信号转导系统

信号转导系统

信号转导

生物体对环境(包括外环境和内环境)信号变化有极高的反应性。如细菌趋向营养物的运动，视觉细胞对光的感觉，饥饿时激素信号使燃料分子(feul molecules)如糖、脂肪、蛋白质等释放内部能量，生长因子诱导分化等都是典型的例子。细胞对外界刺激的感受和反应都是通过信号转导系统(signal transduction system)的介导实现的。该系统由受体、酶、通道和调节蛋白等构成。通过信号转导系统、细胞能感受、放大和整合各种外界信号。

第一节细胞信号的概况

一、细胞外信号分子的识别

在多细胞高等生物体内，细胞间的相互影响是通过信号分子实现的，信号分子包括蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、类固醇、脂肪酸衍生物和一些溶于水的气体分子，如一氧化碳、一氧化氮等。这些信号分子大多数由信号细胞(signaling cells)分泌产生，有些是通过扩散透过细胞膜释放，有些则是和细胞膜紧密结合，需要通过细胞接触才能影响到和信号细胞相接触的其他细胞。

信号分子对靶细胞的作用都是通过一类特异的蛋白质——受体实现的，受体能特异地识别信号分子。靶细胞上的受体大多数是跨膜蛋白质(transmembrane proteins)，当受体蛋白和细胞外信号分子(也称配体ligand)结合后就被激活，从而启动靶细胞内信号转导系统的级联反应(cascade)。有些受体位于细胞内，信号分子必须进入细胞才能与受体结合，并使受体激活，这些信号分子都是分子量很小而且是脂溶性的，能扩散通过细胞膜进入细胞。

二、分泌性信号分子作用途径

旁分泌(paracrine)

由细胞分泌的信号分子只是作为局部的介导物，作用于邻近的靶细胞，称为旁分泌。旁分泌的信号分子由细胞分泌后，不能扩散至较远的距离，这种信号分子很快地被邻近的靶细胞摄入，或被细胞外酶降解(图17-1A)。

突触(synapses)

在较高等的多细胞生物体内，神经细胞(或神经元)能通过轴突与相距较远的靶细胞接触。当神经细胞在接受来自环境或其他神经细胞的信号而被激活后，就能沿轴突传输电脉冲，脉冲到达轴突末端的神经末梢时，就能刺激末梢分泌神经递质(neurotransmitter)。神经末梢在化学突触和突触后靶细胞接触并释放神经递质给靶细胞(图17-11B)。

内分泌

能分泌激素的信号细胞称为内分泌细胞，内分泌细胞产生的激素进入血液再到达分布于生物体其他部位的靶细胞(图17-1C)。内分泌信号与突触信号相比，前者因通过血液扩散故速度慢，后者不仅速度快而且精确。

自分泌(autocrine)

有一种信号途径是联系同一种细胞，或信号的靶细胞就是产生信号的细胞本身，这叫自分泌。在生物体发育和分化

过程中，一旦某一细胞已定向分化，这个细胞就能分泌自分泌信号分子来增强这种特异的分化过程，因此自分泌信号被认为可能是生物体早期发育阶段以“群落效应”(community effect)为基础的机制。

间隙连接(gap junction)

一种能使邻近细胞协同的信号分子作用途径是通过间隙连接。这种直接使细胞膜连接的通道能使细胞间交换一些小分子的细胞内信号分子，如Ca2+和环腺苷酸(cAMP)等，但大分子信号分子不能通过。

第二节细胞膜受体的类型

受体是位于细胞膜或细胞内的一类特殊的蛋白质，可特异地识别信号分子并与之结合，从而启动细胞内信号转导系统的级联反应。根据在细胞中的位置，受体可以分为细胞膜受体与细胞内受体。细胞膜受体蛋白占细胞总蛋白质量的比例很小，仅0.01％，因此很难纯化。由于重组DNA技术的发展，可以对受体蛋白的基因进行克隆，这就极大地促进了对受体蛋白的研究。细胞膜受体蛋白有三种类型：离子通道偶联受体(ion-channel coupled receptors)、G蛋白偶联受体(G-protein

coupled receptors)、酶偶联受体(enzyme coupled receptors)。膜受体作为信号转导体，能以高亲和力与细胞外的信号分子结合，再将细胞外信号转变为细胞内一个或多个信号，从而改变细胞的生物行为。

