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颈椎后纵韧带骨化症病因的研究进展【摘要】本文就颈椎后纵韧带骨化症发病原因的研究进展进行整理，探讨颈椎后纵韧带骨化症的致病因素。
【关键词】颈椎后纵韧带骨化症；发病原因；进展【中图分类号】r681.5 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2012）11-0649-01后纵韧带骨化（opll）系脊椎后纵韧带的进行性增生性骨化，从而形成由前向后、向后外或向外侧伸展的占位性病变，突入椎管腔、椎间孔，挤压硬膜囊，造成对脊髓、脊神经根和脊髓前动脉的压迫，从而产生严重脊髓损害和神经根刺激症状，以颈椎部位多见。
本文对颈椎opll发病原因的研究进展作一综述。
颈椎后纵韧带骨化症病因尚未明确，有学者认为，颈椎opll的主要原因是骨化组织下方的非骨化韧带组织肥厚，引起后纵韧带骨化灶向椎管内横向和纵向生长，使椎管容积变小，直接压迫脊髓和神经根，甚至阻断脊髓前动脉[1]。
也有学者认为颈椎opll与骨代谢、遗传、创伤等有关[2]。
1 与骨代谢的关系柴本甫[3]教授研究发现成纤维细胞在骨折条件下有成骨作用，同样在骨化性疾病中成纤维细胞向成骨细胞方向转化。
miyamoto等[4]向韧带中植入骨形态发生蛋白后发现可在韧带中诱导成骨，说明韧带中有bmp的靶细胞.。
ikeda[5]发现颈椎opll患者的血浆生长激素相关蛋白水平高于正常，生长激素相关蛋白可反映组织中生长激素受体的数量，提示颈椎opll患者的生长激素受体数量较大。
2 遗传因素 hayashi[6]等从家谱的角度对颈椎opll的遗传特征进行了研究，提示颈椎opll遗传可能具有常染色体的隐性特征。
3 创伤因素fujimura[7]在研究轻微创伤对颈椎opll外科疗效的影响后指出，单纯创伤可引起颈椎opll患者出现脊髓病。
但目前创伤因素在颈椎opll发病中的作用还存在争议。
颈椎opll是一种难治的疾病，此疾患常导致脊髓不可逆性损害，其发病呈进行性加重的过程，在不进行干预的情况下，其发病及进展的因素很难自行消失，迄今为止，颈椎opll的发病原因尚未清楚，为综合因素及局部因素共同所致。
・综述・脊柱后纵韧带骨化性疾病的基础研究进展刘 洋，袁 文基金项目：国家自然科学基金资助（３０６００６３０）作者简介：刘洋（１９７６－），博士，主治医师作者单位：２００００３ 上海，第二军医大学附属长征医院骨科【关键词】 脊柱；骨化，后纵韧带；综述文献【中图分类号】Ｒ６８６．５ 【文献标志码】Ａ 【文章编号】１６７２－２９５７（２０１０）０２－０１２０－０４ 脊柱后纵韧带骨化（ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｏｓｔｅｒｉｏｒｌｏｎ－ｇｉｔｕｄｉｎａｌｌｉｇａｍｅｎｔ，ＯＰＬＬ）是指脊柱后纵韧带发生病理性异位骨化，多见于颈椎，常独立或合并其他病变对脊髓神经根形成压迫。
在年龄≥６５岁的亚洲人群中发病率可达２０％～３４％［１，２］。
日本学者对该病研究较多，目前的研究表明ＯＰＬＬ是一种基于多基因与环境等其他因素相关的复杂疾病，具体发病机制不明。
近年来，对ＯＰＬＬ的基础研究随着生物科学技术的发展取得了一些进展，本文就ＯＰＬＬ的基础研究进展作如下综述。
１ 组织病理学ＯＰＬＬ即后纵韧带的部分区域被骨组织代替。
在矢状面上，骨化物可以直接与椎体后壁融合，亦可与椎体后壁之间存在狭窄间隙，之间富含血管及结缔组织。
对于连续性骨化，椎间盘后方可见肥大的纤维韧带组织延伸至骨化的后纵韧带。
对于节段性的骨化，在椎间盘后方可见骨化组织厚度减小，并向后方凸起。
