表观遗传学 - EpigeneticsPPT课件

异性降解的现象。PTGS是启动了细胞质内靶mRNA序列特异性的降解机制。
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学？
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达， 与人类重大疾病，如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表 达或不表达经不在了，由原来不 表达（Hox 基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不 表达；表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上，形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如 果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半
个月左右，而工蜂则需要二十天以上；
寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有
几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不

• 在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结 构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。
• CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启 动子区域。
CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基 因的表达。
对基因表达控制的方式： （1）DNA 甲基化； （2）组蛋白修饰； （3）染色质重塑； （4）非编码RNA。
等４ 种调控来。
DNA甲基化
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也 是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA 上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧 啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5mC)。
没有DNA序列的改变或不能用DNA 序列变化来解释。
拉马克
1809年发表的《动物哲学》：用进废退这种后天获得 的性状是可以遗传的
表观遗传学变化具有可遗传性
Natt D, Rubin CJ, Wright D et al. Heritable genome-wide variation of gene expression and promoter methylation between wild and domesticated chickens. BMC genomics 2012;13:59.
DNA低甲基化 vs. 癌症
• 1. DNA低甲基化/去甲基化对癌症细胞发育 的作用：
– A. 产生染色体的不稳定性 – B. 激活转座元件 – C. 印记的缺失
• 2. 甲基化水平较低的DNA区域在有丝分裂 过程中容易发生重组，从而产生删除或者 移位，或者染色体重排

胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说， X染色体基因的剂量补偿。
Y
X
XX
X-染色体失活
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（一）X失活中心
• 2019年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区 段有一个X失活中心( X-inactivation center，Xic)，X失活中心有“记数”和“选 择”的功能。
• 长1Mb,4个已知基因：Xist；Xce；Tsix；
（三）DNA去甲基化作用（不讲）
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二、组蛋白修饰
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❖组蛋白密码 ❖组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰
类型被称为组蛋白密码（histone code）。 ❖组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价
修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活 性状态，为其他蛋白与DNA的结合产生协同 或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成分。 ❖类型：乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化， SUMO化，ADP核糖化，脱氨基化，脯氨酸异 构化。
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• (一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上，组蛋白乙酰化能选择 性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散， 开放某些基因的转录，增强其表达水平 。
• 组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT） • 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）
• 第一节 表观遗传学的分子机制
• 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模 板。
• 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去 应用遗传编码信息。
• DNA和染色质上的表观遗传修饰： • DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码
RNA）；染色质重塑。
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一种结论：个体在发育和 生长过程中获得的环境影 响，被遗传给了后代。 什么决定基因？大自然(环 境)如此丰富多彩、如此变 化不停，很难想象，对于 一个开放的复杂生命系统， 不会打上它的烙印。
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人类同卵双生的孪生子：具有完全相同的基因组，在同样的环境下成 长，俩人的气质和体质应该非常相似。 实际情形：一些孪生子的情况并不符合预期的理论。往往在长大成人 后出现性格、健康方面的很大差异。这种反常现象长期困扰着遗传学 家。 现在科学家们发现：可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修 饰．这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。
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表观遗传修饰
1. DNA甲基化(DNA methylation)
通 过 甲 基 供 体 ——S- 腺 苷 甲 硫 氨 酸 ， 并 在 DNA 甲 基 转 移 酶 (DNA methyltransferase，DNMT)的催化下，CpG二核苷酸中的胞嘧啶环上5’位置 的氢被活性甲基所取代，从而转变成5-甲基胞嘧啶(5-mC) 。
• 表观遗传学(epigenetic)：DNA的序列不发生变化、基因表达改变、并且这种
改变可稳定遗传。
• 表观遗传学研究的内容： 基因选择性转录、表达的调控。
1. 基因转录后调控。 2. 基因转录后调控。
表观遗传修饰从多个水平上调控基因表达：
1. DNA水平：DNA甲基化
基因表达的变 化（或性状的 变化）一定是 DNA序列变异 的结果吗？
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