一、离子通道偶联受体

离子通道偶联受体参与电兴奋细胞间的突触信号快速传递，这类信号由一部分神经递质介导。神经递质与受体结合后，能改变受体的结构，使离子能通过由受体蛋白构成的通道，进入突触后细胞，改变突触后细胞的兴奋性，如图17-2所示。

二、G蛋白偶联受体

G蛋白偶联受体间接地调节其他膜结合的靶蛋白，这些靶蛋白可以是酶或是离子通道。受体与靶蛋白之间的联系是通过GTP结合调节蛋白(简称G蛋白)实现的。如果靶蛋白是酶，那么靶蛋白的激活就能改变细胞内与信号转导有关的分子的浓度；如果靶蛋白是离子通道，那么就能改变细胞膜对离子的通透性，如图17-3所示。

三、酶偶联受体

酶偶联受体与信号分子结合后，受体蛋白本身就能发挥酶的功能，或激活与受体相关的其他酶蛋白。这类受体的配体结合部位在细胞外，催化部位在细胞内，如图17-4所示。这类受体的酶活性主要是蛋白激酶活性，或与蛋白激酶相关的活性，催化靶细胞内与信号转导有关的蛋白质磷酸化。

第三节通过G蛋白偶联受体介导的信号转导系统

一、G蛋白偶联受体家族

G蛋白偶联受体是一类最大的细胞膜受体家族，在哺乳动物中已发现百余种这类受体。此家族受体能与许多种信号分子结合，包括激素，神经递质和局部介导物质。从化学结构上看，信

号分子可以是蛋白质、小肽、氨基酸和脂肪酸的衍生物等。相同的信号分子可以结合和激活此受体家族中的不同成员；例如肾上腺素至少能和9种G蛋白偶联受体结合，并使之激活。从结构上看，此受体家族成员十分相似，都是只有一条多肽链的跨膜蛋白，跨膜部分由肽链7个不连续的肽段组成，如图17-5所示。此受体家族从生物进化角度来说，不仅在蛋白质结构上是保守的，而且在功能上也是保守的。因为无论是在单细胞生物，还是在多细胞生物，它们都能接受细胞外信号，然后再转导给G蛋白。

二、三聚体GTP-结合蛋白(trimeric GTP-binding proteins，G 蛋白)

G蛋白是一类与GTP或GDP结合、具有GTP酶活性的位于细胞膜胞质面的膜蛋白，其活性状态取决于结合的是GTP还是GDP。当与GTP结合时，G蛋白具有活性；与GDP结合时不具活性。具有活性的G蛋白能激发细胞内信号转导系统的其他成分。G蛋白可分为两类，一类是作为细胞外信号转导体的三聚体GTP-结合蛋白，一类是在细胞内信号间起作用的单体GTP-结合蛋白(也称单体GTP酶)。一般将三聚体GTP-结合蛋白简称为G蛋白，由三个不同的亚基组成，分别是α亚基、β亚基、γ亚基。

G蛋白有许多种，常见的有激活腺苷酸环化酶的激动型G蛋白(stimulatory G protein,Gs)、抑制腺苷酸环化酶的抑制型G蛋白(inhibitory G protein,Gi)和激活磷脂酶C-β(phospholipase C-β，一种特异作用于肌醇磷脂的磷脂酶C)的Gq等。G蛋白同时具有GTP酶活性，水解与G蛋白结合的GTP为GDP，从而使G蛋白失活。

三、第二信使(second messengers)

多数G蛋白偶联受体能激活反应链，改变一种或数种细胞内小的信号分子的浓度，通过这些小的信号分子进一步将信号下传，如cAMP、Ca2+、IP3和DG等，通常将这一类在细胞内传递信号的小分子化合物称为第二信使。cAMP和Ca2+是两种了解比较全面的细胞内信使，在大多数动物细胞中，两种不同的反应途径刺激这两种细胞内信使浓度的改变，大多数G蛋白偶联受体是只调节其中一条信号转导途径，如图17-6所示。