当骨化进展迅速，硬膜囊本身亦可成为骨化的一部分。
对于横断面上骨化形态的评估，骨化物可以是椎体后壁中线附近的小块状突起；可以是偏向一侧不对称的突起，其形似结节或是“蘑菇”；也可以是整个椎体后方的大块状突起，有的甚至侵占整个椎管的前方，状如“穹窿”。
病理学上骨化的进展一般遵循如下进程：始于软骨内骨化或膜内骨化。
在外部，韧带纤维发生退变并过度增长。
接着骨化组织周围出现软骨细胞，这就是组织学上赘生物的组织构成。
ＯＰＬＬ区域中的椎间盘退变因人而异，然而目前研究表明，椎间盘退变与ＯＰＬＬ之间没有明确的相关性，并且骨化物连接区域也没有炎症或出血的征象［３，４］。
临床后纵韧带骨化症发病机制、部位解剖、影像表现、影像学分型及识别要点基本概念后纵韧带骨化症是后纵韧带异位骨化所导致的病理过程，可见于颈椎、胸椎和腰椎，但后两者发病率较低，且椎管腔相对较大，临床更关注颈段OPLL。
OPLL好发于C3—C5节段。
由于OPLL引起的临床症状与颈椎病非常相似，同时超过半数的OPLL患者合并椎间盘突出，容易被漏诊或误诊为椎间盘突出症，二者临床治疗手段差异很大。
后纵韧带解剖后纵韧带紧贴椎体后面，细而坚韧，由大量胶原纤维构成，上至枕骨大孔前缘，下至骶椎上部，起到限制脊柱过度前屈作用。
后纵韧带的纤维可分为深浅两层，深层纤维仅附着于相邻两椎体的边缘，浅层纤维则可跨越多个椎体。
影像表现薄层CT（骨窗）对OPLL诊断的准确性为100%，侧位X线片为83%，常规MR平扫的准确性低于50%，诊断OPLL首选薄层CT扫描。
CT表现：在矢状位上主要表现为椎体后部线形或新月形骨样高密度影，其内存在稍低密度的松质骨区，病灶与邻近椎体后缘之间常可见透亮缝隙影；轴位上呈结节状、山丘状、蘑菇状等形状的高密度影，无特征性。
MR表现：矢状位上椎体后部新月形或梭形低信号影，典型者在T2WI序列上可见以低信号为主的病灶内间杂多发斑点状高信号影。
影像学分型连续型：连续跨越多个椎体节段及椎间隙。
节段型：单一椎体后方的节段性骨化。
混合型：连续型与节段型同时存在。
局限型：局限于椎间盘水平的骨化。
节段型：病灶不连续，位于C2~C6椎体后方，T2WI上呈混杂信号，整体以低信号为主（红箭头）。
局限型：在病理状态下我们可以清楚看到后纵韧带在相邻椎体的附着位置，注意椎体骨质增生常见的位置，颈6椎体后下缘有个小尖角凸起（白箭头），很可能是OPLL的早期形态。
混合型：C2~C4水平为连续型（红箭头），C5、C6水平为节段型（绿箭头），注意C2椎体后缘与钙化的后纵韧带之间的空隙（黄箭）以及后纵韧带内低密度的松质骨区（蓝箭）。
C2-C7水平混合型OPLL，其中C5、C6、C7水平的后纵韧带呈节段型钙化（绿箭），但相应水平的后方还可见到一条带状钙化影（蓝箭），并与前方钙化的后纵韧带之间形成间隙（黄箭所指），于红虚线水平做切面（轴位图）可以更清楚看到这个间隙。
后纵韧带骨化症OPLL
后纵韧带骨化症 OPLL
来源：HW ZHAO jxradiology
后纵韧带骨化症(Ossification of the posterior longitudinal ligament ，OPLL)是指椎管内的后纵韧带被钙化组织替代，从而诱发椎管内脊髓压迫和神经功能恶化的一种临床常见疾病。
1960年日本学者Tsuki moto首先报道在尸检中发现1例OPLL所致的脊髓受压病变。
OPLL是目前东亚人种中导致脊髓病的较为常见的一种病因。
后纵韧带骨化症中颈椎发病率最高，其次是胸椎和腰椎。
脊柱OPLL类型根据侧位片所示分为4类：
①连续型(continuous)：连续骨化≥2个椎节；
②节段型(segmental)：1个或多个分离并独立的椎体后缘OPLL；
