双磷酸盐药物所致下颌骨坏死研究进展

双膦酸盐治疗对口腔种植患者的影响【摘要】在全球范围内，双膦酸盐对转移性癌症、多发性骨髓瘤、骨质疏松患者的临床疗效已得到很好的证实。

尽管口服双膦酸盐后的患者在种植术后发生颌骨坏死的风险较低，但是仍然有关于种植后发生颌骨坏死的报道。

本人就这一话题进行简单回顾。

【关键词】双膦酸盐种植修复颌骨坏死最早在2003年，Marx和Migliorati第一次报道了一系列关于经过双膦酸盐治疗的患者发生颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw, ONJ）的病例[1]。

静脉注射双膦酸盐后，发生颌骨坏死的几率最高（0.7～12%），然而，没有发现口服双膦酸盐与颌骨坏死发生率之间有显著性统计学差异[2]。

根据对双膦酸盐和种植牙手术的系统性回顾研究，口服双膦酸盐对种植牙短期（1～4年）对存活率没有影响。

然而，2007年，Mavrokokki等发现颌骨坏死的发生率为0.01%～0.04%，Sedghizadeh等发现这一数字在2009年上升至4%。

由于可能存在严重漏报，而导致口服双膦酸盐引起颌骨坏死的数据有限，因此其实际发生率可能远比制药公司报道的高。

Lazarovici等发现接受双膦酸盐（如静脉注射方式）治疗的患者容易在更短的时间内发生颌骨坏死[3]。

引起颌骨坏死的危险因素有拔牙、佩戴假牙、像隆突、骨刺和下颌舌骨嵴这样的衬有较薄粘膜的骨性突起。

然而，在没有任何危险因素的情况下，也可能发生颌骨坏死（下颌比上颌约为2:1）。

虽然颌骨坏死的发生率在逐年上升，但是有口服双膦酸盐史的患者在接受种植手术后，发生颌骨坏死的相关资料还是很少的。

多项研究表明，双膦酸盐的使用并不影响植体存活。

Jeffcoat研究了25名双膦酸盐治疗患者，并根据年龄匹配了25名绝经后患者作为对照组，经过3年的评估发现，两组植体的存活并没有显著性差异，双膦酸盐组治疗成功率为100%，且3年后无并发症[4]。

Bell平均随访3年（最短的4个月，最长的7年5个月）的研究结果显示双膦酸盐治疗后的患者植体存活率为95%，对照组为96.5%，42例患者均无颌骨坏死症状。

- 180 -[44] GUAN J，WU L，XIAO Q，et al.Levels and clinicalsignificance of serum homocysteine (Hcy), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), vaspin, and visfatin in elderly patients with different types of coronary heart disease[J].Ann Palliat Med，2021，10（5）：5679-5686.[45] MARKOVI Ć-BORAS M，ČAU ŠEVI Ć A，ĆURLIN M.Arelation of serum homocysteine and uric acid in Bosnian diabetic patients with acute myocardial infarction[J].Journal of Medical Biochemistry，2021，40（3）：261-269.[46] NEDELCU C，IONESCU M，PANTEA-STOIAN A，et al.Correlation between plasma homocysteine and first myocardialinfarction in young patients: case-control study in Constanta County, Romania[J].Exp Ther Med，2021，21（1）：101.[47] PSOTKA M A，SCHILLER N B，WHOOLEY M A，et al.Association of change in 5-year N-terminal fragment of the prohormone brain-type natriuretic peptide with left ventricular structure and function in stable coronary disease[J].J Cardiovasc Med (Hagerstown)，2018，19（2）：67-72.[48] GEMA M，CAROLINA G，F ÁCILA L，et al.Homocysteineand long-term recurrent infarction following an acute coronary syndrome[J].Cardiology Journal，2021，28（4）：598-606.（收稿日期：2023-09-11）　（本文编辑：陈韵）①德阳市人民医院口腔科　四川　德阳　618000通信作者：梁宇豪双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死的研究及进展梁宇豪① 【摘要】　双膦酸盐类（bisphosphonates，BPs）在临床上广泛应用于预防和治疗骨质疏松症等疾病，取得了良好的治疗效果，但大量报道指出其可通过抗血管生成及抑制骨吸收等作用引发药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。