四、通过cAMP的信号转导系统

(一)受体通过调节腺苷酸环化酶来控制cAMP浓度

作为一种细胞内信使，cAMP浓度的变化相当快，在细胞对激素的反应中，几秒钟内cAMP的浓度变化达5倍以上。这种快速反应的机制是通过两种酶实现的，腺苷酸环化酶和cAMP磷酸二酯酶。腺苷酸环化酶的底物是ATP，产物是cAMP，此酶是一种细胞膜结合蛋白。磷酸二酯酶能快速水解cAMP，产生5’-AMP，如图17-7所示。细胞外信号主要通过改变腺苷酸环化酶的活性而不是磷酸二酯酶的活性来控制cAMP的水平。不同的激素和靶细胞膜上的相应受体结合后，有些通

过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶、升高细胞内cAMP浓度，如促甲状腺素、促肾上腺皮质激素、促黄体生成素、肾上腺素、甲状旁腺素、胰高血糖素、抗利尿激素等；有些通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶，能降低细胞内cAMP浓度。α2—肾上腺素能受体与Gi蛋白偶联，β肾上腺素能受体与Gs蛋白偶联，因此肾上腺素和受体结合后通过与不同类型的G蛋白，刺激或抑制腺苷酸环化酶，从而控制细胞内cAMP浓度。

(二)G蛋白偶联受体到腺苷酸环化酶激活的机制

在G蛋白介导的信号转导中，一方面G蛋白可以通过GTP酶活性水解GTP为GDP，重新形成不具活性的三聚体G蛋白，使得G蛋白的信号传递及时终止，有利于G蛋白接收下一次信号。另一方面，当信号分子长期存在时，一类特定的G蛋白偶联受体激酶(G-protein coupled receptor

kinases, GRK)使得G蛋白偶联受体羧基端的多个丝氨酸残基发生磷酸化，从而受体与G蛋白介偶联；同时捕获蛋白(arrestin)可以识别并结合磷酸化的受体，阻断受体与G蛋白之间的相互作用。

(三)cAMP依赖的蛋白激酶介导cAMP效应

在动物细胞，cAMP主要通过激活cAMP依赖的蛋白激酶(简称蛋白激酶A，protein kinase A, PKA)发挥其生物效应。PKA催化ATP分子上末端磷酸基团转移到选择性靶蛋白上特异的丝氨酸残基或苏氨酸残基上，被共价磷酸化修饰的氨基酸残基进而调控该靶蛋白的活性。无活性状态的PKA具有两个相同的催化亚基和两个相同的调节亚基，调节亚基能结合cAMP。当cAMP和调节亚基结合后，该亚基的构象发生变化，使调节亚基从酶分子上解离下来，释出的催化亚基激活，催化底物蛋白质分子的磷酸化，如图17-9所示。肾上腺素与骨骼肌细胞膜上的β-肾上腺素能受体结合后，通过Gs蛋白使细胞内腺苷酸环化酶激活，cAMP浓度升高，cAMP激活PKA，PKA使两种酶磷酸化，一种是磷酸化酶激酶，此酶因磷酸化而被激活并激活糖原磷酸化酶，最后使糖原分解(如图17-10所示)。另一种被PKA磷酸化的酶是糖原合成酶，该酶因磷酸化而失活。因此通过这两种酶的作用，即促进糖原分解和抑制糖原合成，使得血糖水平升高。在有些动物细胞cAMP浓度的提高能激活一些特异基因的转录。如在能分泌一种叫生长激素释放抑制激素(somatostatin或GHRIH)的细胞中(下丘脑和胰腺δ细胞)，cAMP能使编码该激素的基因开放。这类基因的调控区有一短序列的顺式元件，称为cAMP反应元件(cAMP response element，CRE)，能识别CRE的转录因子称为CRE结合蛋白，简称CREB。CREB被PKA磷酸化并与CRE结合后，就能促进有关基因的转录。