③混合型(mixed)：同时有连续型与节段型骨化物；
④局限型(localized)：骨化物局限于椎间盘水平。
C4/C5/C6为颈椎OPLL易发节段。
许多学者提出以椎管狭窄率(上图)作为判断骨化程度的量化指标，但在狭窄率标准上无法统一。
不同学者提出40%~57%的不同量化标
准,Matsunaga等把这一指标(椎管狭窄率)提高至60%，认为在排除动态因素的条件下，椎管狭窄率＞60%可发生明显的脊髓受压症状。
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后纵韧带骨化发生机制研究进展【关键词】后纵韧带骨化后纵韧带骨化是机体在诸多因素作用下于后纵韧带显现异位骨结构形成。
可引发椎管、椎间孔狭小，压迫脊髓、神经根，临床上显现脊髓损害及神经根刺激病症，即后纵韧带骨化症(ossification of posterior longitudinal ligament，OPLL)。
OPLL多发于颈椎，胸椎较少，鲜见于腰椎。
本文就最近几年来后纵韧带骨化发生机制研究进展做一综述。
1 OPLL病理学研究进展依照骨化灶的形态和范围Opll分为4型：持续型、节段型、混合型和结节型。
在颈椎多发于C2～5椎节，以C3、4椎节更为常见［1］，是一种明确起源于后纵韧带内部的膜内或软骨内骨化，其成熟结构是由发育良好的哈佛氏系统组成的板层骨，骨髓结构发育差；不成熟结构常伴有编织骨或在边缘区有纤维软骨细胞增殖的骨化前沿。
后纵韧带骨化块和椎体后表面之间是一过渡区，在侧位X线片或CT片上显示为一层薄的非钙化区，组织学上由椎体后方的致密纤维组织、血管组织、纤维软骨细胞和基质组成。
当纤维软骨细胞增殖和基质矿化后纤维软骨细胞转变成骨形成细胞。
Suo Nakama等［2］通太高倍光镜和电镜观看OPLL患者颈椎黄韧带超微结构，可见这些韧带组织弹性明显降低、内部的微纤维减少、消失，胶原纤维排列紊乱，在韧带细胞内可见质膜消失、细胞核周围的细胞器变性致使吞噬能力消退，在细胞外可见残留较多无法被吞噬的基质小泡。
Takashid等［3］总结了OPLL致使脊髓损伤的要紧病理进程：由于后纵韧带块状骨化组织的显现，脊髓受到了由前向后的直接压迫，致使脊髓灰质的紧缩变形，进而引发运动、感觉神经细胞损伤、坏死，同时脊髓白质亦因为压迫而显现脱髓鞘改变，尤其是侧索和后索，在那个渐进的慢性病程中，若是压迫损伤加重那么可能显现脊髓坏死加重或脊髓软化病变。
2 OPLL相关遗传学研究进展核苷酸焦磷酸酶(NAPPS)基因单核苷酸多态性Isao等［4］研究Opll动物模型TTW(tiptoe walking)大鼠发觉，其特异性后纵韧带骨化表型是由于编码核苷酸焦磷酸酶(NAPPS)的基因片段发生无心义突变造成的。
核苷酸焦磷酸酶是一种膜糖蛋白，要紧作用是抑制组织的钙化和骨矿物质的沉积。
Isao对323名OPLL患者的NPPS基因进行检查，发觉其NPPS基因至少有10个核苷酸发生突变，其中2个突变与OPLL的发生有统计学意义。
进一步研究发觉，OPLL患者NPPS基因20号内含子结合部上游第11个核苷酸位点上可见T 丢失(P=，故他们以为NPPS基因的突变与OPLL的发生紧密相关。
但Masamichi等［5］对172名OPLL患者和93名正常人进行比较，通过对照两组NPPS基因单核苷酸多态性特点，发觉NPPS基因单核苷酸多态性与人类OPLL的发生无明显相关性，只是NPPS等位基因IVS 20-11位点上T丢失与男性患者发生胸椎OPLL骨化有关，而且NPPS等位基因IVS 20-11位点上T丢失的男性OPLL患者发生骨化椎体的数量明显高于无T丢失的患者，故Mssamichi等以为人类NPPS基因型的突变可能只对OPLL的发生进展具有增进作用。