化学性骨髓炎：双磷酸盐相关性颌骨坏死双磷酸盐相关性颌骨坏死【简介】药物性骨坏死(medicated osteonecrosis)主要是由于药物机制导致颌骨坏死，并引起相关骨髓炎的病理过程。

图1 双磷酸盐相关骨坏死病理表现粗细不一的骨小梁间可见多核巨细胞(HE，x40)。

本节主要介绍双磷酸盐相关骨坏死，是与双磷酸盐治疗相关的并发症。

其机制尚不明确，主要认为双磷酸盐可诱导破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞对骨的重吸收，从而抑制破骨细胞介导的骨转化和骨吸收。

下颌骨发病率高于上颌骨。

本病好发因素包括拔牙、手术、活检和修复体压力过大等。

【病理基础】由于双磷酸盐相关性骨坏死是由于骨重建出现异常，故镜下骨小梁的改变与佩吉特病类似，骨小梁粗细不均，周围可见增大和不规则的破骨细胞（图1），胞质内可见许多空泡，坏死区骨呈板层样小梁骨，并伴菌落形成。

【影像学表现】影像表现分为双磷酸盐相关的骨改变和继发颌骨感染的影像学表现。

骨改变包括骨质硬化、下颌神经管壁增厚，在X线和CT上均可见条状高密度影（见本节“病例”），下颌骨双侧均有累及；若继发颌骨感染则表现为骨质破坏，死骨形成，有时可有病理性骨折。

【典型病例】患者，女，62岁。

乳腺癌治疗后3年，左上后牙区不适1年。

诊断为左上颌骨双磷酸盐相关骨坏死，见图2图2 左上颌骨双磷酸盐相关骨坏死轴位CT软组织窗（A、B）示左上颌骨颊侧软组织不规则增厚，局部颊间隙模糊。

轴位CT骨窗（C、D）示左上颌骨骨质吸收破坏，且无明显骨膜反应。

冠状位CT骨窗（E、F）能够进一步观察骨质破坏范围，该病例左上颌骨骨质破坏，但上颌窦底壁完整。

【诊断思路及诊断要点】双磷酸盐相关骨坏死的诊断关键在于患者必须有明确的药物接触史。

其影像表现无明显特异性，与牙源性骨髓炎、放射性骨坏死较难鉴别，影像学的主要鉴别点在于早期出现骨硬化的表现，以及骨沉积导致的颌骨膨隆性改变。

|| 作者：曹代荣、陶晓峰、李江。

双磷酸盐药物所致下颌骨坏死研究进展
郭培军;陈国华;张芳;刘自芬
【期刊名称】《现代肿瘤医学》
【年(卷),期】2010(018)006
【摘要】下颌骨坏死是一种罕见的并发症,被报道曾发生于接受过放疗、化疗及其他肿瘤治疗等多种治疗方法的癌症患者.双磷酸盐是一种强有力的破骨细胞抑制剂,主要用于Paget's病、骨质疏松症、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤高钙血症、乳腺癌和前列腺癌骨转移.近年来,有关含氮双磷酸盐(帕米磷酸和唑来磷酸)相关性骨坏死的报道日渐增多,其作用机理目前尚不明确.现就双磷酸盐药物致下颌骨坏死的可能作用机制、临床表现、诊断、治疗及预防等相关内容作一综述.
【总页数】4页(P1238-1241)
【作者】郭培军;陈国华;张芳;刘自芬
【作者单位】德州市第二人民医院放疗科,山东德州253000;德州市第二人民医院放疗科,山东德州253000;德州市第二人民医院放疗科,山东德州253000;德州市第二人民医院放疗科,山东德州253000
【正文语种】中文
【中图分类】R730.3
【相关文献】
1.双磷酸盐相关性颌骨坏死影像学研究进展 [J], 杨万群;黄飚;梁长虹
2.双膦酸盐类药物引起的下颌骨坏死 [J], 房桂珍;李为民;刘东刚
3.维生素D影响双磷酸盐类药物治疗抗骨质疏松效果的研究进展 [J], 张宇博
4.双磷酸盐及其功能化药物在骨转移诊断和治疗中的研究进展 [J], 林勤剑
5.双膦酸盐类药物治疗相关的下颌骨坏死的研究进展 [J], 彭诚
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二磷酸盐与颌骨骨坏死相关性从2003年起，世界各地报道了多例二磷酸盐导致颌骨骨坏死临床病例。

