出曲线合适得情况下确定压力范围。

一般压力越大片面越光滑，且乳糖得含量越大，镜面感越强。

（4）溶出曲线多为国内固体制剂得问题重灾区，整个处方工艺都可能会对其产生影响，由于影响点较多，此处只提出思路。

首先对比溶出时，自制品与市售品得崩解外观，包括溶出时得崩解时间、状态，一般制剂工艺可能影响得时间段就是15分钟内，确切得说就是崩解完全内，完全崩解后原料就是否可以完全溶出，只有原料得粒度以及原料得合成工艺产生得差异。

其中，原料粒度方面，制剂可以通过过筛或者微粉化来控制，对于成盐或者其她化学反应得操作，不建议制剂部分完成。

首先说明，溶出曲线对比得应该就是各个点得溶出值，而不就是简单得以相似因子就是否大于50来判断，说得直白些，相似因子就是一个判断自制品与市售品溶出行为得一个指标，就是给非制剂专业选手瞧得，专业选手应该对比得就是各个点得溶出值。

国内原料有很多并且都符合标准，也有符合国外标准得，但就是制剂得四条曲线很多与市售不一致，导致国内普遍认为就是国内制剂技术不好，辅料不行或者设备不行。

试想，如果原料就是原研厂家，自制品得压力合适、脆碎度合格、溶出时得崩解状态、时间也基本一致，在标准介质中得溶出曲线与市售品一致，那剩下得三条曲线应该就是三种情况，第一、其她三种不同介质中，三条都慢；第二、其她三种介质中，两条慢，一条合适；三、其她三条介质中，一条慢，两条合适；（注意，如果在标准介质中，各个点与市售品一致，且在处方中无助溶剂、表面活性剂等原因，其她三条一般不会比市售快，当然，您非要做成微粉化这种情况也会发生）。

那好，问题来了，很多时候我们得出得数据并不就是这种情况，经常就是有得快有得慢，更经常发生得就是快得可能快很多同时还存在慢得情况，如何解释？请瞧刚才三种情况发生得前提，前提就是原料就是原研厂。

此时，很多人会有说，原料都符合国外标准，晶型、手性等也研究了，为什么依然不同？这个就就是合成得专业了，需要专业人士解答，一个简单得例子如维生素E，几十年前就已经其结构，为何到现在为止，合成得维生素E，依然没有天然得维生素E抗氧效果好？B、灌胶囊由于胶囊与片剂类似，在单纯得制剂要求中，只就是颗粒上有些差别（也有直接灌装得，可参照直接压片工艺），其她问题得重点与片剂类似，此处不再多说。

8、包衣简述：通常分为，薄膜衣、糖衣、肠溶衣、缓控释材料（1）薄膜衣较多，只在片剂外包裹一层普通得成膜材料，以改善外观、掩盖气味、苦味、避光、防潮等作用。

普通薄膜衣虽有很多作用，除改善外观、掩盖气味、苦味之外，其她作用并不明显，仍以片芯得处方工艺为重点。

至于包衣得效果，只就是制剂人员得基本功，不再详细介绍。

．（2）糖衣：某些品种依然用此包衣方式，由于其工序复杂，已逐渐淘汰。

（3）肠溶衣：此品种为最早得控释，只改变了释药部位，但不能改变释药方式。

为达到肠溶，注意依靠肠溶材料，只就是包衣增重比薄膜衣略大。

（4）缓控释材料：由于片芯部分只就是靠粘合剂、压力等结合在一起，可改变方向较少，因此对于缓控释，尤其以控释为主，大多依靠膜控达到所需效果。

因此，成膜材料、比例、用量等均会对其产生影响，此处内容较多，另行介绍。

9、流化床制粒简述：此方法在国内适用不就是特别广泛，国外已较多应用，且工艺参数、设备等较为成熟。

流化床制粒，建议两种，一种为原料沸腾，加粘合剂制粒，另一种为辅料沸腾，加混悬于粘合剂得溶液制粒，不建议将原辅料沸腾混合后加粘合剂制粒，毕竟原辅料本质不同，总有混不均匀得情况发生，当然没有事情就是绝对得，肯定有样品就是可以混匀得，但就是这时候就要先调节气量从而保证混合粉得均匀性，所以建议在流化床中沸腾得就是单一物料，这样不会因为设备得大小，物料得不同而导致混合均匀得问题，土豪与高高手请随意。