TGF-β一、TGF3、COL6A1基因Mitsuhiro等［6］通过一项病例对照研究报导了TGF-β1基因上T869→C的多形性改变与OPLL的发生明显相关，以为TGF-β1基因的这种多态性改变是OPLL发生的高危因素。
Taizo等［7］进行了一项病例对照研究(711名散发的OPLL患者和896名正常人)，以验证OPLL发生相关基因如：COLllA二、NPPS、TGF-β1等。
在这项研究中发觉OPLL患者的35个等位基因存在109个单核苷酸多态性(SNPs)表现，其中只有3个基因的5个单核苷酸多态性表现具有统计学意义(P<，其中，TGF3基因的单核苷酸多态性表现与OPLL发生具有显著相关性(P=。
Tanaka T等［8］发觉COL6A1基因具有7个位点具有多态性改变：外显子15(+39)、内含子15(+39)、内含子21(+18)、内含子32(-29)、内含子33(+15)、内含子33(+20)、内含子33(+55)，其中内含子32(-29)单核苷酸多态性与OPLL的发生明显相关。
Qingquan Kong等［9］依照OPLL发生相关的COL6A1基因核苷酸多态性位点，对338名汉族人(183名患者和155名对照者，183名患者中包括OPLL 90名、OLF 61名、同时伴有OPLL和OLF 32名)进行分析，发觉OPLL患者和OLF患者COL6A1基因的几个基因位点如：启动子(-572)、内含子32(-29)、内含子33(+20)单核苷酸多态性改变单倍体的频率明显较对照组高，指出COL6A1基因单核苷酸多态性单倍体的显现与OPLL(P=—3)、OLF(=的发生明显相关。
3 饮食适应及糖代谢异样与OPLL发生Wangp N等［10］做过OPLL与饮食适应相关性研究，发觉那些适应高盐饮食和低动物蛋白摄入的人群发生OPLL的风险明显高。
Kazushi等［11］对1998～2001年间发生在日本北海道的69名OPLL 患者和138名正常人的饮食适应进行对照研究，通过问卷调查结果，成立有条件的Logistic回归模型进行分析，结果显示偏爱泡菜等腌制食物和主食为大米的人群发生OPLL的风险明显高于偏向食用鸡肉和豆制品人群。
Gen Kobashi等［12］进行了一项病例对照研究，发觉OPLL人群中具有糖尿病史患者比例明显高于正常人对照组(男性：20%vs 5%，P<；女性：%vs %，P<，而且OPLL患者的体重指数明显高于正常人(男性：±，P<；女性：±，P<，该研究说明糖尿病可能是OPLL发生的一个重要风险因素。
最近有学者发觉糖尿病患者持续高血糖能引发体内多种蛋白质非酶糖基化(the mailland reaction)及由此形成晚期糖机化结尾终末产物(advanced glycation endproducts，AGEs)［15］，而AGEs在机体组织内的高度积蓄并与之受体结合后能阻碍机体成骨细胞分化，致使组织矿化、骨化不良［1六、17］。
Kimiaki等［18］报导了AGEs 与Opll发生相关性的体外实验研究，他们将5名后纵韧带骨化患者的黄韧带细胞分组进行培育，其中一组加入 1 μg／mlAGEs，另一组正常培育作为对照，6 d后提取细胞检测见研究组的BMP-二、BMP-7、Cbfal、降钙素(OC)的mRNA表达水平明显高于对照组，该研究说明糖尿病患者群体OPLL患病率较高的缘故可能是因为产生了AGEs并与脊柱后纵韧带细胞上AGEs受体结合，增进了诸如BMP-2／7、Cbfal、降钙素(OC)的生成，从而加速了后纵韧带成骨细胞的分化和骨化。