而且出现许多关于使用二磷酸盐的过程中出现的症状和各种危险因素的报道。

下唇感觉减退或麻木是下颌骨炎症，特别是严重病例的特征性表现(Vincent症状)，SvenOtto等人通过对二磷酸盐相关的颌骨坏死并累积下牙槽神经患者的研究发现，在出现二磷酸盐相关的颌骨坏死的早期也会出现上述症状。

因为这些症状对于开二磷酸盐处方的内科医生来说也是容易察觉的，这样就能为我们及早处理提供条件。

JohnH.Wessel等人通过病例-对照实验研究设计，一个颌骨骨坏死病例设计五个对照病例，通过年龄，性别，肿瘤类型和肿瘤确诊的日期进行匹配。

研究显示，使用择泰进行治疗的肿瘤患者出现颌骨坏死的风险增加了30倍。

而且，肥胖和吸烟也对颌骨骨坏死的发展有关联，口服二磷酸盐则没有差异。

ParishP.Sedghizadeh等人在美国对颌骨骨坏死和口服二磷酸盐进行了调查研究。

研究发现，即使是短期口服二磷酸盐，在进行口腔手术后也会出现颌骨骨坏死。

这些发现有重要的治疗和预防价值。

AthanasiosI.Zavras等人对接受颌骨手术的患者进行分类，其中39例接受了二磷酸盐治疗，185例患者没有二磷酸盐用药史。

结果显示，接受二磷酸盐静脉滴注的肿瘤患者比没有接受二磷酸盐的患者增加了口腔手术的几率。

VassilikiM.Cartsos等人通过对714,217名因骨质疏松或肿瘤而服用二磷酸盐的患者信息进行研究发现，口服二磷酸盐能够减少出现负面骨骼影响的危险几率。

通过和静脉滴注二磷酸盐的患者进行比较，静脉滴注二磷酸盐的患者出现骨坏死或手术的几率明显高于口服患者。

研究显示，对于骨质疏松和肿瘤患者，接受静脉滴注会增加四倍出现骨骼坏死的危险性和六倍的手术几率。

所以，内科医师和牙科医生应该意识到，静脉滴注二磷酸盐可能会增加骨坏死的几率。

T.Fehm等人通过对乳腺癌病人使用二磷酸盐的情况进行分析研究发现，2.9%的乳腺癌病人或妇科恶性肿瘤患者在接受二磷酸盐治疗过程中出现颌骨骨坏死。

种植术后双膦酸盐相关性颌骨坏死处理体会李阳;高永波【摘要】双膦酸盐相关性颌骨坏死(bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw,BRONJ)近年来呈现逐渐增多的趋势,本文详细报道了种植术后发生的双磷酸盐相关性颌骨骨坏死病例的临床表现、诊断与治疗,并结合文献讨论了可能的发病机制、治疗方案及对口腔种植的影响,以提高口腔医师对这一疾病的防治意识.%Recently, an increasing number of cases of jaw necrosis associated with oral bisphosphonates has been re-ported. Herein we describe a case of BRONJ after dental implant. The definitive diagnosis was derived from the medical history, clinical features, orthopantomography/computed tomography (CT). The systemic status of the patient was relatively compromised. A review of the literature provides answers to key clinical questions for dentists in the care of patients who are receiving oral bisphosphonates.【期刊名称】《口腔颌面外科杂志》【年(卷),期】2016(026)006【总页数】4页(P427-430)【关键词】牙种植;双膦酸盐;骨坏死;并发症【作者】李阳;高永波【作者单位】遵义医学院附属龙岗中心医院口腔科,广东深圳 518116;遵义医学院附属龙岗中心医院口腔科,广东深圳 518116【正文语种】中文【中图分类】R782.4双膦酸盐(bisphosphonates,BPs)是用于治疗各种骨代谢疾病的一类药物，能有效地治疗和控制骨质疏松、减轻疼痛[1]。

颌骨骨髓炎是口腔颌面外科一种常见疾病，在世界范围内的发病率约为3~4/10万［1］。

颌骨骨髓炎发生后常会引起患者疼痛不适、进食困难、张口受限等，严重影响患者的生活质量，而且其治疗周期长，花费较大，给患者及家庭带来较为沉重的经济负担，因此积极有效的预防和治疗方法是减轻疾病影响最好的途径。