4 骨形成及骨吸收紊乱与OPLL发生人体骨形成和骨吸收进程受各类激素、生长因子的调控如：雌激素(EH)、甲状旁腺激素(PTH)、维生素D(Vit-D)、白细胞介素-1(IL-1)，一、2，11型胶原(COL-1／2／11)、降钙素(OC)、转化生长因子p1(TGF-β1)、骨形态发生蛋白2／7(BMP-2／7)、碱性磷酸酶(AKP)、成骨细胞特异性转化因子l(Cbfal)等。
OPLL的发生是由于机体系统的或局部的多方面因素阻碍了这些激素、生长因子的合成和散布，从而破坏了骨软骨形成和吸收的平稳［13］显现后纵韧带的异位骨化。
因钙磷代谢异样，甲状旁腺功能消退及低磷血症特点性维生素D 拮抗型佝偻病患者OPLL发病率较高。
血清学研究也说明OPLL患者血清雌激素水平较高，其后纵韧带上雌激素受体数量较正常人明显增多。
Kazuhito等［14］对43名行后路椎板成形术的伴有脊髓型颈椎病的Opll患者进行一项血清学和影像学研究，比较其血清全段降钙素(intact osteocalcin，I-OC)、降钙素(osteocalcin，OC)、人类1型前胶原羧端前肽浓度(carboxyterminal propeptide of humam type1 procollagen PICP)等与成骨细胞分化相关物质，发觉那些在颈椎、胸椎和腰椎后纵韧带都有骨化的患者血清I-OC、OC、PICP浓度明显高于那些单纯颈椎后纵韧带骨化患者。
Kazuhito以为血清I-OC、OC、PICP 出此刻成骨细胞分化后期，OPLL患者可能因为I-OC、OC、PICP分泌增加而增进了成骨细胞分化，致使异位骨化发生。
5 种族、地域、性别因素从OPLL的散布人种上看，白种人发病率明显低于黄种人，从地域散布上看，OPLL在亚洲大陆多见，非洲地域、欧美国家发病率低，在欧洲和美洲［19］的发病率可能在%～%，占脊髓型颈椎病患者的26%［20］。
在亚洲、日本更为常见，其发病率可达%～%，是脊髓型颈椎病的首要病因，故OPLL又被成为“日本人病”。
Ohtsuka［21］等研究说明，50岁以上显现颈椎功能紊乱的门诊患者中，有%的患者可通过X 线检查发觉颈椎后纵韧带骨化，年龄60岁以上那么为发病顶峰，而且OPLL的发生具有性别特异性，男性发病率是女性的3倍。
有学者提出COL11A2基因特异性单倍体的显现与OPLL的发生有显著相关性，Shingo［22］等基于这一理论进行了一项有关OPLL发生的性别相关特异性研究，他通过比较OPLL患者和正常人COL11A2特异性单倍体的显现频率，发觉男性患者显现COL11A2特异性单倍体的频率明显高与对照组(P= 003)，而女性患者COL11A2特异性单倍体的频率那么明显低(P=。
6 椎间盘退变与OPLL发生Opll好发于颈椎，其缘故可能是颈椎长期劳损加速退变，可造成纤维环破裂和髓核突出、椎间隙狭小、椎间各类韧带和小关节关节囊松弛等转变。
由于椎体间失稳，牵拉附着于椎体上的纤维环或周围韧带，引发骨膜下出血，血肿渗入后纵韧带下钙化或骨化那么形成OPLL。
Hitoshi等［13］运用免疫组织化学方式对TWY大鼠模型的椎间盘转变进行持续观看发觉：大鼠6周龄时椎间盘髓核组织可发生退变，髓核组织软骨细胞富含硫酸软骨素，同节段的后纵韧带内的成纤维细胞可见II型和XI型胶原形成；在14周龄时，椎间盘可向后凸向增厚的后纵韧带，同时有新生血管长入后纵韧带，而且后纵韧带细胞内显现PCNA阳性增殖的间充质细胞，这些细胞对碱性磷酸酶起阳性反映。
基质中含有I型胶原蛋白，被以为是骨母细胞，用电子显微镜观看：在纤维环退变的纤维软骨细胞基质中的囊泡内含有钙盐结晶，说明这些细胞在钙化；在18和22周龄时，可见后纵韧带内软骨样细胞增加而且可见I型胶原形成。