临床上常见颌骨骨髓炎为化脓性颌骨骨髓炎、放射性颌骨骨髓炎及双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎，本文对其分类、病因、机制、影响因素、临床表现及治疗进行综述，期望对临床开展预防和治疗有所帮助。

1概念及分类颌骨骨髓炎是由于细菌感染、物理或化学等因素造成的颌骨炎症性改变，炎症不仅可累及到骨髓腔以及骨髓腔内的血管、神经等组织，还可累及到骨皮质、骨膜及周围软组织。

颌骨骨髓炎的分类方法有很多，国内普遍根据临床病理特点及致病因素将其分为化脓性颌骨骨髓炎、特异性颌骨骨髓炎［结核、梅毒等引起（临床上罕见，鲜有文献报道，本文不予说明）］及物理、化学因素导致颌骨坏死继发感染的颌骨骨髓炎。

1.1化脓性颌骨骨髓炎化脓性颌骨骨髓炎是由于牙源性、血源性或创伤性感染等引起的颌骨炎症性改变，一般将化脓性颌骨骨髓炎分为急性与慢性两种，病程不超过1月者为急性颌骨骨髓炎，病程超过1月仍不愈者为慢性颌骨骨髓炎［2］。

1.2双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎化学因素引起的颌骨骨髓炎常是指双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎，是因为使用双膦酸盐而引起的颌骨坏死及并发的感染。

美国口腔颌面外科医生协会［3］将其定义为：譹訛目前或过往使用双膦酸盐治疗史；譺訛颌面部骨暴露并持续8周以上；譻訛无颌骨放射治疗史。

1.3放射性颌骨骨髓炎物理因素引起的颌骨骨髓炎是指放射线治疗引起的颌骨坏死及并发的感染。

它可以被定义为在至少经3个月的放射治疗过的颌面部，存在无法愈合的外露死骨［4］。

2病因机制及影响因素2.1化脓性颌骨骨髓炎2.1.1病因机制。

化脓性颌骨骨髓炎最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌，其次是链球菌、肠球菌、肠杆菌和一些厌氧菌或多种混合细菌感染。

双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展双膦酸盐是目前临床上广泛应用于恶性肿瘤治疗的一类药物。

其具有抑制骨吸收、降低疼痛等优良治疗效果，同时也表现出一定的抗肿瘤活性。

本文将从双膦酸盐在恶性肿瘤中的作用机制、应用现状、疗效评价和不良反应等方面进行综述。

1.作用机制双膦酸盐通过抑制骨吸收，降低血钙水平，从而减轻恶性肿瘤骨转移所引起的疼痛和骨骼破坏等症状。

与此同时，双膦酸盐也能通过抑制肿瘤细胞在骨髓中的生长，发挥抗肿瘤作用。

此外，双膦酸盐还可能通过调节免疫系统、促进凋亡、抑制血管生成等多个途径参与恶性肿瘤治疗过程中的作用。

2.应用现状双膦酸盐是目前治疗恶性肿瘤所采用的重要药物之一。

临床上常用的双膦酸盐包括伊珂膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。

在骨转移相关的多种恶性肿瘤中，双膦酸盐均已得到广泛应用，并且具备优良的疗效。

此外，双膦酸盐也被广泛运用于多发性骨髓瘤、实体肿瘤等恶性肿瘤的治疗中。

3.疗效评价双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的疗效得到了充分的肯定。

一些临床试验已经表明，双膦酸盐可以明显降低骨转移相关的疼痛感、减少病情进展、提高患者的生存质量。

许多研究还表明，双膦酸盐治疗可以显著增加5年的生存率，延长恶性肿瘤患者的生存时间。

4.不良反应尽管双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中具备明显的治疗优势，但其在使用过程中也可能出现一些不良反应。

较为常见的不良反应包括发热、头痛、消化不良等症状，严重者还可能发生骨髓抑制、肝肾损伤等严重并发症。

此外，一些研究还发现，长期使用双膦酸盐也可能增加患者发生恶性肿瘤、颈骨骨折等并发症风险。

总之，双膦酸盐作为临床广泛应用的一类抗恶性肿瘤药物，具备良好的治疗效果和广阔的应用前景。

但其在使用过程中需要注意密切监测患者病情变化和不良反应的发生情况，以确保患者能够获得最大限度的治疗益处。